JP2001521887A - Ｎｓａｉ薬送達用局所組成物 - Google Patents

Ｎｓａｉ薬送達用局所組成物

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Abstract

(57)【要約】 半固体稠度の水性医薬組成物が、非ステロイド性抗炎症（ＮＳＡＩ）薬の局所適用のために提供される。この組成物には、１種又は２種以上のＮＳＡＩ薬、非塩基性ポリマー皮膚浸透促進剤及び親油性溶媒が含有されている。ポリマー皮膚浸透促進剤はＮＳＡＩ薬の皮膚浸透を促進するために十分な量で存在する。親油性溶媒は、脂肪族Ｃ２〜Ｃ８アルコール及び脂肪族Ｃ８〜Ｃ３０エステルの混合物である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の技術分野 本発明は、患者に非ステロイド性抗炎症薬を経皮投与するための水性薬物組成
物（医薬組成物）に関する。
【０００２】 発明の背景 非ステロイド性抗炎症（以下、ＮＳＡＩ）薬は、近年、慢性リウマチ又は関節
炎状態の治療及び痛みの管理のために広く使用されてきた。この化合物は、冒さ
れた関節で又は他の組織領域に於いてプロスタグランジンの生合成を阻害するこ
とにより軽減をもたらすと信じられる。サリチル酸又はアスピリン及びイブプロ
フェンが、ＮＳＡＩ薬のよく知られた例である。
【０００３】 経口でＮＳＡＩ薬を飲んだ患者は、消化性潰瘍及び貧血になる胃腸の血液損失
についての増大した危険に直面する。このような副作用は、特に、長期間に亘っ
てＮＳＡＩ薬を飲んだ患者を苦しめる。胃腸併発症問題に対する一つの解決法は
、経口的にではなくて局所製剤によりＮＳＡＩ薬を経皮的に送達させることであ
る。経皮的薬物送達によって同様に他の利点が与えられ、これらの利点には、よ
り少ない頻度の投与、より良い制御された薬物放出及び特定の組織部位への標的
送達のためのより大きい能力が含まれる。
【０００４】 ＮＳＡＩ薬が含まれる殆どの薬物を単独で作用させると、経口送達から得られ
るものに匹敵する薬物濃度レベルを与えるように、皮膚に十分に浸透しない。こ
の問題点を克服するために、局所薬物配合物には典型的に、皮膚浸透促進剤が含
有されている。皮膚浸透促進剤はまた、吸収促進剤、加速剤、添加物、可溶化剤
、吸収促進剤などとも呼ぶことができる。名称は何であれ、このような剤は、皮
膚を横切る薬物吸収を改良する機能を果たす。理想的な浸透促進剤は、皮膚を横
切る薬物流束を増加させるのみならず、皮膚を刺激、感作又は損傷することなく
このように作用する。更に、理想的な浸透促進剤は、利用可能な剤形（例えば、
クリーム剤又はゲル剤）又は局所組成物の臭いに影響を与えてはならない。
【０００５】 広範囲の種々の化合物が、皮膚を通過する薬物の浸透速度を促進する際のそれ
らの有効性に関して評価された。例えば、種々の皮膚浸透促進剤の使用及び試験
を概説している、「経皮浸透促進剤（Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｐｅｎｅｔｒ
ａｔｉｏｎ Ｅｎｈａｎｃｅｒｓ）」、Ｍａｉｂａｃｈ，Ｈ．Ｉ．及びＳｍｉｔ
ｈ，Ｈ．Ｅ．（編）、ＣＲＣプレス社（ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）、フロ
リダ州ボキャ・レイトン（Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆ．Ｌ．）（１９９５年）参
照。
【０００６】 ＮＳＡＩ薬の有効な経皮送達を提供する努力が、このような浸透促進剤を有す
る種々のＮＳＡＩクリーム剤及びゲル剤に於いて反映されている。例えば、Ｍｏ
ｄｙらに与えれた米国特許第５，２１０，０９９号には、種々の浸透促進剤と共
に油相中に懸濁された結晶形のイブプロフェンを有する水中油滴型エマルジョン
クリーム剤が開示されている。Ｗｉｓｎｉｅｗｓｋｉらに与えられた米国特許第
５，０９３，１３３号は、ヒドロアルコール性（ｈｙｄｒｏａｌｃｏｈｏｌｉｃ
）ゲル中のイブプロフェンのＳ−エナンチオマー（光学異性体）に指向しており
、この特許ではアルコール成分が薬物吸収を促進すると言われている。Ｎｏｄａ
らに与えられた米国特許第４，３９３，０７６号は、グリコール−低級アルコー
ル混合物を含有する中和されたケトプロフェンゲルに指向している。
【０００７】 これらの及びその他の従来の組成物は、下記のような１個又は２個以上の重大
な欠点、即ち、複雑で高価な製剤工程又は成分、無駄の多い薬物過含有必要条件
及び不十分な薬物浸透を有する。
【０００８】 それで、ＮＳＡＩ薬の経皮薬物送達のための改良された費用効果的組成物につ
いての必要性が継続している。
【０００９】 発明の要約 局所適用のために適している半固体稠度の水性薬物組成物（医薬組成物）には
、非ステロイド性抗炎症（ＮＳＡＩ）薬、非塩基性ポリマー皮膚浸透促進剤及び
親油性溶媒が含有されている。ポリマー皮膚浸透促進剤は、ＮＳＡＩ薬の皮膚浸
透を促進するために十分な量で組成物中に存在している。水分散性非塩基性（酸
性又は中性）ポリマー若しくは多糖類又はこれらの混合物が好ましい。親油性溶
媒は、脂肪族Ｃ２〜Ｃ８アルコール及び脂肪族Ｃ８〜Ｃ３０エステルの混合物で
ある。
【００１０】 この組成物にはまた、増粘剤、乳化剤及び／又は約３から生理学的の範囲内の
、組成物のための緩衝されたｐＨ値を与えることができる緩衝剤系が含有されて
いてよい。
【００１１】 好ましい組成物に於いて、ＮＳＡＩ薬物は、イブフェナック群の薬物であり、
ポリマー皮膚浸透促進剤はガラクトマンナンガムである。
【００１２】 発明の詳細な説明 本発明の薬物組成物には、ＮＳＡＩ薬、非塩基性（即ち、酸性又は中性）ポリ
マー皮膚浸透促進剤及び共作用親油性溶媒が含有されている。製剤するとき、こ
の組成物は、局所適用のために適した半固体を形成する。酸緩衝剤系及び安定剤
を必要に応じて添加することができる。局所剤として使用する際に、本発明の組
成物は、無駄の多い過含有薬物濃度を必要とすることなく、比較的高いＮＳＡＩ
薬浸透及びバイオアベイラビリティを示す。この組成物は更に、減少した皮膚刺
激、感受性及び損傷を示す。
【００１３】 本発明の組成物には、１種又は２種以上のＮＳＡＩ薬が含有されている。殆ど
が有機酸であるが、ＮＳＡＩ群は、広範囲の化学構造を包含する。一つの一般的
なアプローチは、ＮＳＡＩ薬を下記のように分割する。
【００１４】 （１）サリチル酸誘導体、これにはアスピリンが含まれる； （２）プロピオン酸、これには、イブプロフェン、ケトプロフェン、オキサプ
