ES2236245T3 - Composiciones de prostaglandina para el tratamiento de la disfuncion erectil masculina. - Google Patents

Composiciones de prostaglandina para el tratamiento de la disfuncion erectil masculina.

Info

Publication number
ES2236245T3
ES2236245T3 ES01942300T ES01942300T ES2236245T3 ES 2236245 T3 ES2236245 T3 ES 2236245T3 ES 01942300 T ES01942300 T ES 01942300T ES 01942300 T ES01942300 T ES 01942300T ES 2236245 T3 ES2236245 T3 ES 2236245T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
composition
group
prostaglandin
percent
use according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES01942300T
Other languages
English (en)
Inventor
James Yeager
Nadir Buyuktimkin
Servet Buyuktimkin
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nexmed Holdings Inc
Original Assignee
Nexmed Holdings Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23909154&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2236245(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Nexmed Holdings Inc filed Critical Nexmed Holdings Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2236245T3 publication Critical patent/ES2236245T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin

Abstract

Utilización de prostaglandina E1; un potenciador de penetración en la piel que es un elemento del grupo constituido por un alquil-2-(N, N-amino disustituido)-alcanoato, un alcanoato de (N, N-amino disustituido)-alcanol, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y una mezcla de los mismos; una goma de polisacárido; un compuesto lipófilo que es un elemento del grupo constituido por un alcohol alifático de C1 a C8, un éster alifático de C8 a C30 y una mezcla de los mismos; y un sistema de tampón ácido para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la disfunción eréctil en un paciente que necesita dicho tratamiento, mediante el cual la composición farmacéutica se debe aplicar en la fosa navicular del paciente.

Description

Composiciones de prostaglandina para el tratamiento de la disfunción eréctil masculina.
La presente invención se refiere a composiciones de prostaglandina E_{1}, para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento de la disfunción eréctil, mediante los cuales la composición debe aplicarse a la fosa navicular de un paciente.
Antecedentes de la invención
El término "impotencia" se ha utilizado para significar la incapacidad del hombre para alcanzar y mantener una erección suficiente del pene para que permita una relación sexual satisfactoria. La expresión "disfunción eréctil" se ha sugerido como una expresión más precisa "que significa una incapacidad del hombre para conseguir un pene erecto como parte del proceso polifacético general de la disfunción sexual del hombre". Droller, M.J. et al., Impotence. Consensus Development Conference Statement, National Institutes of Health (1993).
La disfunción eréctil puede proceder de causas fisiológicas (disfunción eréctil psicógena) o de causas orgánicas o una combinación de ambas. Las causas orgánicas comprenden las patologías fisiológicas, nerviosas, vasculares y hormonales o de una combinación de las mismas.
La fisiología normal de una erección implica impulsos nerviosos que envían señales a determinados músculos para que se relajen. Estos músculos, cuando se contraen, limitan el flujo sanguíneo a través de las arterias al pene. Cuando se relajan, los músculos permiten un aumento significativo de la circulación sanguínea. El aumento de la circulación sanguínea inunda con sangre tres grupos de tejidos eréctiles en el interior del pene y el pene se vuelve menos flácido. El tejido eréctil inundado y la estructura del músculo del pene presionan las venas adyacentes, restringiendo la circulación de la sangre fuera del pene. La restricción de la circulación sanguínea fuera del pene aumenta y mantiene la erección.
Las deficiencias de algunas hormonas, tal como la testosterona, o la elevación de otras, tal como la prolactina, pueden producir la disfunción eréctil. Muchos fármacos, tales como los diuréticos, antihipertensores, anticonvulsionantes, narcóticos, alcohol y fármacos psicótropos pueden producir disfunción eréctil como efecto secundario. Murray, F.T. et al. Amer. J. Medical Sci. 309:99-109 (1995).
La lesión de los nervios y de los vasos sanguíneos puede también proporcionar una causa orgánica de la disfunción eréctil. Los procesos patológicos pueden implicar varios aspectos. Por ejemplo, la diabetes, que produce alteración tanto a los nervios como a los vasos sanguíneos, puede causar disfunción eréctil. Un porcentaje significativo de hombres diabéticos puede parecer disfunción eréctil.
Los procedimientos propuestos para el tratamiento de la disfunción eréctil han incluido dispositivos externos, terapia sexual, implantación quirúrgica de prótesis internas, inyección de fármacos directamente en el pene y medicaciones aplicadas tópicamente. Ninguno de estos métodos es completamente eficaz.
Los dispositivos externos comprenden torniquetes (véase la patente U.S. nº 2.818.855) y auxilios para erección al vacío aplicados externamente. Aunque algunos médicos consideran los auxilios para la erección aplicados externamente como una primera opción para el tratamiento, algunos pacientes son incapaces de utilizar dichos dispositivos. O'Keefe, M., et al. Medical Clinics of North America 79:415-434 (1995).
Masters y Johnson observaron en un principio que la terapia sexual sintomática era eficaz, pero estudios posteriores han demostrado resultados impresionantes. La terapia freudiana no parece que sea una alternativa atractiva para los pacientes. Vickers, M.A., et al. J. Urology 149:1258-1261 (1993).
Durante algún tiempo se han utilizado dispositivos mecánicos implantados quirúrgicamente, tales como varillas con bisagras o macizas, prótesis accionadas con muelles o hidráulicas.
La administración de fármacos que efectúan y mejoran la erección se da a conocer en la patente U.S. nº 4.127.118 de LaTorre. Esta patente da a conocer un procedimiento de tratamiento de la impotencia masculina inyectando en el pene un vasodilatador apropiado, en particular, un agente de bloqueo adrenérgico o un relajante del músculo liso para efectuar y aumentar la erección.
Más recientemente, la patente U.S. nº 4.801.587 de Voss et al. da a conocer la aplicación de una pomada para aliviar la impotencia. Esta pomada consta de los vasodilatadores papaverina, hidralazina, nitroprusida de sodio, fenoxibenzamina o fentolamina y un portador para ayudar a la absorción del agente primario a través de la piel. La patente U.S. nº 5.256.652 de El-Rashidy da a conocer la utilización de una composición tópica acuosa de un vasodilatador tal como la papaverina junto con hidroxipropil-\beta-ciclodextrina.
La prostaglandina E_{1} es un derivado del ácido prostanoico, un ácido lipídico de 20 átomos de carbono, representado por la fórmula:
1
y está disponible en el comercio, p. ej. en Chinoin Pharmaceutical and Chemical Works Ltd. (Budapest, Hungría) bajo la denominación "Alprostadil USP", en Pharmacia & Upjohn bajo la denominación "Caverject" y en The Upjohn Company (Kalamazoo, Michigan) bajo la denominación "Prostin VR".
La prostaglandina E_{1} es un vasodilatador útil para mantener abiertos los vasos sanguíneos y por consiguiente, para tratar la enfermedad vascular periférica entre otras enfermedades. Aunque los beneficios potenciales de la administración transdérmica de la prostaglandina E_{1} han sido reconocidos hace tiempo, los esfuerzos anteriores para el desarrollo de una composición tópica para la administración de prostaglandina no han tenido un exito completo.
En una forma disponible en el comercio (MUSE®, Vivus, Menlo Park CA), se administra alprostadil en un comprimido depositado en la uretra utilizando un aplicador con un tubo hueco de 3,2 cm de longitud y 3,5 mm de diámetro (Padma-Nathan, H., et al., N. Engl. J. Med., 336: 1-7 (1997), véase especialmente la Fig. 1). En esta parte del tratamiento doméstico del estudio de Padma-Nathan et al., el 32,7% de los pacientes (10,8% de las administraciones) que reciben MUSE® se quejaron de dolor en el pene y 5,1% experimentaron traumatismos menores en la uretra, en comparación con el 3,3% y 1,0% respectivamente, de los pacientes que recibieron placebo. La frecuencia de la comunicación de estos efectos secundarios ha variado en los estudios posteriores: dolor en el pene producido por MUSE®en el 17 al 23,6% de las administraciones, en comparación con el 1,7% con placebo y menor hemorragia en la uretra comunicada por el 4,8% de los pacientes (Peterson, C.A., et al., J. Urol., 159: 1523-1528 (1998)). En un estudio sobre una población europea, el 31% de los pacientes de MUSE® comunican dolor en el pene o sensaciones de ardor, el 4,8% comunican hemorragia en la uretra y el 2,9% comunican dolor testicular grave (Porst, H., Int. J. Impot. Res. 9:187-192 (1997)). El porcentaje de pacientes que responden al tratamiento con MUSE®, definido como el que posee por lo menos una erección considerada suficiente para las relaciones sexuales, se ha publicado y es el 43% (Porst, 1997), 65,9% (Padma-Nathan et al., 1997) y 70,5% (Peterson et al., 1998), aunque el comentario del editorial publicado ha sugerido que el porcentaje de pacientes que responden en los dos últimos estudios está descrito más propiamente como del 30 al 40% (Benson, G., J. Urol., 159: 1527-1528 (1998)).
En particular, no existe actualmente ningún proveedor comercial de una formulación tópica semisólida que sea útil sin un dispositivo de soporte tal como un parche, una tira adhesiva y similares. Por ejemplo, la patente U.S. nº 5.380.760 de Wendel et al. se refiere a una formulación tópica de prostaglandina que comprende una hoja adhesiva de polisobutileno, sensible a la presión.
Al actuar solos la mayoría de los fármacos, incluidas las formulaciones de prostaglandina, no penetran suficientemente la piel para proporcionar niveles comparables de concentración de fármaco a los obtenidos a partir de otras vías de administración de fármacos. Para superar este problema, las formulaciones farmacéuticas tópicas incluyen típicamente un potenciador de penetración en la piel. Los potenciadores de penetración en la piel también se pueden denominar potenciadores de absorción, acelerantes, adyuvantes, solubilizantes, activadores de absorción, etc. Cualquiera que sea la denominación, dichos agentes sirven para mejorar la absorción del fármaco a través de la piel. Los potenciadores de penetración ideales no sólo aumentan el flujo del fármaco a través de la piel, sino que lo hacen sin irritar, sensibilizar o dañar la piel. Además, los potenciadores de penetración ideales no deberían afectar de forma adversa las cualidades físicas de las formas de dosificación disponibles (p. ej. crema o gel) o la calidad cosmética de la composición tópica.
Se ha evaluado la eficacia de una amplia variedad de compuestos para aumentar la velocidad de penetración de los fármacos en la piel. Véase por ejemplo, Percutaneous Penetration Enhancers, Maibach H.I. y Smith H.E. (eds.), CRC Press, Inc., Boca Raton, F.L. (1995), que examinan la utilización y las pruebas de varios potenciadores de penetración en la piel, y Büyüktimkin et al., Chemical Means of Transdermal Drug Permeation Enhancement in Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Gosh T.K., Pfister W.R., Yum S.I. (Eds.), Interpharm Press Inc., Buffalo Grove, I.L. (1997).
El documento WO 00/69469 da a conocer composiciones de una consistencia semisólida para la utilización en la preparación de un medicamento tópico para aplicación transdérmica de prostaglandina E_{1}.
El documento WO 00/33825 describe composiciones para administración transdérmica y a través de las mucosas de prostaglandinas.
Una formulación tópica a través de las mucosas completamente exitosa para prostaglandina E_{1} todavía no ha sido identificada ni está disponible en el comercio. Desgraciadamente, la prostaglandina E_{1} se transforma fácilmente por reconfiguración y otras reacciones. Esta inestabilidad relativa tiende a complicar los esfuerzos en la formulación de la composición para la administración intranavicular.
La presente invención estudia estos problemas proporcionando composiciones de prostaglandina E_{1} para la administración intranavicular de composiciones semisólidas, resistentes a la separación y químicamente estables para la administración relativamente rápida, prolongada de prostaglandina E_{1}.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a composiciones de prostaglandina E_{1} para el tratamiento de la disfunción eréctil mediante la aplicación intranavicular de composiciones farmacéuticas en el pene de un mamífero.
La presente invención proporciona la utilización
de prostaglandina E_{1};
un potenciador de penetración en la piel que es un elemento del grupo constituido por un alquil-2-(N,N-amino disustituido)-alcanoato, un alcanoato de (N,N-amino disustituido)-alcanol, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y una mezcla de los mismos;
una goma de polisacárido;
un compuesto lipófilo que es un elemento del grupo constituido por un alcohol alifático de C_{1} a C_{8}, un éster alifático de C_{8} a C_{30} y una mezcla de los mismos; y
un sistema de tampón ácido para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la disfunción eréctil en un paciente que necesita dicho tratamiento, mediante el cual la composición farmacéutica se debe aplicar en la fosa navicular del paciente.
Además, la presente invención proporciona la utilización
de prostaglandina E_{1};
un potenciador de penetración en la piel que es un elemento del grupo constituido por un alquil-2-(N,N-amino disustituido)-alcanoato, un alcanoato de (N,N-amino disustituido)-alcanol y una mezcla de los mismos;
un polímero del ácido poliacrílico;
un compuesto lipófilo que es un elemento del grupo constituido por un alcohol alifático de C_{1} a C_{8}, un éster alifático de C_{8} a C_{30} y una mezcla de los mismos; y
un sistema de tampón ácido para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la disfunción eréctil en un paciente que necesita dicho tratamiento, mediante el cual la composición farmacéutica se debe aplicar en la fosa navicular del paciente.
El sistema de tampón incluido en las composiciones es capaz de proporcionar un valor de pH tamponado para dichas composiciones comprendido en el intervalo de 3 a 7,4.
La colocación intranavicular de las composiciones de prostaglandina E_{1}, es decir, en el interior de la fosa navicular, proporciona numerosas ventajas sobre la colocación de dichas composiciones en la superficie de la piel del pene o el depósito de dicha composición dentro de la parte "pars spongiosa" más próxima a la uretra. La fosa navicular es una cámara natural expandida adaptada para recibir y retener medicamentos semisólidos. Cuando se coloca un medicamento semisólido, tal como la composición de la presente invención, en la fosa presenta mayor impedimento para circular en las salidas estrechadas de este espacio, el meato y la uretra. El impedimento para circular es proporcional al producto de la sección transversal del paso y de la longitud del paso.
La alineación de la fosa navicular es un epitelio escamoso estratificado no queratinizado, que proporciona por consiguiente la permeabilidad aumentada en comparación con el epitelio queratinizado de la piel superficial de la parte externa del pene.
La utilización de un aplicador corto que tiene una punta que finaliza en los límites anatómicos de la fosa navicular es menos agresivo que ensartar un aplicador más largo varios centímetros por encima (o proximal) en la propia uretra del pene. Preferentemente, el aplicador comprende un depósito que contiene una cantidad que provoca la erección de una composición semisólida de prostaglandina E_{1}. Más preferentemente, el aplicador es un dispositivo de un solo uso y contiene una sola dosis de una composición semisólida de prostaglandina E_{1}. El aplicador está envasado normalmente con las instrucciones para su utilización colocadas en todas o algunas de las partes siguientes; en una inserción del envase y en la superficie externa del propio aplicador.
El alto contenido en glucógeno y la flora bacteriana dentro de la fosa navicular proporciona un pH naturalmente más bajo dentro del espacio, de modo que el pH más bajo de las composiciones que proporcionan alta solubilidad de la prostaglandina E_{1} se puede tolerar más fácilmente sin excesiva irritación de los tejidos.
La fosa navicular es también un punto más protegido inmunológicamente que la zona esponjosa de las partes adyacentes de la propia uretra del pene. La colocación de la punta de un aplicador dentro de los límites anatómicos de la fosa navicular presenta de este modo menos riesgo de derivación de las barreras naturales a la enfermedad por transporte artificial de los contaminantes, p. ej. desde la superficie del pene, directamente al interior de la propia uretra del pene.
En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una
composición de prostaglandina E_{1} que comprende prostaglandina E_{1} adecuada para la administración en la fosa navicular que comprende:
una goma de polisacárido modificada;
una prostaglandina seleccionada de entre el grupo constituido por PGE_{1}, sales farmacéuticamente aceptables de la misma, ésteres de alquilo de la misma en los que el grupo alquilo contiene de uno a cuatro átomos de carbono y mezclas de los mismos;
del 0,5 por ciento al 10 por ciento de DDAIP o sales del mismo, referidos al peso total de la composición;
del 0,5 por ciento al 10 por ciento referido al peso total de la composición de un alcohol inferior seleccionado de entre el grupo constituido por etanol, propanol, isopropanol y mezclas de los mismos;
del 0,5 por ciento al 10 por ciento de un éster seleccionado de entre el grupo constituido por laurato de etilo, miristato de isopropilo, laurato de isopropilo y mezclas de los mismos, referidos al peso total de la composición; y
un sistema ácido de tampón;
en la que la composición de prostaglandina E_{1} se debe aplicar en la fosa navicular.
El sistema de tampón incluido en las composiciones es capaz de proporcionar un valor de pH tamponado para dicha composición comprendido en el intervalo de 3 a 7,4. Si se desea, se pueden incluir estabilizantes, conservantes y emulsionantes.
Las composiciones de la presente invención pueden tomar la forma de un semisólido adecuado para su aplicación intranavicular. En su utilización como agente intranavicular, estas composiciones presentan una penetración de la prostaglandina relativamente alta y biodisponibilidad sin necesitar una concentración en exceso de sobrecarga de prostaglandina. Las composiciones presentan además irritación, sensibilidad y daños reducidos de los tejidos locales. En una forma de realización preferida, las composiciones se administran a la fosa navicular utilizando un aplicador de una sola dosis adecuado.
En otro aspecto de la presente invención se proporciona un
aplicador adecuado para colocar una cantidad eficaz que provoca la erección de una composición semisólida en la fosa navicular de un paciente que necesita tratamiento, comprendiendo la composición:
prostaglandina E_{1};
potenciador de penetración en la piel que es un elemento del grupo constituido por un alquil-2-(N,N-amino disustituido)-alcanoato, un alcanoato de (N,N-amino disustituido)-alcanol las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y una mezcla de los mismos;
una goma de polisacárido;
un compuesto lipófilo que es un elemento del grupo constituido por un alcohol alifático de C_{1} a C_{8}, un éster alifático de C_{8} a C_{30} y una mezcla de los mismos; y
un sistema de tampón ácido.
Otros y más auxilios, objetivos, características, ventajas, formas de realización y similares serán evidentes para los expertos en la materia de la presente solicitud y de las reivindicaciones adjuntas.
Breve descripción de las figuras
En los dibujos,
la Figura 1 es un diagrama de la estructura anatómica del pene humano en una vista en sección longitudinal;
\newpage
la Figura 2 es un diagrama de los detalles anatómicos de la parte distal del pene humano en una vista en sección longitudinal;
la Figura 3 es un gráfico de la penetración acumulada de prostaglandina E_{1} a través de la muda de la piel de serpiente de siete composiciones de prostaglandina E_{1} preparadas según la presente invención; y
la Figura 4 es un gráfico de comparación de la penetración acumulada de prostaglandina E_{1} a través de la muda de piel de serpiente de dos composiciones de prostaglandina E_{1} preparadas según la presente invención y dos composiciones comparativas.