ロジン、ピルプロフェン、インドブフェン、チアプロフェン酸が含まれる； （３）パラ−アミノフェノール誘導体、これには、アセトアミノフェンが含ま
れる； （４）インドール及びインデン酢酸、これには、インドメタシン、スリンダク
、エトドラク、カルプロフェンが含まれる； （５）ヘテロアリール酢酸、これには、ジクロフェナク、トルメチン、ケトロ
ラックが含まれる； （６）アントラニル酸（又はフェナマート）、これには、メフェナム酸、エト
フェナマートが含まれる； （７）エノール酸（ｅｎｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、これには、ピロキシカム、メ
ロキシカム（ｍｅｌｏｘｉｃａｍ）、テノキシカム（ｔｅｎｏｘｉｃａｍ）が含
まれる；及び （８）アルカノン類。 上記の群は、「グッドマン及びギルマンの治療の薬理学基礎（Ｇｏｏｄｍａｎ
ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓ
ｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）」第９版、マグローヒル社（ＭｃＧｒ
ａｗ−Ｈｉｌｌ Ｉｎｃ．）、ニューヨーク州ニューヨーク、（１９９５年）の
第２７章に記載されている。「カッティングの薬理学ハンドブック（Ｃｕｔｔｉ
ｎｇ’ｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）」では、イブ
フェナック群が、イブフェナック：
【００１５】
【化１】 に対する構造的関係に基づくＮＳＡＩ薬の群分けと特徴付けられている。［「カ
ッティングの薬理学ハンドブック」、第７版、ホワイトハウス・ステーション（
Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ）、コネチカット州アップルトン−セン
チュリー−クロッツ（Ａｐｐｌｅｔｏｎ−Ｃｅｎｔｕｒｙ−Ｃｒｏｔｔｓ， Ｃ
．Ｔ．）、（１９８４年）］。イブフェナック群には、とりわけ、サリチル酸誘
導体及びプロピオン酸群の両方が含まれる。イブフェナック群の薬物は、本発明
のために好ましい。適切なイブフェナック群の薬物の例には、クリプロフェン、
フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、フ
ェンブフェン、アルコフェナック（ａｌｃｏｆｅｎａｃ）、アンフェナクナトリ
ウム、フェンクロフェナック、ナプロキセン、ナプロクソール及びジフルニサル
が含まれる。イブフェナック群の薬物の中で、ケトプロフェンが最も好ましい。
【００１６】 ＮＳＡＩ薬の前記の種類の中に入る特別の化合物は、当業者によく知られてお
り、それらの化学構造、薬理学的活性、副作用及び通常の経口用量範囲について
種々の参考文献を参照することができる。例えば、「医師の卓上参考書（Ｐｈｙ
ｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）」、第５１版、（１９９７
年）、「メルク・インデックス（Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ）」、第１２
版、メルク社（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．）、ニュージャージー州、（１９９６年
）及び「マーチンデール特別薬局方（Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ Ｔｈｅ Ｅｘｔｒ
ａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）」、第２８版、ロンドン、ザ・ファーマシュ
ーティカル・プレス社（Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ）
、（１９８２年）参照。
【００１７】 代表的イブフェナック群の薬物の構造式を、以下に記載する。
【００１８】 イブフェナック
【００１９】
【化２】 イブプロフェン
【００２０】
【化３】 アルコフェナック
【００２１】
【化４】 ケトプロフェン
【００２２】
【化５】 フルルビプロフェン
【００２３】
【化６】 フェノプロフェン
【００２４】
【化７】 ナプロキセン
【００２５】
【化８】 フェンブフェン
【００２６】
【化９】
【００２７】 ここに参照した化合物は、ナトリウム塩のような許容される塩を含む、化合物
の薬物的に許容される誘導体を包含することを意図する。
【００２８】 エノール酸群の中で、ピロキシカム：
【００２９】
【化１０】 が好ましい。
【００３０】 本発明の薬物組成物中のＮＳＡＩ薬の量は、所望の用量、ＮＳＡＩ薬の溶解度
及び剤形（例えば、坐剤又は局所ゲル）に従って変化する。この組成物には好ま
しくは、組成物の全重量基準で、約０．１重量パーセントから約１０重量パーセ
ント、最も好ましくは０．５重量パーセントから１０重量パーセントのＮＳＡＩ
薬が含有されている。
【００３１】 本発明の重要な成分は、ポリマー皮膚浸透促進剤である。本明細書で使用され
るとき、用語「皮膚浸透促進剤」は、皮膚を通過する薬物拡散を促進する物質を
意味する。この皮膚浸透促進剤は非塩基性であり、即ち、酸性又は中性であり、
選択されたＮＳＡＩ薬又は薬組合せ物の浸透を促進するために十分な量で存在す
る。特定の量は、促進剤の種類、ＮＳＡＩ薬の種類及び所望の放出速度に従って
変化する。
【００３２】 ポリマー皮膚浸透促進剤は好ましくは、水分散性酸性ポリマー若しくは多糖類
ガム又は両者の混合物である。代表的水溶性酸性ポリマーはポリアクリル酸ポリ
マーである。本発明を実施する際に使用するために適したポリアクリル酸ポリマ
ー配合物の一つの種類は、「カルボマー」として一般的に知られている。カルボ
マーは、ポリアルケニルポリエーテルで僅かに架橋されたポリアクリル酸ポリマ
ーである。これは、ビー・エフ・グッドリッチ社（Ｂ． Ｆ． Ｇｏｏｄｒｉｃ
ｈ Ｃｏｍｐａｎｙ）（オハイオ州アクロン（Ａｋｒｏｎ， Ｏｈｉｏ）から、
名称「カルボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）（登録商標）」で市販されている。カ
ルボマーの特に好ましい種類は、「カルボポール９４０Ｐ」として指定されたも
のである。
【００３３】 本発明を実施する際に使用するために適した他のポリアクリル酸ポリマーは、
名称「ペムレン（Ｐｅｍｕｌｅｎ）（登録商標）」（ビー・エフ・グッドリッチ