Descripción detallada de las formas de realización preferidas
Se ha observado de forma inesperada que una composición de prostaglandina E_{1} semisólida adecuada para el tratamiento de la disfunción eréctil se puede colocar de forma ventajosa en un espacio natural ensanchado inmediatamente próximo al meato del pene, la fosa navicular.
La fosa navicular proporciona un punto limitado que teóricamente es adecuado para la aplicación de composiciones farmacéuticas. El espacio está alineado mediante un epitelio escamoso estratificado no queratinizado y por consiguiente se distingue de la piel superficial que cubre las glándulas y el resto del pene y del epitelio columnar estratificado de la alineación de la propia uretra. Se ha observado que la administración de la composición de la presente invención en la fosa navicular presenta de forma inesperada gran eficacia y baja incidencia de los efectos secundarios locales.
La fosa navicular proporciona un espacio natural adaptable a la aplicación y retención de las composiciones farmacéuticas. Cuando se coloca un medicamento semisólido, tal como la composición de la presente invención, en la fosa presenta mayor impedimento a la circulación en las salidas estrechadas de este espacio, el meato y la uretra. De este modo, una medicación semisólida de viscosidad seleccionada de forma adecuada se retiene de forma natural dentro de la fosa, facilitando la absorción de los agentes activos tales como los vasodilatadores.
La fosa navicular es parte del sistema natural de defensa que protege el cuerpo contra la infección. La fosa navicular es un punto más inmunológicamente protegido que la zona esponjosa de las partes adyacentes de la propia uretra del pene. Al depositar un medicamento semisólido dentro de los límites anatómicos de la fosa navicular sin derivar por lo tanto las barreras naturales a la enfermedad por los contaminantes que se transportan artificialmente, p. ej. desde la superficie del pene, directamente a la propia uretra del pene. Como se indicó anteriormente, la fosa navicular soporta de forma natural una flora bacteriana que mantiene un pH ácido.
Con referencia a la Figura 1, se ilustra la estructura básica del pene humano. La fosa navicular 110 es un ensanchamiento natural del lumen de la uretra masculina que se prolonga distalmente hasta el meato de la uretra 128 y proximalmente a la zona pendular de la uretra 112 (denominada también zona de la "parte esponjosa" de la uretra), parte de la uretra que pasa a través del cuerpo esponjoso 134. La uretra bulbar 114 está próxima a la zona pendular de la uretra y pasa a través del músculo bulboesponjoso 140. Más proximalmente, se puede observar la abertura 148 en la pared de la uretra de las glándulas bulbouretrales (glándulas de Cowper). Más proximalmente, la uretra pasa a través de la glándula próstata 160, en la que son visibles las aberturas del conducto eyaculador 156 y del utrículo 158 de la próstata en la pared de la uretra.
Con referencia a la Figura 2, se ilustra la estructura detallada de la fosa navicular 110. La abertura externa del meato de la uretra 128 es el límite distal de la fosa navicular. La piel externa de las glándulas está cubierta por un epitelio escamoso estratificado queratinizado 186 (Pudney, J., y Anderson, D.J., (1995) Immunobiology of the human penile urethra, Amer. J. Path., 147:155-165) que está marcado proximalmente por una transición definida (línea de puntos) hasta el epitelio escamoso estratificado no queratinizado sin glucógeno 184 que se caracteriza por la alineación de la fosa navicular distal.
La fosa navicular se ensancha proximalmente y la alineación cambia a un epitelio escamoso estratificado no queratinizado con glucógeno 182. El glucógeno en esta zona se cree que soporta una flora bacteriana que reduce el pH de la zona y contribuye a una defensa natural contra la infección. Holstein, A.F., et al., (1991) Different epithelia in the distal human male uretrha, Cell Tiss. Res. 264:23-32. Este epitelio escamoso estratificado no queratinizado con glucógeno está bajo control hormonal y aumenta en extensión bajo niveles de estrógeno aumentados. (Holstein et al., 1991). La fosa navicular proximal se estrecha en profundidad y se alinea mediante un epitelio 180 columnar estratificado.
La presente invención también proporciona un aplicador relativamente no agresivo. Cuando se utiliza para colocar una cantidad eficaz que provoca erección de una composición de prostaglandina E_{1} dentro de la fosa navicular, la punta del aplicador no se extiende más allá de los límites anatómicos de la fosa navicular. Preferentemente, la punta del aplicador no se extiende en el pene más de 2 centímetros más allá de la apertura del meato, más preferentemente no más de dos centímetros, aún más preferentemente no más de 0,5 centímetros. Preferentemente, el aplicador comprende un depósito que contiene una cantidad de una composición semisólida de prostaglandina E_{1} que provoca erección. Más preferentemente, el aplicador es un dispositivo de un solo uso que contiene una sola dosis de la composición semisólida. El aplicador se envasa normalmente con las instrucciones para su utilización colocadas en todas o alguna de las partes siguientes; en el envase que contiene el aplicador, en una inserción del envase y en la superficie externa del propio aplicador.
Los agentes vasoactivos adecuados incluyen: nitratos tales como nitroglicerina, dinitrato de isosorbida, tetranitrato de eritritilo, nitrato de amilo, nitroprusida de sodio, molsidomina, clorhidrato de linsidomina ("SIN-1") y S-nitroso-N-acetil-d,l-penicilamina ("SNAP"); aminoácidos tal como L-arginina; \alpha-bloqueantes de actuación prolongada y corta tales como fenoxibenzamina, dibenamina, doxazosina, terazosina, fentolamina, tolazolina, prazosina, trimazosina, alfuzosina, tamsulosina e indoramina; composiciones vasodilatadoras de hierbas naturales y extractos bioactivos de las mismas tales como gosyajinki-gan, Satureja obovata, bai-hua qian-hu, lipotab, saiboku-to, vinpocetina, Gingko biloba, bacopa, Gynostemma pentaphyllum, gypenosides, Evodia rutaecarpa, rutaecarpina, deshidroevodiamina, dan-shen, salviae miltiorrhizae radix, shosaikoto, Zizyphi fructus, ginseng y mezclas de los mismos (patente U.S. nº 6.007.824); alcaloides del cornezuelo del centeno tales como ergotamina y análogos de ergotamina, p. ej. acetergamina, brazergolina, bromergurida, cianergolina, delorgotrilo, disulergina, maleato de ergonovina, tartrato de ergotamina, etisulergina, lergotrilo, lisergida, mesulergina, metergolina, metergotamina, nicergolina, pergolida, propisergida, protergurida y tergurida; agentes antihipertensores tales como diazóxido, hidralazina y minoxidilo; vasodilatadores tales como nimodepina, pinacidilo, ciclandelato, dipiridamol e isoxsuprina; clorpromazina; haloperidol; yohimbina; trazodona; prostaglandinas naturales tales como PGA_{1}, PGB_{1}, PGF_{1\alpha}, 19-hidroxi-PGA_{1}, 19-hidroxi-PGB_{1}, PGE_{2}, PGA_{2}, PGB_{2}, 19-hidroxi-PGA_{2}, 19-hidroxi-PGB_{2}, PGE_{3}, PGF_{3\alpha}, derivados semisintéticos o sintéticos de prostaglandinas naturales, incluyendo la carboprost trometamina, dinoprost trometamina, dinoprostona, lipoprost, gemeprost, metenoprost, sulprostona y tiaprost; y péptidos intestinales vasoactivos. Se prefieren particularmente prazosina y prostaglandina como agentes vasoactivos para su utilización juntamente con la presente invención. La administración simultánea de dos o más agentes vasoactivos puede ser deseable y puede en algunos casos presentar un efecto sinérgico. La combinación de prazosina con prostaglandina E_{1} se ha observado que es particularmente ventajosa a este respecto; este último fármaco parece que actúa como potenciador de penetración para la prazosina, es decir, aumenta la velocidad a la que penetra la prazosina a través de la piel o del tejido de la mucosa y penetra en el torrente sanguíneo.
La prostaglandina E_{1} es bien conocida por los expertos en la materia. Se pueden citar varias referencias de la bibliografía por sus actividades farmacológicas, efectos secundarios e intervalos de dosificación normales.
Véase por ejemplo, Physician's Desk Reference, 51ª ed. (1997), The Merck Index, 12ª ed., Merck & Co., N.J. (1996), y Martindale The Extra Pharmacopoeia, 28ª ed., Londres, The Pharmaceutical Press (1982). La prostaglandina E_{1} así como otros compuestos referidos en la presente memoria están destinados a comprender derivados farmacéuticamente aceptables que incluyen las sales fisiológicamente compatibles y los derivados esterificados de las mismas.
La cantidad de prostaglandina E_{1} en las composiciones farmacéuticas de la presente invención es una cantidad terapéuticamente eficaz y varía necesariamente según la dosis deseada, la forma de dosificación (p. ej. supositorio o tópica) y la forma particular de prostaglandina E_{1} utilizada. El término "prostaglandina" tal como se utiliza genéricamente en la presente memoria se refiere al ácido libre de prostaglandina y a sus derivados farmacéuticamente aceptables, incluyendo PGE_{1}, las sales y los ésteres de alquilo inferior farmacéuticamente aceptables de los mismos (la expresión "alquilo inferior" tal como se utiliza en la presente memoria significa el alquilo con cadena lineal o cadena ramificada que contiene uno a cuatro átomos de carbono). La composición contiene generalmente entre 0,001 por ciento a 1 por ciento de prostaglandina E_{1}, normalmente contiene entre 0,05 por ciento a 1 por ciento de prostaglandina E_{1}, preferentemente de 0,1 por ciento a 0,5 por ciento, referido al peso total de la composición.
Un componente importante de la presente invención es el potenciador de penetración. El potenciador de penetración es un alquil-2-(N,N-amino disustituido)-alcanoato, un alcanoato de (N,N-amino disustituido)-alcanol o una mezcla de éstos. Para referencia conveniente, los alquil-2-(N,N-amino disustituido)-alcanoatos y los alcanoatos de (N,N-amino disustituido)-alcanol se pueden agrupar juntos bajo la etiqueta de (N,N-amino disustituido) ésteres de alquilo.
Los alquil-2-(N,N-amino disustituido)-alcanoatos adecuados para la presente invención se pueden representar de la forma siguiente:
2
en la que n es un entero que tiene un valor en el intervalo de 4 a 18; R es un elemento de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1} a C_{7}, bencilo y fenilo; R_{1} y R_{2} son elementos del grupo constituido por hidrógeno y alquilo C_{1} a C_{7}; y R_{3} y R_{4} son elementos del grupo constituido por hidrógeno, metilo y etilo.
Los (N,N-amino disustituido)-alcanoatos de alquilo preferidos son los (N,N-amino disustituido)-acetatos de alquilo C_{4} a C_{18} y los (N,N-amino disustituido)-propionatos de alquilo C_{4} a C_{18} y las sales y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los ejemplos específicos de alquil-2-(N,N-amino disustituido)-alcanoatos incluyen el 2-(N,N-dimetilamino)-propionato de dodecilo (DDAIP);
3
y el 2-(N,N-dimetilamino)-acetato de dodecilo (DDAA);
4
Son conocidos los alquil-2-(N,N-amino disustituido)-alcanoatos. Por ejemplo el 2-(N,N-dimetilamino)-propionato de dodecilo (DDAIP) está disponible en Steroids, Ltd. (Chicago, IL). Además, los alquil-2-(N,N-amino disustituido)-alcanoatos se pueden sintetizar a partir de compuestos disponibles más fácilmente como los descritos en la patente U.S. nº 4.980.378 de Wong et al. Como se describe en la presente memoria, los alquil-2-(N,N-amino disustituido)-alcanoatos se preparan fácilmente mediante una síntesis en dos etapas. En la primera etapa, se preparan los cloroacetatos de alquilo de cadena larga por reacción de los correspondientes alcanoles de cadena larga con cloroformato de clorometilo o similares en presencia de una base apropiada tal como trietilamina, normalmente en un disolvente adecuado tal como cloroformo. La reacción se puede representar de la forma siguiente:
100
en la que R, R_{3}, R_{4} y n se definen como anteriormente. La temperatura de la reacción se puede seleccionar de entre 10 grados Celsius a 200 grados Celsius o de reflujo, siendo preferida la temperatura ambiente. La utilización de un disolvente es opcional. Si se utiliza un disolvente, se puede seleccionar una amplia variedad de disolventes orgánicos. La selección de una base no es asimismo crítica. Las bases preferidas incluyen la aminas terciarias tales como trietilamina, piridina y similares. El tiempo de reacción generalmente se extiende desde una hora a tres días.
En la segunda etapa, el cloroacetato de alquilo de cadena larga se condensa con una amina apropiada según el esquema:
101
en el que n, R, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} se definieron anteriormente. El reactivo de amina en exceso se utiliza normalmente como base y la reacción se realiza de manera conveniente en un disolvente adecuado tal como un éster. Esta segunda etapa se realiza preferentemente a temperatura ambiente, aunque la temperatura puede variar. El tiempo de reacción oscila normalmente entre una hora y varios días. Pueden aplicarse técnicas de purificación convencional para facilitar la utilización del éster resultante en un compuesto farmacéutico.
Los alcanoatos de (N,N-amino disustituido)-alcanol adecuados se pueden representar por la fórmula:
5
en la que n es un entero que tiene un valor comprendido en el intervalo de 5 a 18; y es un entero que tiene un valor comprendido en el intervalo de 0 a 5; y R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} son elementos del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1} a C_{8} y arilo C_{1} a C_{8}; y R_{8} es un elemento del grupo constituido por hidrógeno, hidroxilo, alquilo C_{1} a C_{8} y arilo C_{1} a C_{8}.
Los alcanoatos de (N,N-amino disustituido)-alcanol son ésteres de ácido carboxílico de C_{5} a C_{18} y de sus sales farmacéuticamente aceptables. Ejemplos específicos de alcanoatos de (N,N-amino disustituido)-alcanol incluyen el dodecanoato de 1-(N,N-dimetilamino)-2-propanol (DAIPD);
6
miristato de 1-(N,N-dimetilamino)-2-propanol (DAIPM);
7
oleato de 1-(N,N-dimetilamino)-2-propanol (DAIPO);
8
Los alcanoatos de (N,N-amino disustituido)-alcanol se preparan fácilmente haciendo reaccionar el correspondiente aminoalquinol con cloruro lauroílo en presencia de trietilamina. Un disolvente tal como cloroformo es opcional pero preferido. Por ejemplo, se puede hacer reaccionar 1-(N,N-dimetilamino)-2-propanol con cloruro de lauroílo en cloroformo y en presencia de trietilamina para formar dodecanoato de 1-(N,N-dimetilamino)-2-propanol (DAIPD).
Entre los potenciadores de penetración adecuados para la presente invención se prefiere generalmente DDAIP.
El potenciador de penetración está presente en una cantidad suficiente para aumentar la penetración de prostaglandina E_{1}. La cantidad específica varía necesariamente según la velocidad de liberación deseada y la forma específica de prostaglandina E_{1} utilizada. Generalmente esta cantidad oscila entre 0,5 por ciento a 10 por ciento, referido al peso total de la composición. Preferentemente el potenciador de penetración es el 5 por ciento en peso de la composición.
Las gomas de polisacárido naturales y modificadas son también un ingrediente importante para la presente composición. Las gomas representativas adecuadas son las de la categoría de goma de galactomanano natural y modificada. Una goma de galactomanano es un polímero de carbohidrato que contiene unidades de D-galactosa y D-manosa u otros derivados de dicho polímero. Existe un número relativamente grande de galactomananos, que varían en su composición dependiendo de su origen. La goma de galactomanano se caracteriza por una estructura lineal de unidades de \beta-D-mano-piranosilo unidas (1\rightarrow4). Las unidades de un solo elemento de \alpha-D-manopiranosilo, unidas (1\rightarrow6) con la cadena principal, están presentes como ramificaciones laterales. Las gomas de galactomanano incluyen la goma guar, que es el endoesperma pulverizado de la semilla o de una de las dos plantas leguminosas (Cyamposis tetragonalobus y psoraloids) y la goma de la semilla de algarroba, que se encuentra en el endosperma de las semillas del algarrobo (Ceratonia siliqua). Para la presente invención se prefiere goma de la semilla de algarroba.
Las gomas de polisacárido modificadas adecuadas incluyen los ésteres de las gomas de polisacárido natural o sustituido, tales como los éteres de carboximetilo, los éteres de etilenglicol y los éteres de propilenglicol. Un ejemplo de goma de polisacárido sustituido es la metilcelulosa.
Otras gomas representativas adecuadas incluyen la goma de agar-agar, la goma de carragenina, la goma ghatti, la goma karaya, la goma rhamsan y la goma xantana. La composición de la presente invención puede contener una mezcla de varias gomas o una mezcla de gomas y polímeros ácidos.
Las gomas y en particular las gomas de galactomanano son materiales muy conocidos. Véase por ejemplo, Industrial Gums: Polysaccharides & Their Derivatives, Whistler R.L. y BeMiller J.N. (eds.), 3ª ed. Academic Press (1992) y Davidson R.L., Handbook of Water-Soluble Gums & Resins, McGraw-Hill, Inc., N.Y. (1980). La mayoría de las gomas están disponibles en el comercio en varias formas, normalmente en polvo, y fáciles de utilizar en alimentos y composiciones tópicas. Por ejemplo, la goma de semilla de algarroba en forma de polvo está disponible en Tic Gums Inc. (Belcam, MD).
Cuando están presentes, las gomas de polisacárido están presentes en el intervalo comprendido entre el 0,1 por ciento al 5 por ciento, referido al peso total de la composición, estando comprendido el intervalo preferido entre 0,5 por ciento y 3 por ciento. En una forma de realización preferida, está presente el 2,5 por ciento en peso de una goma de polisacárido. En los ejemplos, más adelante, se dan composiciones ilustrativas.
Una alternativa opcional a la goma de polisacárido es un polímero de ácido poliacrílico. Una variedad frecuente de polímero de ácido poliacrílico es conocida genéricamente como "carbómero". El carbómero es un polímero de ácido poliacrílico ligeramente reticulado con poliéter polialquenílico. Está disponible en el comercio en B.F. Goodrich Company (Akron, Ohio) bajo la denominación "CARBOPOL^{TM}". Una variedad particularmente preferida de carbómero es la denominada "CARBOPOL 940".
Otros polímeros de ácido poliacrílico adecuados para su utilización en la puesta en práctica de la presente inven-
ción son los disponibles en el comercio bajo las denominaciones "Pemulen^{TM}" (B.F. Goodrich Company) y
"POLYCARBOPHIL^{TM}" (A.H. Robbins, Richmond, VA). Los polímeros de Pemulen^{TM} son copolímeros de acrilatos de alquilo de C_{10} a C_{30} y uno o más monómeros del ácido acrílico, ácido metacrílico o uno de sus ésteres sencillos reticulados con un éter alílico de sacarosa o un éter alílico de pentaeritritol. El potenciador POLYCARBOPHIL^{TM} es un ácido poliacrílico reticulado con divinilglicol.
Cuando los polímeros de ácido poliacrílico están presentes, representan el 0,5 por ciento al 5 por ciento de la composición, referido a su peso total.