社）及び「ポリカルボフィル（ＰＯＬＹＣＡＲＢＯＰＨＩＬ）（登録商標）」（
エイ・エッチ・ロビンス社（Ａ．Ｈ．Ｒｏｂｂｉｎｓ）、バージニア州リッチモ
ンド（Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＶＡ））で市販されているものである。ペムレン（登
録商標）ポリマーは、スクロースのアリルエーテル又はペンタエリトリトールの
アリルエーテルで架橋された、アクリル酸Ｃ１０〜Ｃ３０アルキルと、アクリル
酸、メタクリル酸又はこれらの単純なエステルの１種の１種又は２種以上のモノ
マーとのコポリマーである。ポリカルボフィル（登録商標）促進剤は、ジビニル
グリコールで架橋されたポリアクリル酸である。
【００３４】 ポリアクリル酸ポリマーが浸透促進剤として作用する場合、これらは、本発明
の薬物組成物の約０．５重量パーセントから約５重量パーセント、好ましくは組
成物の全重量基準で約２重量パーセントから約３重量パーセントを表わす。この
ポリアクリル酸ポリマーは好ましくは、酸性又は中性ｐＨで維持されている。
【００３５】 多糖類ガムも、本発明の組成物中で浸透促進剤として機能することができる。
適切な代表的ガムは、キサンタンガム部類及びガラクトマンナンガム部類中にあ
るものである。ガム、特にガラクトマンナンガムは、公知の材料である。例えば
、「工業用ガム：多糖類及びその誘導体（Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｇｕｍｓ：
Ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ ＆ Ｔｈｅｉｒ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）
」、Ｗｈｉｓｔｌｅｒ Ｒ．Ｌ．、ＢｅＭｉｌｌｅｒ Ｊ．Ｎ．（編）、第３版
、アカデミック・プレス社（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ）、（１９９２年）
及びＤａｖｉｄｓｏｎ，Ｒ．Ｌ．著、「水溶性ガム及び樹脂ハンドブック（Ｈａ
ｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｗａｔｅｒ−Ｓｏｌｕｂｌｅ Ｇｕｍｓ ＆ Ｒｅｓｉｎ
ｓ）」、マグローヒル社 、ニューヨーク州（１９８０年）参照。
【００３６】 ガラクトマンナンガムは、Ｄ−ガラクトース及びＤ−マンノース単位を含有す
る炭水化物ポリマー又はこのようなポリマーの他の誘導体である。それらの起源
に依存して組成が変化する、比較的多数のガラクトマンナン類が存在している。
ガラクトマンナンガムは、（１→４）結合したβ−Ｄ−マンノピラノシル単位の
線状構造によって特徴付けられる。主鎖と（１→６）結合した単一メンバーのα
−Ｄ−マンノピラノシル単位は、側鎖として存在する。ガラクトマンナンガムに
は、２種のマメ科植物（ｃｙａｍｐｏｓｉｓ ｔｅｔｒａｇｏｎａｌｏｂｕｓ及
びｐｓｏｒａｌｏｉｄｓ）の何れかの種子の粉砕された胚乳であるグアールガム
及びイナゴマメ（ｃｅｒａｔｏｎｉａ ｓｉｌｉｑｕａ）の種子の胚乳中に見出
されるローカストビーン（ｌｏｃｕｓｔ ｂｅａｎ）ガムが含まれる。キャロブ
（ｃａｒｏｂ）ガムもガラクトマンナンである。
【００３７】 他の適切な代表的ガムには、アガーガム、アルギナート、カラゲナンガム、ガ
ッチ（ｇｈａｔｔｉ）ガム、カラヤ（ｋａｒａｙａ）ガム、カダヤ（ｋａｄａｙ
ａ）ガム、ラムサン（ｒｈａｍｓａｎ）ガム、キサンタンガム及びガラクトマン
ナンポリマーの誘導体が含まれる。
【００３８】 キサンタンガムは、微生物Ｘａｎｔｈｏｍｏｎａｓ ｃａｍｐｅｓｔｒｉｓに
よる培養発酵で製造される高分子量天然炭水化物である。キサンタンガムには、
３種の異なった単糖類：マンノース、グルコース及びグルクロン酸（混合カリウ
ム、ナトリウム及びカルシウム塩として）が含まれる。このポリマー鎖の各繰り
返しブロックは、５個の糖単位（２個のグルコース、２個のマンノース、１個の
グルクロン酸）を有する。このポリマーの主鎖は、１−位及び４−位で結合され
たβ−Ｄ−グルコース単位から構成されており、それで、この主鎖の化学構造は
セルロースのものと同一である。
【００３９】 また、多糖類であるアルギナートは、アルギン酸の塩である。アルギン酸は、
Ｄ−マンヌロン酸残基とＬ−グルロン酸残基とからなり、３種のポリマーセグメ
ント、即ち、Ｄ−マンヌロン酸単位からなる一つ、Ｌ−グルロン酸単位の第二の
もの並びに交互しているＤ−マンヌロン酸残基とＬ−グルロン酸残基の第三のも
のを有する。プロピレングリコールアルギナートとして従来知られている、アル
ギン酸のプロピレングリコールエステルは、本発明のための好ましい形のアルギ
ナートである。
【００４０】 本発明の組成物にはまた、種々のガム（若しくはそれらの誘導体）の混合物又
はガムと酸性ポリマーとの混合物が含まれてよい。
【００４１】 多糖類ガムが浸透促進剤として機能する場合、これらは組成物の全重量基準で
、約１重量パーセントから約５重量パーセントを表わす。代表的組成物を、下記
の実施例で示す。
【００４２】 他の適切なポリマー皮膚浸透促進剤は、エチルセルロース、メチルセルロース
、ヒドロキシプロピルセルロースのようなセルロース誘導体である。
【００４３】 更に、所望により、公知の経皮浸透促進剤を添加することもできる。ジメチル
スルホキシド（ＤＭＳＯ）及びジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、２−ピロリド
ン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミド（ＤＥＥＴ）、１−ドデシルアザシクロ
ヘプタン−２−オン（エイゾーン（Ａｚｏｎｅ）、ネルソン・リサーチ社（Ｎｅ
ｌｓｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）の登録商標）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ−メチル−２−ピロリドン、チオグリコール酸カルシウム並びにジオキソラン
、環式ケトン及びそれらの誘導体のような他の促進剤等々が実例である。また、
共にＷｏｎｇらに与えられた、米国特許第４，９８０，３７８号及び米国特許第
５，０８２，８６６号に報告されているような、Ｎ，Ｎ−２−（ジ置換アミノ）
アルカン酸アルキルである生物分解性吸収促進剤の群も実例である。好ましい追
加的促進剤は、２−（Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ）アルカン酸アルキル、（Ｎ，Ｎ−
ジ置換アミノ）アルカノールアルカン酸エステル及びこれらの混合物である。
【００４４】 本発明の他の重要な成分は親油性溶媒である。本明細書で使用されるとき、用
語「親油性溶媒」は、親油性と同様に親水性である試薬及びＮＳＡＩ薬溶媒を指
す。この親油性溶媒は、１種又は２種以上の脂肪族Ｃ１〜Ｃ８アルコールと１種
又は２種以上のＣ８〜Ｃ３０エステルとの混合物である。代表的な適切なアルコ
ールは、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール及びグリセロール、
プロピレングリコールであり、他方、適切なエステルは、酢酸エチル、酢酸ブチ
ル、ラウリン酸エチル、プロピオン酸メチル、ミリスチン酸イソプロピル及びパ
ルミチン酸イソプロピルである。エタノール、イソプロパノール又はプロピレン
グリコールとミリスチン酸イソプロピルとの混合物が好ましい。
【００４５】 必要な親油性溶媒の濃度は必然的に、ＮＳＡＩ薬の溶解度、所望の半固体稠度
及び所望の皮膚浸透促進効果のような他の要因に従って変化する。本発明を具体
化する好ましい薬物組成物には、親油性溶媒が、組成物の全重量基準で約１０重
量パーセントから約４０重量パーセントの範囲内で含有される。脂肪族アルコー
ルと脂肪族エステルとの混合物を使用する場合、アルコールの好ましい量は約１
０パーセントから約３５パーセントの範囲内であり、他方、脂肪族エステルの量
は約５パーセントから約１０パーセントの範囲内である。
【００４６】 本発明の任意であるが好ましい成分は、酸緩衝剤系である。酸緩衝剤系は、組
成物のｐＨを所望の範囲内に維持又は緩衝する機能を果たす。
【００４７】 本発明の薬物組成物の最終ｐＨ値は、生理学的に許容される範囲内で変化させ
ることができる。必然的に、最終ｐＨ値は、人の皮膚に対して刺激しない。この
拘束を破ることなく、このｐＨを、ＮＳＡＩ薬溶解度を改良し、皮膚浸透速度を
最適化し又は必要なとき稠度を調節するように選択することができる。例えば、
緩衝剤系又はトリエタノールアミン、イソプロピルアミン等々のような有機塩基
若しくは水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）のような無機塩基による、水溶液のｐＨ
値を調節する全ての適切な方法を使用することができる。これらの要因を考慮に
入れて、好ましいｐＨ値は約３から生理学的である。ケトプロフェンがＮＳＡＩ
薬である場合、好ましいｐＨ範囲は約４．５から約５．５である。
【００４８】 本明細書で使用されるとき、用語「緩衝剤系」又は「緩衝剤」は、水溶液中の
とき、酸又は塩基をそれに添加したとき、ｐＨ（又は水素イオン濃度若しくは活
性）に於ける大きい変化に対してこのような溶液を安定化させる溶質試薬又は試
薬群に関連を有する。そうして上記の範囲内にある出発緩衝ｐＨ値からのｐＨに
於ける変化に対する抵抗の原因である溶質試薬又は試薬群は公知である。
【００４９】 この組成物の残りの成分は水である。この組成物には、水が、組成物の全重量
基準で約６０から約９０パーセントの範囲内で含有されている。しかしながら、
存在する水の特定の量は、重要ではなく、所望の稠度及び／又は他の成分の濃度
を得るように調節することができる。
【００５０】 本発明の半固体薬物組成物の意図される剤形は、クリーム剤、ゲル剤等々であ
り、また、これらに限定されないが、経皮パッチ及び類似のデバイスと共に使用
するために適した組成物も含む。
【００５１】 上記の成分は、一相水性半固体全体に溶解され、均一に分散されたＮＳＡＩ薬
を含有する組成物を製造する全ての順序及び方法で一緒にすることができる。こ
のような組成物を製造するための一つの利用可能なアプローチには、「部分Ａ」
と呼ぶポリマー皮膚浸透促進剤の水溶液の製造が含まれる。有利には、この溶液
は蒸留水中にポリマーを含む。部分Ａを形成するために、所望量の皮膚浸透促進
剤を秤量し、水又は適切に緩衝された水性系中に分散させる。部分Ｂのために、
所望量のＮＳＡＩ薬を秤量し、所望量の親油性溶媒で溶解させる。ＮＳＡＩ薬の
完全な溶解を実施するために、熱及び激しい撹拌を使用することができる。部分
ＡとＢとの混合に続いて、任意に、組成物のゲル化になる中和及びｐＨを行う。
任意の緩衝剤系は、リン酸緩衝剤である。
【００５２】 得られる均質なゲルは、従来入手可能なＮＳＡＩ局所組成物と比較したとき、
薬物過含有無しに改良されたＮＳＡＩ薬浸透及びバイオアベイラビリティ、減少
した皮膚損傷及び関連する炎症並びに剤形の設計に於ける増加した柔軟性を含む
、前記の有利な特性を示す。これらの組成物は、経口用量送達に付随する胃腸併
発症を回避しながら、ＮＳＡＩ薬により治療される関節炎及びその他の傷害の長
期間の治療のために使用することができる。本発明の局所組成物中のＮＳＡＩ薬
を患者の皮膚に適用することによって、所定量のＮＳＡＩ薬を患者に連続的に投
与することが可能になり、より多量の用量の１回又は多数回投与で存在する望ま
しくない影響が回避される。持続する用量速度を維持することによって、患者の
血液中のＮＳＡＩ薬レベルを、最適治療範囲内により良く維持することができる
。
【００５３】 本発明の実施を、下記の実施例で示す。これらの実施例は、その範囲を限定す
るためにではなくて、本発明を例示することを意味する。ＮＳＡＩ薬の有効性に
悪影響を与えない治療組成物中の変形は、当業者に明らかであり、本発明の範囲
内である。例えば、着色剤等々のような追加の成分を、得られた組成物が前記の
ような望ましい特性を保持している限り、この組成物中に含有させることができ
る。他の方法で示さない限り、各組成物はそれぞれの示した成分を一緒に一般的
に混合することによって製造される。また、他の方法で示さない限り、各組成物
は、使用時に約３から生理学的の範囲内のｐＨ値を与える緩衝剤（緩衝剤系）を
使用して製造される。
【００５４】 実施例１：ケトプロフェン組成物Ａ 組成物Ａを下記のようにして製造した。部分Ａは、２部のポリマー皮膚浸透促
進剤（ポリアクリル酸ポリマー、カルボポール９４０（登録商標））を６０．５
ｍＬのナノ純度の（ｎａｎｏｐｕｒｅ）水中に溶解させたとき形成された。部分
Ｂは、３０部のエタノール、５部のミリスチン酸イソプロピル及び２．５部のケ
トプロフェンを混合することによって製造した。次いで、部分Ａ及びＢを十分に
混合した。下記の表１に、成分のリストを含める。