Otro componente importante de la presente invención es un compuesto lipófilo. En una forma de realización, el compuesto lipófilo utilizado en la presente memoria se refiere a un agente que es tanto lipófilo como hidrófilo. Los alcoholes alifáticos de C_{1} a C_{8}, los ésteres alifáticos de C_{8} a C_{30} y sus mezclas pueden servir como compuesto lipófilo. Los alcoholes adecuados ilustrativos son etanol, n-propanol e isopropanol, mientras que los ésteres adecuados son laurato de etilo, miristato de isopropilo y palmitato de isopropilo. Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "alcohol alifático" incluye polioles tales como glicerol, propilenglicol y polietilenglicoles. Es preferible una mezcla de alcohol y éster, y en particular, se prefiere una mezcla de etanol y laurato miristato de etilo.
En una forma de realización, los ésteres alifáticos de C_{8} a C_{30}, y sus mezclas que comprenden el compuesto lipófilo incluyen ésteres alifáticos de C_{8} a C_{30} de glicerol seleccionados del grupo constituido por monoglicéridos, diglicéridos, triglicéridos y mezclas de los mismos. Los ésteres alifáticos adecuados incluyen los ésteres de glicerilo y ácidos grasos saturados, ácidos grasos insaturados y mezclas de los mismos. Los ácidos grasos saturados adecuados incluyen el ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido behénico y ácido lignocérico. Los ácidos grasos insaturados adecuados incluyen el ácido oleico, ácido linoleico y el ácido linolénico. Los ésteres de glicerilo adecuados incluyen el monooleato de glicerilo, trioleán, trimiristina y triestearina, preferentemente trimiristina.
La concentración de compuesto lipófilo requerido necesariamente varía según otros factores tales como la consistencia semisólida deseada y los efectos deseados que favorecen la penetración en la piel. En la forma debida la concentración de compuesto lipófilo está comprendida en el intervalo de 0,5 por ciento a 40 por ciento en peso referido al peso total de la composición. La composición tópica preferida contiene un compuesto lipófilo comprendido en el intervalo de 7 por ciento a 40 por ciento en peso referido al peso total de la composición. Cuando se emplea una mezcla de alcohol alifático y éster alifático, la cantidad adecuada de alcohol está comprendida en el intervalo de 0,5 por ciento a 10 por ciento. En una forma de realización preferida, la cantidad de alcohol está comprendida en el intervalo de 5 por ciento a 15 por ciento, mientras que la de éster alifático está comprendida en el intervalo desde el 2 por ciento al 15 por ciento (referida otra vez al peso total de la composición). En otra forma de realización preferida, la cantidad de alcohol está comprendida en el intervalo del 0,5 por ciento al 10 por ciento, mientras que la de éster alifático está comprendida en el intervalo desde el 0 por ciento al 10 por ciento (referida otra vez al peso total de la composición).
Un componente opcional, pero preferido, de la presente invención es un emulsionante. Aunque no es un factor crítico, un emulsionante adecuado generalmente presentará un número de equilibrio hidrófilo-lipófilo mayor de 10. Los ésteres de sacarosa, y específicamente el estearato de sacarosa, pueden servir como emulsionantes para la composición tópica de la presente invención. El estearato de sacarosa es un emulsionante muy conocido disponible en varios proveedores comerciales. Cuando se utiliza un emulsionante, se prefiere el estearato de sacarosa presente hasta aproximadamente el 2 por ciento, referido al peso total de la composición. La cantidad preferida de emulsionante de estearato de sacarosa se puede expresar también como una proporción en peso de emulsionante a goma de polisacárido. Se prefiere una proporción de 1 a 6 de emulsionante a goma, y una proporción de 1 a 4 es la más preferida para generar la consistencia semisólida deseada y la resistencia a la separación.
Otros emulsionantes son también adecuados incluyendo los ésteres de polioxietilen-sorbitán, los alcoholes de cadena larga, preferentemente el alcohol cetoestearílico y los glicéridos de ácidos grasos. Los ésteres adecuados de polioxietilen-sorbitán incluyen el monolaurato (Tween 20, Span 20) el monopalmitato (Tween 40), el monoestearato (Tween 60) y el monooleato (Tween 80) y mezclas de los mismos. Los glicéridos de ácido graso preferidos incluyen el monooleato de glicerilo, trioleán, trimiristina y triestearina.
La presente invención incluye un sistema de tampón ácido. Los sistemas de tampón ácido sirven para mantener o tamponar el pH de las composiciones dentro de un intervalo deseado. La expresión "sistema de tampón" o "tampón" tal como se utiliza en la presente memoria hace referencia a un agente o agentes del soluto que, cuando están en solución acuosa, estabilizan dicha solución frente a un cambio mayor de pH (o concentración o actividad de ión hidrógeno) cuando se añaden a estos ácidos o bases. El agente o agentes del soluto que, por lo tanto, son responsables de una resistencia para el cambio de pH de un valor de partida del pH tamponado en el intervalo indicado anteriormente son bien conocidos. Aunque existen incontables tampones adecuados, el fosfato de potasio monohidratado ha demostrado ser eficaz para las composiciones de la presente invención.
El valor de pH final de la composición farmacéutica de la presente invención puede variar dentro del intervalo fisiológicamente compatible. Necesariamente, el valor de pH final no es irritante para la piel humana. Sin violar esta limitación, el pH se puede seleccionar para mejorar la estabilidad de la prostaglandina E_{1} y para ajustar la consistencia cuando se requiera. En una forma de realización, el valor de pH preferido está comprendido entre 3,0 y 7,4, más preferentemente entre 3,0 y 6,5, aún más preferentemente entre 3,5 y 6,0.
El componente restante de la composición es agua, que necesariamente está purificada. La composición contiene agua en el intervalo entre 50 y 90 por ciento, referido al peso total de la composición. La cantidad específica de agua presente no es crítica, sin embargo, pudiendo ajustarse para obtener la consistencia y/o la concentración deseadas de los demás componentes.
Además, si se desea también se puede añadir potenciadores de penetración transdérmica conocidos. Son ilustrativos el sulfóxido de dimetilo (DMSO), dimetilacetamida (DMA), 2-pirrolidona, N,N-dietil-m-toluamida (DEET), 1-dodecilazaciclo-heptano-2-ona (Azone^{TM}, denominación comercial registrada de Nelson Research), N,N-dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidona, tioglicolato de calcio, oxazolidinona, derivados de dioxolano, derivados de laurocapram y potenciadores macrocíclicos tales como las cetonas macrocíclicas.
Se pueden añadir estabilizantes de prostaglandina E_{1}, agentes colorantes, agentes reológicos y conservantes hasta el punto en que no limiten superficialmente la penetración en la piel de la prostaglandina E_{1} o impidan la consistencia semisólida deseada.
Las formas de dosificación de la composición farmacéutica semisólida contempladas de la presente invención son las cremas, geles, pomadas, suspensiones coloidales y similares, incluyendo también pero sin limitarse a las composiciones adecuadas para su utilización en parches transdérmicos y dispositivos similares.
Los ingredientes enumerados anteriormente se pueden combinar en cualquier orden y manera que produzca una composición estable que comprenda una prostaglandina E_{1} dispersada uniformemente en toda la formulación semisólida. Un método disponible para preparar dichas composiciones implica la dispersión uniforme de la goma de polisacárido (o del ácido poliacrílico) en una solución de agua/tampón remezclada y a continuación la homogeneización a fondo (es decir mezclado) de la mezcla resultante, que se etiquetará "Parte A". Cuando está presente, el emulsionante se añade a la solución agua/tampón antes de la dispersión de la goma de polisacárido. Se puede utilizar cualquier método de ajuste adecuado del valor del pH de la Parte A al nivel deseado, por ejemplo, añadiendo ácido fosfórico o hidróxido de sodio concentrados.
Independientemente, la prostaglandina E_{1} se disuelve con agitación en el compuesto lipófilo, que puede ser una mezcla de alcoholes, ésteres o alcohol con éster. A continuación, se añade el potenciador de penetración. Como alternativa, cuando el compuesto lipófilo incluye tanto un alcohol como un éster, la prostaglandina E_{1} se puede disolver en el alcohol antes de añadir el potenciador de penetración seguido del éster. En ambos casos, la mezcla resultante se etiquetará "Parte B". La etapa final implica la adición lenta (p. ej. gota a gota) de la Parte B en la Parte A en constante mezclado.
La composición tópica resultante, cuando se compara presenta las ventajosas propiedades descritas anteriormente, incluyendo una mejor penetración y biodisponibilidad de la prostaglandina E_{1} sin sobrecarga del fármaco, lesión de la piel reducida e inflamación relacionada y aumento de flexibilidad en el diseño de las formas de dosificación. Estas composiciones se pueden utilizar para el tratamiento prolongado de la enfermedad de los vasos periféricos, la impotencia masculina y otros trastornos tratados con prostaglandina E_{1}, mientras que se impide la baja biodisponibilidad y la rápida descomposición química asociada a otros métodos de administración. La aplicación de prostaglandina E_{1} a la piel de un paciente en una composición tópica de la presente invención permite administrar continuamente una cantidad predeterminada de prostaglandina E_{1} al paciente e impide que se presenten los efectos indeseables con una sola o múltiples administraciones de mayores dosis por inyección. Manteniendo una frecuencia de dosificación prolongada, la concentración de prostaglandina E_{1} en el tejido diana del paciente se pueden mantener mejor dentro del intervalo terapéutico óptimo.