【００５５】 得られた組成物を、モデルバリヤーとして脱皮したヘビ皮膚を使用して皮膚浸
透について評価した。脱皮したヘビ皮膚は、カンザス大学の動物ケアユニット（
Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ Ｕｎｉｔ）から得た。頭及び尾部分を除いて、皮膚を
ランダムに試験区分に分割し、次いで浸漬によって水和させた。
【００５６】 次いで、このサンプルをフランツ型拡散セル（表面積１．８ｃｍ２）を使用し
て評価した。特に、皮膚片を、小さい磁気棒を挿入し、等張緩衝液を充填した垂
直拡散セルアセンブリのレセプターセルの上に装着した。シールを皮膚部分の上
に置き、続いてドナーセルを置いた。次いで、２個のセルを一緒にクランプで留
めた。既知量の配合物を、均一な分布を確保するためにドナーセルに正確にはめ
込んだ小さい蓋をしたバイアル（重量から５グラム）の底の上に適用した。この
バイアルをドナーセル内の皮膚の上に置いた。成分の蒸発を減少させるために、
ドナーセルとバイアルとを、耐水性粘着バンドで一緒に緩やかにテープ止めした
。セルを撹拌した水浴（３２℃）に移した。サンプルをセルから定期的に取り出
し、浸透量を示す濃度に於ける変化で、ＮＳＡＩ薬の濃度について分析した。
【００５７】 薬物浸透の評価で脱皮したヘビ皮膚の使用の検討について、Ｈｉｇｕｃｈｉに
与えられた米国特許第４，７７１，００４号（それが矛盾しない範囲まで、参照
してここに組み込まれる）を参照されたい。
【００５８】 組成物Ａからのケトプロフェンの浸透を、市販の局所ケトプロフェン組成物（
プロフェニド（Ｐｒｏｆｅｎｉｄ）、ローヌプーラン・ローラ社（Ｒｈｏｎｅ−
Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ））に対して比較した。複数の皮膚サンプルによる
試験によって、平均するためのデータを得た。
【００５９】 組成物Ａのケトプロフェンは、市販の組成物に比較して相対的に速く浸透した
。この浸透研究の結果を、下記の表６及び図１に示す。
【００６０】 実施例２：ケトプロフェン組成物Ｂ 下記の表１に記載した成分を使用して、組成物Ｂを製造した。使用したポリマ
ー皮膚浸透促進剤は、ポリアクリル酸ポリマー（カルボポール（登録商標）９４
０）であった。使用した親油性溶媒は、エタノール及びラウリン酸エチルの混合
物であった。ケトプロフェン皮膚浸透を、実施例１に記載したようにして測定し
た。その結果を下記の表６及び図１に示す。
【００６１】 組成物Ｂは、市販の組成物に比較して相対的に速く浸透した。
【００６２】 実施例３：ケトプロフェン組成物Ｃ 下記の表１に記載した成分を使用して、組成物Ｃを製造した。使用したポリマ
ー皮膚浸透促進剤は、ポリアクリル酸ポリマー（カルボポール（登録商標）９４
０）であった。使用した親油性溶媒は、エタノール、グリセロール及びミリスチ
ン酸イソプロピルの混合物であった。ケトプロフェン皮膚浸透を、実施例１に記
載したようにして測定した。その結果を下記の表６及び図１に示す。
【００６３】 組成物Ｃは、市販の組成物に比較して相対的に速く浸透した。
【００６４】 実施例４：ケトプロフェン組成物Ｄ 下記の表１に記載した成分を使用して、組成物Ｄを製造した。使用したポリマ
ー皮膚浸透促進剤は、ポリアクリル酸ポリマー（カルボポール（登録商標）９４
０）であった。使用した親油性溶媒は、イソプロパノール及びミリスチン酸イソ
プロピルの混合物であった。皮膚浸透を、実施例１に記載したようにして測定し
た。その結果を下記の表６及び図１に示す。
【００６５】
【表１】
【００６６】 実施例５：ケトプロフェン組成物Ｅ 下記の表２に記載した成分を使用して、組成物Ｅを製造した。使用したポリマ
ー皮膚浸透促進剤は、ガラクトマンナンガムであるローカストビーンガムであっ
た。使用した親油性溶媒は、エタノール及びミリスチン酸イソプロピルの混合物
であった。ケトプロフェン皮膚浸透を、実施例１に記載したようにして測定した
。その結果を下記の表６及び図２に示す。
【００６７】 実施例６：ケトプロフェン組成物Ｆ 下記の表２に記載した成分を使用して、組成物Ｆを製造した。使用したポリマ
ー皮膚浸透促進剤は、ガラクトマンナンガムであるローカストビーンガムであっ
た。使用した親油性溶媒は、エタノール及びミリスチン酸イソプロピルの混合物
であった。ケトプロフェン皮膚浸透を、実施例１に記載したようにして測定した
。その結果を下記の表６及び図２に示す。
【００６８】 実施例７：ケトプロフェン組成物Ｇ 下記の表２に記載した成分を使用して、組成物Ｇを製造した。使用したポリマ
ー皮膚浸透促進剤は、前水和させたローカストビーンガムであった。使用した親
油性溶媒は、エタノール及びミリスチン酸イソプロピルの混合物であった。スク
ロースステアラートを、保存剤として組成物Ｇ中に含有させた。ケトプロフェン
皮膚浸透を、実施例１に記載したようにして測定した。その結果を下記の表６及
び図２に示す。
【００６９】
【表２】
【００７０】 実施例８：ケトプロフェン組成物Ｈ 下記の表３に記載した成分を使用して、組成物Ｈを製造した。使用したポリマ
ー皮膚浸透促進剤は、ガラクトマンナンガムであるグアールガムであった。使用
した親油性溶媒は、エタノール及びミリスチン酸イソプロピルの混合物であった
。ケトプロフェン皮膚浸透を、実施例１に記載したようにして測定した。その結
果を下記の表６及び図３に示す。
【００７１】 実施例９：ケトプロフェン組成物Ｉ 下記の表３に記載した成分を使用して、組成物Ｉを製造した。使用したポリマ
ー皮膚浸透促進剤は、合成グアールガムである、グアールガム ２−（ヒドロキ
シ−３−トリメチルアンモニオ）−プロピルエーテルクロリド脂肪族カルボン酸
であった。これは、ローヌプーラン・ローラ社から名称「ジャガー（Ｊａｇｕａ
ｒ）Ｃ１３Ｓ」で市販されている。使用した親油性溶媒は、エタノール及びミリ
スチン酸イソプロピルの混合物であった。ケトプロフェン皮膚浸透を、実施例１
に記載したようにして測定した。その結果を下記の表６及び図３に示す。
【００７２】 実施例１０：ケトプロフェン組成物Ｊ 下記の表３に記載した成分を使用して、組成物Ｊを製造した。使用したポリマ
ー皮膚浸透促進剤は、ローヌプーラン・ローラ社から名称「ハイ・ケア（ＨＩ
ＣＡＲＥ）１０００」で市販されている、解重合させたカチオン性グアールガム
であった。使用した親油性溶媒は、エタノール及びミリスチン酸イソプロピルの
混合物であった。ケトプロフェン皮膚浸透を、実施例１に記載したようにして測
定した。その結果を下記の表６及び図３に示す。