En una forma de realización, la presente invención proporciona una composición que comprende del 0,01 por ciento al 5 por ciento de goma de polisacárido modificada; 0,01 por ciento al 1 por ciento de prostaglandina seleccionada de entre el grupo constituido por PGE_{1}, las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, los ésteres de alquilo inferior del mismo y las mezclas del mismo; 0,5 por ciento a 10 por ciento de DDAIP o las sales del mismo; 0,5 por ciento al 10 por ciento de un alcohol seleccionado del grupo constituido por etanol, propanol, isopropanol y mezclas de los mismos; 0,5 por ciento al 10 por ciento de un éster seleccionado de entre el grupo constituido por laurato de etilo, miristato de isopropilo, laurato de isopropilo y mezclas de los mismos; referidos al peso de la composición, y un tampón ácido. Preferentemente la composición comprende también hasta el 2 por ciento de estearato de sacarosa.
Opcionalmente la composición también comprende hasta el 5 por ciento de emulsionante. Preferentemente, la composición también comprende hasta el 2 por ciento de emulsionante. Los emulsionantes adecuados incluyen el monooleato de glicerilo, trioleán, trimiristina y triestearina. El emulsionante preferido es trimiristina.
La práctica de la presente invención se demuestra en los ejemplos siguientes. Estos ejemplos están destinados a ilustrar la invención. Las variaciones en las composiciones del tratamiento que no afectan de forma desfavorable la eficacia de la prostaglandina E_{1} son evidentes para un experto en la materia, y están comprendidas dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, pueden incluirse en las composiciones ingredientes adicionales tales como agentes colorantes, antimicrobianos, conservantes, emulsionantes, perfumes, estabilizantes de prostaglandina E_{1} y similares, con tal que la composición resultante conserve las propiedades deseadas, descritas anteriormente. Cuando están presentes, los conservantes se añaden normalmente en cantidades comprendidas entre 0,05 y 0,30%. Los conservantes adecuados incluyen los metilparabenos (metil PABA), propilparabenos (propil PABA) y butilhidroxi tolueno (BHT). Los perfumes y fragancias adecuados son conocidos en la técnica; una fragancia adecuada es hasta el 5 por ciento de mirtenol, preferentemente 2 por ciento de mirtenol, referido al peso total de la composición. Si se desea, las composiciones de la presente invención pueden incluir también una pequeña cantidad, 0,01 a 4% en peso, de un anestésico tópico. Los anestésicos tópicos típicos incluyen la lidocaína, diclonina, dibucaína, las sales y mezclas farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una forma de realización preferida, el anestésico tópico contiene el 0,5 por ciento de diclonina, referido al peso de la composición.
A menos que se indique de otro modo, cada composición se prepara mezclando de forma convencional los respectivos componentes indicados.
Ejemplo 1 Composición A tópica de prostaglandina E_{1}
Se preparó la composición A de la forma siguiente. Se formó la parte A disolviendo 0,4 partes de prostaglandina E_{1} (Alprostadil USP) en 5 partes de alcohol etílico. A continuación, se mezclaron 5 partes de 2-(N,N-dimetilamino)-propionato de dodecilo en la solución de alcohol-prostaglandina E_{1}, seguido de 5 partes de laurato de etilo.
Se preparó la parte B a partir de una solución agua/tampón a pH 5,5. La solución agua/tampón se preparó añadiendo suficiente monohidruro de fosfato potásico a agua purificada para crear una solución 0,1 M. El pH de la solución agua/tampón se ajustó a 5,5 con una solución básica fuerte (hidróxido de sodio 1 N) y un ácido fuerte (ácido fosfórico 1 N). La solución tampón representó aproximadamente 80 partes de la composición total.
Se añadió a la solución tampón 0,5 partes de laurato de etilo. A continuación, se dispersó la goma de semilla de algarroba (en forma de polvo) en la solución tampón y se homogeneizó utilizando un homogeneizador. La Tabla 1, más adelante, contiene una lista de ingredientes.
La composición resultante era semisólida, se podía extender, adecuada para su aplicación a la piel sin necesidad de soportar dispositivos tales como parches y tiras adhesivas. La composición era tanto de aspecto homogéneo como resistente a la separación.
Se evaluó la penetración en la piel de la composición A utilizando muda de piel de serpiente como barrera modelo. La muda de piel de serpiente se adquirió en la Animal Care Unit de la Universidad de Kansas. Con las secciones de cabeza y cola separadas, la piel se dividió al azar en las secciones de la prueba y a continuación se hidrató a remojo.
Se evaluaron a continuación las muestras utilizando celdas de difusión de tipo Franz (superficie de 1,8 cm^{2}). Las piezas de piel se montaron específicamente en la parte superior de una celda del receptor de un conjunto de celdas de difusión vertical en el que se insertó una pequeña barra magnética y se rellenó con un tampón isotónico. Se colocó un sello en la parte superior de la sección de piel seguido de una celda del donante. Las dos celdas se sujetaron con una abrazadera. Se aplicaron cantidades conocidas de las formulaciones al fondo de un pequeño vial con tapa (peso 0,5 gramos) que se ajustó exactamente a la celda del donante para asegurar la distribución uniforme. Los viales se colocaron sobre la piel en la celda del donante. Para reducir la evaporación de los ingredientes, la celda del donante y el vial se taparon suavemente junto con una banda adhesiva resistente al agua. Se transfirieron las celdas a un baño de agua agitado (32 grados Celsius). Se extrajeron muestras de las celdas cada hora durante cuatro horas y se analizó la concentración de prostaglandina E_{1}, indicando los cambios en la concentración la cantidad de penetración. Las pruebas con múltiples muestras de piel proporcionaron datos que se promediaron.
Para una exposición de la utilización de la muda de piel de serpiente en la evaluación de la penetración del fármaco, véase la patente U.S. nº 4.771.004 de Higuchi.
La prostaglandina E_{1} penetró rápidamente a un ritmo relativamente mantenido durante cuatro horas. Los resultados del estudio de penetración se presentan en la Tabla 2, más adelante, y en la Figura 3.
Ejemplo 2 Composición tópica B de prostaglandina E_{1}
La Composición B se preparó utilizando los ingredientes enumerados en la Tabla 1, más adelante. La Composición B contenía más prostaglandina E_{1} que la Composición A. A pesar de que esto aumentó la cantidad de fármaco, la Composición B presentó una consistencia semisólida similar y un aspecto homogéneo. La penetración de la prostaglandina E_{1} se midió según la técnica descrita en el Ejemplo 1. La Composición B proporcionó una administración de prostaglandina E_{1} prolongada, relativamente rápida. Los resultados se presentan en la Tabla 2, más adelante y en la Figura 3.
Ejemplo 3 Composición tópica C de prostaglandina E_{1}
La Composición C se preparó utilizando los ingredientes enumerados en la Tabla 1, más adelante. La Composición B contenía más prostaglandina E_{1} que la Composición A o la B. El aumento de la cantidad de fármaco tuvo poco o ningún efecto sobre la consistencia o aspecto, que igualó sustancialmente los de las Composiciones A y B. La penetración de prostaglandina E_{1} se midió otra vez según la técnica descrita en el Ejemplo 1. Según esta prueba, la Composición C también proporcionó una liberación prolongada, relativamente rápida de prostaglandina E_{1}. Los resultados se presentan en la Tabla 2, más adelante, y en la Figura 3.
Ejemplo 4 Composición tópica D de prostaglandina E_{1}
La Composición D se preparó utilizando los ingredientes enumerados en la Tabla 1, más adelante. La concentración de prostaglandina E_{1} aumento otra vez sin afectar sustancialmente la consistencia y resistencia a la separación favorables. La penetración de prostaglandina E_{1} se midió otra vez según la técnica descrita en el Ejemplo 1. Los resultados se presentan en la Tabla 2, más adelante, y en la Figura 3.
Ejemplo 5 Composición tópica E de prostaglandina E_{1}
Se preparó la Composición E utilizando los ingredientes enumerados en la Tabla 1, más adelante. Para evaluar la repetibilidad de las composiciones según la presente invención, se aplicó de nuevo la receta de la Composición D para la Composición E. Se confirmó la repetibilidad sustancialmente por la consistencia semisólida y resistencia a la separación favorables de la Composición E. Se midió otra vez la penetración de la prostaglandina E_{1} según la técnica descrita en el Ejemplo 1. La liberación de la prostaglandina E_{1} de la Composición E fue de nuevo relativamente rápida y prolongada. Los resultados se presentan en la Tabla 2, más adelante, y en la Figura 3.
Ejemplo 6 Composición tópica F de prostaglandina E_{1}
La concentración de prostaglandina E_{1} aumentó de nuevo para la Composición F. Los ingredientes específicos se enumeran en la Tabla 1. La consistencia y resistencia a la separación favorables no disminuyó. En la Tabla 2, más adelante, y en la Figura 3 se presentan los resultados de un análisis de penetración.
Ejemplo 7 Composición tópica G de prostaglandina E_{1}
La Composición G se preparó utilizando los ingredientes enumerados en la Tabla 1. Para la Composición G, se repitió la receta de la Composición F excepto que se omitió el componente éster (éster laurato) y se aumentó la concentración de etanol en una cantidad correspondiente. La composición resultante también era un semisólido, que se podía extender con aspecto homogéneo y resistencia a la separación. Los resultados de un análisis de penetración se presentan en la Tabla 2, más adelante, y en la Figura 3. Aunque todavía favorables, estos resultados reflejan la utilidad relativa de las composiciones de la presente invención de un compuesto lipófilo que incluye tanto un componente éster como un componente alcohol.
TABLA 1 Composiciones tópicas de prostaglandina E_{1}
9
Ejemplo 8 Comparación de los perfiles de penetración
La Tabla 2 presenta la cantidad acumulada de prostaglandina E_{1} que penetra cada hora durante 4 horas para cada ejemplo según la presente invención. Estos datos demuestran la capacidad de la presente invención para administrar fármacos con prostaglandina E_{1} por vía transdérmica.