【００７３】 実施例１１：ケトプロフェン組成物Ｋ 下記の表３に記載した成分を使用して、組成物Ｋを製造した。使用したポリマ
ー皮膚浸透促進剤は、合成グアールガム（ジャガーＣ１３Ｓ）であった。使用し
た親油性溶媒は、エタノール及びミリスチン酸イソプロピルの混合物であった。
ケトプロフェン皮膚浸透を、実施例１に記載したようにして測定した。その結果
を下記の表６及び図３に示す。
【００７４】 実施例１２：ケトプロフェン組成物Ｌ 下記の表３に記載した成分を使用して、組成物Ｌを製造した。使用したポリマ
ー皮膚浸透促進剤は、グアールガム ２−ヒドロキシプロピルエーテルであった
。これは、ローヌプーラン・ローラ社から名称「ジャガーＨＰ１２０」で市販さ
れている。使用した親油性溶媒は、エタノール及びミリスチン酸イソプロピルの
混合物であった。ケトプロフェン皮膚浸透を、実施例１に記載したようにして測
定した。その結果を下記の表６及び図３に示す。
【００７５】 実施例１３：ケトプロフェン組成物Ｍ 下記の表３に記載した成分を使用して、組成物Ｍを製造した。使用したポリマ
ー皮膚浸透促進剤は、合成グアールガム（ジャガーＣ１３Ｓ）であった。使用し
た親油性溶媒は、エタノール及びミリスチン酸イソプロピルの混合物であった。
ケトプロフェン皮膚浸透を、実施例１に記載したようにして測定した。その結果
を下記の表６及び図４に示す。
【００７６】 実施例１４：ケトプロフェン組成物Ｎ 下記の表３に記載した成分を使用して、組成物Ｎを製造した。使用したポリマ
ー皮膚浸透促進剤は、グアールガム ２−ヒドロキシプロピルエーテル（ジャガ
ーＨＰ１２０）であった。使用した親油性溶媒は、エタノール及びミリスチン酸
イソプロピルの混合物であった。ケトプロフェン皮膚浸透を、実施例１に記載し
たようにして測定した。その結果を下記の表６及び図３に示す。
【００７７】 実施例１５：ケトプロフェン組成物Ｏ 下記の表３に記載した成分を使用して、組成物Ｏを製造した。使用したポリマ
ー皮膚浸透促進剤は、グアールガム ２−ヒドロキシプロピルエーテル（ジャガ
ーＨＰ１２０）であった。使用した親油性溶媒は、エタノール及びミリスチン酸
イソプロピルの混合物であった。ケトプロフェン皮膚浸透を、実施例１に記載し
たようにして測定した。その結果を下記の表６及び図４に示す。
【００７８】 実施例１６：ケトプロフェン組成物Ｐ 下記の表３に記載した成分を使用して、組成物Ｐを製造した。使用したポリマ
ー皮膚浸透促進剤は、グアールガム ２−ヒドロキシプロピルエーテル（ジャガ
ーＨＰ１２０）であった。使用した親油性溶媒は、エタノール及びミグリオール
（Ｍｉｇｌｙｏｌ）８４０の混合物であった。ミグリオール８４０は、ヒュール
ス・アメリカ社（Ｈｕｌｓ Ａｍｅｒｉｃａ）（ニュージャージー州ピスキャタ
ウエイ（Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ， ＮＪ））から市販されている、プロピレング
リコール及びデカン酸、オクタン酸との混合ジエステルの混合物である。ケトプ
ロフェン皮膚浸透を、実施例１に記載したようにして測定した。その結果を下記
の表６及び図４に示す。
【００７９】
【表３】
【００８０】 実施例１７：ケトプロフェン組成物ＱからＵ 下記の表４に記載した成分を使用して、組成物ＱからＵを別々に製造した。使
用したポリマー皮膚浸透促進剤は、モンサント社（Ｍｏｎｓａｎｔｏ）（カリフ
ォルニア州サンジエゴ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ））から、名称「ケルトロー
ル（ＫＥＬＴＲＯＬ）Ｔ」で市販されている、キサンタンガムであった。使用し
た親油性溶媒は、エタノール及びミリスチン酸イソプロピルの混合物であった。
ケトプロフェン皮膚浸透を、実施例１に記載したようにして測定した。その結果
を下記の表６及び図５に示す。
【００８１】 実施例１８：ケトプロフェン組成物Ｖ及びＷ 下記の表４に記載した成分を使用して、組成物Ｖ及びＷを別々に製造した。使
用したポリマー皮膚浸透促進剤は、キサンタンガム（ケルトロールＴ）であった
。使用した親油性溶媒は、エタノール、プロピレングリコール及びミリスチン酸
イソプロピルの混合物であった。ケトプロフェン皮膚浸透を、実施例１に記載し
たようにして測定した。その結果を下記の表６及び図５に示す。
【００８２】 実施例１９：ケトプロフェン組成物ＸからＺ 下記の表４に記載した成分を使用して、組成物ＸからＺを別々に製造した。使
用したポリマー皮膚浸透促進剤は、キサンタンガム（ケルトロールＴ）であった
。使用した親油性溶媒は、エタノール及びミリスチン酸イソプロピルの混合物で
あった。ケトプロフェン皮膚浸透を、実施例１に記載したようにして測定した。
その結果を下記の表６及び図６に示す。
【００８３】 実施例２０：ケトプロフェン組成物ＡＡ 下記の表４に記載した成分を使用して、組成物ＡＡを製造した。使用したポリ
マー皮膚浸透促進剤は、キサンタンガム（ケルトロールＴ）であった。使用した
親油性溶媒は、プロピレングリコール及びミグリオール８１０、即ち、ヒュール
ス・アメリカ社（ニュージャージー州ピスキャタウエイ）から市販されているカ
プリン／カプリルトリグリセリド溶液の混合物であった。ケトプロフェン皮膚浸
透を、実施例１に記載したようにして測定した。その結果を下記の表６及び図６
に示す。
【００８４】 実施例２１：ケトプロフェン組成物ＢＢ 下記の表４に記載した成分を使用して、組成物ＢＢを製造した。使用したポリ
マー皮膚浸透促進剤は、キサンタンガム（ケルトロールＴ）であった。使用した
親油性溶媒は、エタノール並びにオクタン酸及びデカン酸との混合ジエステル（
ミグリオール８４０）の混合物であった。ケトプロフェン皮膚浸透を、実施例１
に記載したようにして測定した。その結果を下記の表６及び図６に示す。
【００８５】
【表４】
【００８６】 実施例２２：ケトプロフェン組成物ＣＣ 下記の表５に記載した成分を使用して、組成物ＣＣを製造した。使用したポリ
マー皮膚浸透促進剤は、ダウ・ケミカル社（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍ
ｐａｎｙ）（ミシガン州ミッドランド（Ｍｉｄｌａｎｄ，ＭＩ））から名称「メ
トセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）Ｅ４Ｍプレミアム（Ｐｒｅｍｉｕｍ）、ＮＦ」で市
販されている、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであった。使用した親油性