La Figura 3 es un gráfico generado a partir de los datos generados en la Tabla 1. Significativamente, y bien representadas en forma gráfica, las composiciones según la presente invención comunican una penetración en la piel eficaz relativamente rápida y a un ritmo mantenido. Como es de esperar, la penetración acumulada aumenta con el incremento de la cantidad de prostaglandina E_{1} de la composición de origen.
TABLA 2 Penetración acumulada de prostaglandina E_{1} (\mug/cm^{2})
10
Para evaluar más la eficacia de las composiciones según la presente invención, se prepararon las composiciones del ejemplo comparativo. Un primer ejemplo comparativo (Ejemplo Comparativo 1) se preparó con la misma receta de las Composiciones D y E excepto que se omitió el potenciador de penetración DDAIP. Para un segundo ejemplo comparativo (Ejemplo Comparativo 2), se omitió de nuevo el DDAIP, pero se aumentó la concentración de etanol una cantidad correspondiente. Los ingredientes específicos utilizados se enumeran en la Tabla 3, a continuación.
TABLA 3 Ejemplos comparativos
11
Se evaluó la penetración de prostaglandina E_{1} según la técnica descrita en el Ejemplo 1. Los resultados se presentan en la Tabla 4, a continuación.
TABLA 4
Ejemplos comparativos Penetración acumulada de prostaglandina E_{1} (\mug/cm^{2})
12
Los datos de la Tabla 4 se comparan gráficamente con las composiciones del ejemplo que tienen las mismas cantidades de prostaglandina E_{1}, Composiciones D y E. Los datos de penetración demuestran que las composiciones según la presente invención se benefician en gran medida de la presencia del potenciador de penetración DDAIP.
Ejemplo 9 Pruebas de utilización individual doble a ciegas y clínica con marcador abierto
Se evaluó la seguridad y la eficacia de una composición tópica de prostaglandina E_{1} al 0,4% (prostaglandina E_{1} o alprostadil) (composición D del Ejemplo 4 y Tabla 1, anterior) en un total de 143 hombres en tres puntos del estudio. Este estudio consistía en un placebo doble a ciegas controlado y una parte cruzada y una parte con marcador abierto.
En la parte controlada por placebo doble a ciegas del estudio se inscribieron y la completaron 64 hombres (Tabla 5, a continuación). Setenta y nueve (79) hombres se inscribieron y completaron la parte con marcador abierto del estudio (Tabla 5, a continuación). Con los resultados de los análisis estadísticos detallados en este estudio se esbozan en el informe adjunto, a continuación se resumen las exposiciones en los resultados de los estudios clínicos.
Criterios de inclusión
1. Hombres, edades de 21 a 70 años, inclusive.
2. Antecedentes documentados de disfunción eréctil que se define como la incapacidad para conseguir y mantener una erección de suficiente rigidez durante las relaciones sexuales debido a causas psicógenas, neurógenas o vasculógenas, durante los 6 meses anteriores. Estos incluyen a los pacientes que pueden tener todavía algunas erecciones suficientes durante la relación sexual pero no constantemente, lo que constituye los síntomas típicos del hombre con impotencia en la edad de aparición, de leve a moderada. El diagnóstico de la disfunción eréctil se basará en los antecedentes médicos y en el exploración física.
Criterios de exclusión
1. Antecedentes de la estructura u obstrucción de la uretra.
2. Cualquier combinación de observaciones en los antecedentes, exploración física o estudios de identificación que indique la pre-existencia de insuficiencia de la función cardíaca, hepática y/o renal (como por ejemplo la insuficiencia cardíaca congestiva, la angina inestable o el infarto agudo de miocardio reciente, la diabetes incontrolada, durante la disfunción eréctil de origen hormonal) que en opinión del investigador podría influir en los resultados del estudio.
3. Antecedentes de intervención quirúrgica en el pene, incluyendo el implante de pene, la prostatectomía o cáncer de próstata, el traumatismo del pene, incluyendo la paraplejia o la cuadriplejia.
4. Cualquier enfermedad que pueda predisponer hacia el priapismo, tales como la anemia depramocítica, el mieloma múltiple o la leucemia.
5. Hipertensión (presión diastólica en sedestación >90 o sistólica >150) que requiere tratamiento con otros inhibidores aparte de la enzima transformadora de angiotensina (inhibidores de ACE).
6. Presencia de una enfermedad de transmisión sexual determinada por exploración física.
7. Utilización de la inyección cavernosa o de un dispositivo eréctil externo 4 semanas antes de inscribirse en este estudio.
8. Enfermedad de Peyronie o cualquier cicatriz o placa fibrosa palpable en el pene, prueba de curvatura durante la tumescencia y estimulación de la rigidez o una anomalía de la piel del pene o de la mucosa de las glándulas.
9. Cualquier medicación correspondiente que se conozca que interfiere con la actividad sexual tales como los antidepresivos, algunos antihipertensivos, hormonas sedantes y algunas medicaciones para la alergia.
10. Cualquier tratamiento para investigación recibido dentro de los 30 días de la inscripción en este estudio.
11. Incapacidad o falta de disposición para dar la autorización de los padres.
La población de pacientes en este estudio consistía en hombres comprendidos en el intervalo de edad entre 49 y 70 años.
TABLA 5 Inscripción de pacientes por puntos del estudio
13
Se evaluó la eficacia clínica a partir de los antecedentes de los pacientes y de los cuestionarios de evaluación de los pacientes tanto antes como después de la medicación utilizando una escala de clasificación de seis puntos (Tabla 6). Se administró a cada paciente un (1) placebo y una (1) dosis activa de forma cruzada en un periodo de 5 a 7 días de lavado en la parte doble a ciegas del estudio. En la parte del marcador abierto, se administró a los pacientes solamente una (1) dosis activa. Las existencias clínicas se envasaron en recipientes de una sola dosis conteniendo cada uno 250 mg (peso neto) de crema y 1,0 mg de prostaglandina E_{1}.
Se determinó la tasa de respuestas eficaces como el número de hombres que tenían erecciones suficientes para las relaciones sexuales del número total de hombres. Para que se considere éxito, se debe conseguir una puntuación de 8 a 10 después de la administración de la dosis o que el paciente precise haber tenido relaciones sexuales.
El análisis estadístico comparó las puntuaciones antes y después de la respuesta utilizando una prueba de la t emparejada. Se observó una diferencia estadísticamente significativa (P<0,001) entre todas las puntuaciones antes y después de la dosificación para cada grupo de pacientes que recibieron medicación activa ya sea en la parte doble a ciegas del estudio o en la parte con marcador abierto del estudio. Asimismo, se observó una importancia desde el punto de vista estadístico entre los grupos activo y de placebo para los puntos del estudio.
TABLA 6 Escala de clasificación de seis puntos para la evaluación de la gravedad de la disfunción eréctil en el hombre (impotencia)
14
TABLA 7 Inscripción de pacientes por clasificación de impotencia
140
Se observó que la composición tópica de prostaglandina E_{1} es segura y eficaz en los hombres impotentes con impotencia moderada a grave. La cantidad de eficacia fue de 64,7% (66/102 pacientes) en hombres con impotencia grave y del 100% (41/41 pacientes) en hombres con impotencia leve a moderada. La eficacia clínica global para el estudio es del 74,8% (107/143 pacientes) como se muestra en la Tabla 8, a continuación.
TABLA 8 Eficacia clínica global
15
La composición tópica de prostaglandina E_{1} fue sumamente eficaz (100%) en la población de pacientes con impotencia leve a moderada. La clase de impotencia leve a moderada es la clase más frecuente y se estima que representa al 70% de todos los síntomas de disfunción eréctil. El producto fue también muy eficaz (64,7%) en la población del estudio con impotencia grave.
Se observó una respuesta eficaz al placebo en sólo 3 de 64 (4,7%) pacientes estudiados en la parte doble a ciegas del estudio. Esto es muy inferior a la cantidad esperada de aproximadamente el 10% en relación con otros estudios clínicos. Esta baja cantidad se debe quizás al hecho de que la mayoría (63%) de los pacientes inscritos en la parte doble a ciegas del estudio fueron clasificados con impotencia severa. Mientras que 17 de los 64 (26,6%) pacientes presentaban mejoría con el placebo, sólo tres (3) de estos pacientes presentó suficiente mejoría para ser evaluada como eficaz (8 ó 10 en la escala de clasificación).
TABLA 9 Cantidades de eficacia clínica mediante clasificación de la impotencia
16
La eficacia con marcador abierto fue menor que la eficacia doble a ciegas (Tabla 9). Estos fue debido en principio a la inscripción de un número relativamente grande de hombres con impotencia grave en la parte con marcador abierto del estudio en comparación con la parte doble a ciegas. (Tabla 8) De los hombres inscritos en la parte con marcador abierto del estudio, 79,9% (63/79) fueron evaluados como con impotencia grave mientras que sólo el 60,9% (39/64) se evaluaron como con impotencia grave en la inscripción de la parte doble a ciegas. La eficacia entre la población con impotencia grave es de esperar que sea menor porque por definición estos hombres tienen poca o ninguna función. Prácticamente, es de esperar que sea más difícil desplazar la clasificación de impotencias desde 0, 2 ó 4 hasta 8 ó 10. Mientras que la mayoría de los hombres con impotencia grave presentaban una mejoría significativa, 36 hombres (36/102 ó 35,3%) no presentaban suficiente mejoría para ser clasificada como eficaz.