溶媒は、エタノール及びミリスチン酸イソプロピルの混合物であった。ケトプロ
フェン皮膚浸透を、実施例１に記載したようにして測定した。その結果を下記の
表６及び図７に示す。
【００８７】 実施例２３：ケトプロフェン組成物ＤＤ 下記の表５に記載した成分を使用して、組成物ＣＣを製造した。使用したポリ
マー皮膚浸透促進剤は、プロピレングリコールアルギナートであった。使用した
親油性溶媒は、エタノール及びミリスチン酸イソプロピルの混合物であった。ケ
トプロフェン皮膚浸透を、実施例１に記載したようにして測定した。その結果を
下記の表６及び図７に示す。
【００８８】
【表５】
【００８９】 実施例２４：浸透プロフィールの比較 ケトプロフェン浸透の累積量を、実施例１に記載したようにして決定した。そ
の結果を下記の表６及び図１から７に示す。
【００９０】 表６は、本発明に従った各実施例組成物について並びに市販のサンプル（プロ
フェニド）についての、１、２、４、８、２０及び２４時間後のケトプロフェン
浸透の累積量を示す。これらのデータは、従来の入手可能な組成物に比較したと
き、ＮＳＡＩ薬を経皮で送達させるための本発明の優れた能力を示している。図
１から７は、表６に示されたデータから作られたグラフである。顕著に且つグラ
フ形状によりよく表わされているように、本発明に従った組成物は、市販の組成
物よりも相対的に速い、ケトプロフェンによる有効な皮膚浸透を送達させる。
【００９１】
【表６】
【００９２】 本発明に従った組成物の有効性を更に評価するために、比較例組成物を、Ｗｉ
ｓｎｉｅｗｓｋｉらに与えられた米国特許第５，０９３，１３３号（比較組成物
１）及びＮｏｄａらに与えられた米国特許第４，３９３，０７６号（比較組成物
２）の開示に従って製造した。特に、下記の成分を使用した。
【００９３】 比較組成物１： ケトプロフェン ２．５重量％ エタノール ４４．２重量％ 水 ３７．５重量％ メチルパラベン ０．１重量％ メチルパラベン ０．１重量％ ヒドロキシプロピルセルロース ２．５重量％ トリエタノールアミン ０．２５重量％
【００９４】 比較組成物２： カルボポール９４０（登録商標） ケトプロフェン ２．５重量％ エタノール ３０重量％ プロピレングリコール ３０重量％ 炭酸プロピレン １５重量％ ヒドロキシプロピルセルロース ２重量％ 水 ２０重量％
【００９５】 これらの比較例のケトプロフェン皮膚浸透を、実施例１に記載したようにして測
定した。その結果を下記の表７に示す。
【００９６】
【表７】
【００９７】 表７のデータを、図８に於いて選択された組成物に対して、グラフ的に比較す
る。この浸透データは、本発明に従った組成物が、比較の先行技術組成物よりも
相対的に多くのＮＳＡＩ薬を、相対的に速く送達させることを示している。
【００９８】 実施例２５：イブプロフェン組成物ＥＥ 下記の表８に記載した成分を使用して、組成物ＥＥを製造した。使用したポリ
マー皮膚浸透促進剤は、ポリアクリル酸ポリマー（カルボポール（登録商標）９
４０）であった。使用した親油性溶媒は、エタノール及びミリスチン酸イソプロ
ピルの混合物であった。イブプロフェン皮膚浸透を、ケトプロフェンについて適
用した同じ技術を使用して、実施例１に記載したようにして測定した。
【００９９】 組成物ＥＥからのイブプロフェンの浸透を、市販の局所イブレブ（Ｉｂｕｌｅ
ｖｅ）製剤（ダイオメド・デベロップメント社（Ｄｉｏｍｅｄ Ｄｅｖｅｌｏｐ
ｍｅｎｔ Ｌｔｄ．）（英国ヒッチン（Ｈｉｔｃｈｉｎ， Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉ
ｎｇｄｏｎ））に対して比較した。組成物ＥＥからのイブプロフェンは、市販の
組成物に対して比較して相対的に速く浸透した。この浸透研究の結果を下記の表
９及び図９に示す。
【０１００】 実施例２６：イブプロフェン組成物ＦＦ 下記の表８に記載した成分を使用して、組成物ＦＦを製造した。使用したポリ
マー皮膚浸透促進剤は、キサンタンガム（ケルトロールＴ）であった。使用した
親油性溶媒は、エタノール及びミリスチン酸イソプロピルの混合物であった。イ
ブプロフェン皮膚浸透を、実施例１に記載したようにして測定した。その結果を
下記の表９及び図９に示す。
【０１０１】 組成物ＦＦからのイブプロフェンは、市販の組成物に対して比較して相対的に
速く浸透した。
【０１０２】 実施例２７：イブプロフェン組成物ＧＧ 下記の表８に記載した成分を使用して、組成物ＧＧ製造した。使用したポリマ
ー皮膚浸透促進剤は、キサンタンガム（ケルトロールＴ）であった。使用した親
油性溶媒は、エタノール、イソプロパノール及びミリスチン酸イソプロピルの混
合物であった。その結果を下記の表９及び図９に示す。
【０１０３】 組成物ＧＧからのイブプロフェンは、市販の組成物に対して比較して相対的に
速く浸透した。
【０１０４】
【表８】
【０１０５】
【表９】
【０１０６】 実施例２８：ヒト皮膚を使用する比較 本発明に従った組成物の有効性を更に評価するために、市販のケトプロフェン
局所組成物（プロフェニド）及び組成物Ｑを、ヒト皮膚を使用するケトプロフェ
ン浸透について試験した。
【０１０７】 特に、ヒト胸部皮膚サンプルを、熱分離技術を使用して調製した。皮膚サンプ
ルを水中に６０℃で６０秒間浸漬させた。表皮膜を下側の真皮から注意深くそぎ
取り、水で洗浄した。空気乾燥させた後、このサンプルをデシケーターの中に２
４時間入れ、次いで冷凍庫内に貯蔵した。試験する前に、皮膚片を冷凍庫から取
り出し、室温で４時間保持し、緩衝剤溶液中で３０分間水和させた。次に、この
片をフランツ型拡散セル（表面積１．８ｃｍ２）の中に装填し、実施例１に記載
したようにして評価した。その結果を下記に表示し（表１０）、図１０にグラフ
で示す。
【０１０８】
【表１０】
【０１０９】 ヘビ皮膚試験の結果を裏付けて、組成物Ｑは、市販の組成物よりも相対的に速
く且つより大きい範囲までケトプロフェンを送達させる。
【０１１０】 上記のものは、本発明の例示であることを意図するが、限定を意図しない。多
数の変形及び修正を、本発明の真の精神及び範囲から逸脱することなく実施でき
る。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、市販のケトプロフェン組成物及び本発明によって調製した４種のケト
プロフェン組成物（ＡからＤ）の、脱皮したヘビ皮膚を通過する累積薬物浸透の
グラフである。
【図２】 図２は、３種の追加の実施例組成物（ＥからＦ）及び同じ市販のケトプロフェ
ン組成物の、脱皮したヘビ皮膚を通過する累積薬物浸透のグラフである。
【図３】 図３は、５種の追加の実施例組成物（ＨからＬ）及び同じ市販のケトプロフェ
ン組成物の、脱皮したヘビ皮膚を通過する累積薬物浸透のグラフである。
【図４】 図４は、更に４種の実施例組成物（ＭからＰ）及び同じ市販のケトプロフェン
組成物の、脱皮したヘビ皮膚を通過する累積薬物浸透のグラフである。
【図５】 図５は、６種の追加の実施例組成物（ＱからＶ）及び同じ市販のケトプロフェ
ン組成物の、脱皮したヘビ皮膚を通過する累積薬物浸透のグラフである。
【図６】 図６は、更に６種の実施例組成物（ＷからＢＢ）及び同じ市販のケトプロフェ
ン組成物の、脱皮したヘビ皮膚を通過する累積薬物浸透のグラフである。
【図７】 図７は、２種の追加の実施例組成物（ＣＣからＤＤ）及び同じ市販のケトプロ
フェン組成物の、脱皮したヘビ皮膚を通過する累積薬物浸透のグラフである。
【図８】 図８は、本発明によって調製した選択されたケトプロフェン組成物及び２種の
公知のケトプロフェン組成物の、脱皮したヘビ皮膚を通過する累積薬物浸透のグ
ラフである。
【図９】 図９は、本発明によって調製した３種の局所イブプロフェン組成物及び市販の
イブプロフェン組成物の、脱皮したヘビ皮膚を通過する累積薬物浸透のグラフで
ある。
【図１０】 図１０は、市販のケトプロフェン組成物及び本発明によって調製したケトプロ
フェン組成物の、ヒト皮膚を通過する累積薬物浸透のグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/32 Ａ６１Ｋ 47/32 47/36 47/36 Ａ６１Ｐ 19/02 Ａ６１Ｐ 19/02 29/00 １０１ 29/00 １０１ (72)発明者 イエイガー，ジエイムズ・エル アメリカ合衆国、イリノイ・60015、デイ アフイールド、ウオリツク・ロード・820 Ｆターム(参考） 4C076 AA07 BB31 CC04 DD37A DD38A DD45A EE30N EE32N EE36N FF12 FF34 4C086 AA01 AA02 BC90 DA17 MA03 MA05 MA09 MA63 ZA89 ZB11 4C206 AA01 AA02 DA22 DA23 DA24 DA25 MA03 MA05 MA13 MA83 ZA89 ZB11

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 局所適用のために適した半固体稠度を有する水性医薬組成物
    であって、 非ステロイド性抗炎症薬； 水分散性酸性ポリマー、多糖類ガム及びこれらの混合物からなる群のメンバー
    から選択される、該抗炎症薬の皮膚浸透を促進するために十分な量で存在する非
    塩基性ポリマー皮膚浸透促進剤；並びに 脂肪族Ｃ２〜Ｃ８アルコール及び脂肪族Ｃ８〜Ｃ３０エステルの混合物である
    親油性溶媒 を含有する水性医薬組成物。
  2. 【請求項２】 該抗炎症薬がイブフェナック群の薬物である、請求項１に記
    載の組成物。
  3. 【請求項３】 該抗炎症薬がアリールプロピオン酸誘導体である、請求項１
    に記載の組成物。
  4. 【請求項４】 該非ステロイド性抗炎症薬が、クリプロフェン、フェノプロ
    フェン、フルプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、フェンブフェン、
    アルコフェナック、アンフェナクナトリウム、フェンクロフェナック、イブフェ
    ナック、ナプロキセン、ナプロクソール及びジフルニサルからなる群のメンバー
    である、請求項１に記載の組成物。
  5. 【請求項５】 該抗炎症薬がケトプロフェンである、請求項１に記載の組成
    物。
  6. 【請求項６】 該抗炎症薬がイブプロフェンである、請求項１に記載の組成
    物。
  7. 【請求項７】 該抗炎症薬がピロキシカムである、請求項１に記載の組成物
    。
  8. 【請求項８】 該ポリマー皮膚浸透促進剤がポリアクリル酸である、請求項
    １に記載の組成物。
  9. 【請求項９】 該ポリマー皮膚浸透促進剤がカルボマーである、請求項１に
    記載の組成物。
  10. 【請求項１０】 該ポリマー皮膚浸透促進剤がガラクトマンナンガムである
    、請求項１に記載の組成物。
  11. 【請求項１１】 該ガラクトマンナンガムがグアールガムである、請求項１
    ０に記載の組成物。
  12. 【請求項１２】 該ガラクトマンナンガムがローカストビーンガムである、
    請求項１０に記載の組成物。
  13. 【請求項１３】 該ポリマー皮膚浸透促進剤が、アガーガム、アルギナート
    、キャロブガム、カラゲーンガム、ガッチガム、グアールガム、カラヤガム、カ
    ダヤガム、ローカストビーンガム、ラムサンガム、キサンタンガム及びこれらの
    混合物からなる群から選択された多糖類ガムである、請求項１に記載の組成物。
  14. 【請求項１４】 該ポリマー皮膚浸透促進剤がセルロース誘導体である、請
    求項１に記載の組成物。
  15. 【請求項１５】 該セルロース誘導体が、エチルセルロース、メチルセルロ
    ース、ヒドロキシプロピルセルロース及びこれらの混合物からなる群から選択さ
    れる、請求項１５に記載の組成物。
  16. 【請求項１６】 脂肪族Ｃ２〜Ｃ８アルコールが、エタノール、ｎ−プロパ
    ノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、グリセロール及びこれらの
    混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
  17. 【請求項１７】 脂肪族Ｃ２〜Ｃ３０エステルが、酢酸エチル、酢酸ブチル
    、ラウリン酸エチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、ミリスチン酸
    イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル及びこれらの混合物からなる群から選
    択されたる、請求項１に記載の組成物。
  18. 【請求項１８】 更に、約３から約７．４の範囲内の、該組成物のための緩
    衝されたｐＨ値を与えることができる緩衝剤系を含有する、請求項１に記載の組
    成物。
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