Los casos adversos observados en este estudio fueron ardor u hormigueo transitorios leves en el punto de aplicación. No se observaron efectos secundarios tóxicos generalizados. Tampoco, ninguno de los cónyuges implicados en los estudios comunicó casos desfavorables. Ninguno de los pacientes se dio de baja en el estudio ni se perdió su seguimiento.
Ejemplo 10 Prueba clínica con marcador abierto de utilización múltiple
Se evaluó la seguridad y eficacia de una composición tópica de prostaglandina E_{1} al 0,4% (composición D del Ejemplo 4 y de la Tabla 1, anterior) en un estudio adicional de un total de 56 hombres y tres puntos de estudio. Cincuenta y seis (56) pacientes masculinos con disfunción eréctil orgánica se inscribieron y completaron el estudio. Los pacientes se clasificaron en grupos basados en sus respuestas al índice internacional de disfunción eréctil (IIEF) y al perfil de relación sexual (SEP) previo a la dosis. Cuarenta y nueve (49) pacientes fueron clasificados como con disfunción eréctil leve a moderada y 7 pacientes fueron clasificados con disfunción eréctil grave. Se pidió a cada paciente la utilización de 3 a 10 dosis de medicación durante un periodo de cuatro semanas en utilización múltiple, en un estudio en casa. La eficacia total del grupo leve a moderado fue del 75%. Los resultados de este estudio son coherentes con la eficacia total combinada descrita anteriormente en el Ejemplo 9. Ninguno de los pacientes se dio de baja en este estudio de utilización múltiple y no se observaron casos desfavorables graves.
Criterios de inclusión
1. Hombres, edades de 21 a 70 años, inclusive.
2. Antecedentes documentados de disfunción eréctil que se define como la incapacidad para conseguir y mantener una erección de suficiente rigidez durante las relaciones sexuales debido a causas psicógenas, neurógenas o vasculógenas, durante los 6 meses anteriores. Estos incluyen a los pacientes que pueden tener todavía algunas erecciones suficientes durante la relación sexual pero no constantemente, lo que constituye los síntomas típicos del hombre con impotencia en la edad de aparición, de leve a moderada. El diagnóstico de la disfunción eréctil se basará en los antecedentes médicos y en el exploración física.
Criterios de exclusión
1. Antecedentes de la estructura u obstrucción de la uretra.
2. Cualquier combinación de observaciones en los antecedentes, exploración física o estudios de identificación que indique la pre-existencia de insuficiencia de la función cardíaca, hepática y/o renal (como por ejemplo la insuficiencia cardíaca congestiva, la angina inestable o el infarto agudo de miocardio reciente, la diabetes incontrolada, durante la disfunción eréctil de origen hormonal) que en opinión del investigador podría influir en los resultados del estudio.
3. Antecedentes de intervención quirúrgica en el pene, incluyendo el implante de pene, la prostatectomía o cáncer de próstata, el traumatismo del pene, incluyendo la paraplejia o la cuadriplejia.
4. Cualquier enfermedad que pueda predisponer hacia el priapismo, tales como la anemia depramocítica, el mieloma múltiple o la leucemia.
5. Hipertensión (presión diastólica en sedestación >90 o sistólica >150) que requiere tratamiento con otros inhibidores aparte de la enzima transformadora de angiotensina (inhibidores de ACE).
6. Presencia de una enfermedad de transmisión sexual determinada por exploración física.
7. Utilización de la inyección cavernosa o de un dispositivo eréctil externo 4 semanas antes de inscribirse en este estudio.
8. Enfermedad de Peyronie o cualquier cicatriz o placa fibrosa palpable en el pene, prueba de curvatura durante la tumescencia y estimulación de la rigidez o una anomalía de la piel del pene o de la mucosa de las glándulas.
9. Cualquier medicación correspondiente que se conozca que interfiere con la actividad sexual tales como los antidepresivos, algunos antihipertensivos, hormonas sedantes y algunas medicaciones para la alergia.
10. Cualquier tratamiento para investigación recibido dentro de los 30 días de la inscripción en este estudio.
11. Incapacidad o falta de disposición para dar la autorización de los padres.
La población de pacientes en este estudio consistía en hombres comprendidos en el intervalo de edad entre 49 y 70 años.
TABLA 10 Inscripción de pacientes por puntos del estudio
17
Se evaluó la eficacia clínica a partir de los antecedentes del paciente y de los cuestionarios de evaluación de los pacientes tanto antes como después de la medicación utilizando el índice internacional de función eréctil (Tabla 11) y la escala de clasificación de seis puntos (Tabla 12) del perfil de relaciones sexuales (SEP). Se administró a cada paciente 10 dosis activas y se le pidió que tomara la medicación en casa y que intentase tener relaciones sexuales tantas veces como fuera posible durante un periodo de 4 semanas. Se envasó la medicación en un aplicador de una sola dosis diseñado especialmente.
TABLA 11 Índice internacional de función eréctil
18
TABLA 12 Perfil de relaciones sexuales (SEP): Escala de clasificación de seis puntos para la evaluación de la gravedad de la disfunción eréctil en el hombre (impotencia)
19
Se determinó la tasa de respuestas eficaces como el número de éxitos en las relaciones sexuales frente al número total de intentos de relación sexual. Para ser considerada un éxito, se debe conseguir una puntuación SEP de 8 a 10 tras la administración de la dosis o que el paciente precise haber tenido relaciones sexuales. El análisis estadístico comparó las puntuaciones antes y después de la respuesta utilizando la estadística de la ji al cuadrado. Se observó una diferencia estadísticamente significativa (P<0,001) entre todas las puntuaciones antes y después de la dosificación para cada grupo de pacientes que recibieron medicación activa
TABLA 13 Inscripción de pacientes por clasificación de impotencia
20 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 14 Eficacia por grupos de pacientes
200
Tal como se expuso anteriormente, la composición tópica de prostaglandina E_{1} fue sumamente eficaz (75%) en la población de pacientes con impotencia leve a moderada. La clase de impotencia leve a moderada es la clase más frecuente y se estima que representa al 70% de todos los síntomas de disfunción eréctil. El producto fue también muy eficaz (44%) en la población del estudio con impotencia grave, sin embargo, existió una diferencia estadísticamente significativa entre las puntuaciones antes y después del tratamiento en este grupo. Aún cuando todos los hombres en el grupo grave no presentaban ninguna función eréctil antes del estudio, 4 de los 7 hombres (57%) habían tenido relaciones sexuales con éxito en por lo menos 3 de cada 10 dosis.
Los casos adversos observados en este estudio fueron ardor u hormigueo transitorios leves en el punto de aplicación. No se observaron efectos secundarios tóxicos generalizados. Tampoco, ninguno de los cónyuges implicados en los estudios comunicó casos desfavorables. Ninguno de los pacientes se dio de baja en el estudio ni se perdió su seguimiento.
Los resultados de este estudio clínico indican que la utilización de la composición tópica de prostaglandina E_{1} al 0,4% de la presente invención para el tratamiento de la impotencia leve, moderada a grave es segura y eficaz.
La memoria anterior pretende ser ilustrativa.

Claims (31)

1. Utilización de prostaglandina E_{1};
un potenciador de penetración en la piel que es un elemento del grupo constituido por un alquil-2-(N,N-amino disustituido)-alcanoato, un alcanoato de (N,N-amino disustituido)-alcanol, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y una mezcla de los mismos;
una goma de polisacárido;
un compuesto lipófilo que es un elemento del grupo constituido por un alcohol alifático de C_{1} a C_{8}, un éster alifático de C_{8} a C_{30} y una mezcla de los mismos; y
un sistema de tampón ácido para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la disfunción eréctil en un paciente que necesita dicho tratamiento, mediante el cual la composición farmacéutica se debe aplicar en la fosa navicular del paciente.
2. Utilización según la reivindicación 1, en la que dicho potenciador de penetración es un alquil-2-(N,N-amino disustituido)-alcanoato representado por la fórmula:
21
en la que n es un entero que tiene un valor comprendido en el intervalo entre 4 y 18; R es un elemento del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1} a C_{7}, bencilo y fenilo; R_{1} y R_{2} son elementos del grupo constituido por hidrógeno y alquilo C_{1} a C_{7}; y R_{3} y R_{4} son elementos del grupo constituido por hidrógeno, metilo y etilo.
3. Utilización según la reivindicación 1, en la que dicho potenciador de penetración se selecciona de entre el grupo constituido por un (N,N-amino disustituido)-acetato de alquilo C_{4} a C_{18}, (N,N-dimetilamino)-acetato de dodecilo y los (N,N-dimetilamino)-propionato de dodecilo.
4. Utilización según la reivindicación 1, en la que dicho potenciador de penetración es un alcanoato de (N,N-amino disustituido)-alcanol representado por la fórmula:
22
en la que n es un entero que tiene un valor comprendido en el intervalo de 5 a 18; y es un entero que tiene un valor comprendido en el intervalo de 0 a 5; y R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} son elementos del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1} a C_{8} y arilo C_{1} a C_{8}; y R_{8} es un elemento del grupo constituido por hidrógeno, hidroxilo, alquilo C_{1} a C_{8} y arilo C_{1} a C_{8}.
5. Utilización según la reivindicación 1, en la que dicho potenciador de penetración es un éster del ácido carboxílico de C_{5} a C_{18}.
6. Utilización según la reivindicación 1, en la que dicho potenciador de penetración se selecciona de entre el grupo constituido por dodecanoato de 1-(N,N-dimetilamino)-2-propanol, miristato de 1-(N,N-dimetilamino)-2-propanol y oleato de 1-(N,N-dimetilamino)-2-propanol.
7. Utilización según la reivindicación 1, en la que dicha goma de polisacárido se selecciona de entre el grupo constituido por gomas de galactomanano y gomas modificadas de galactomanano.
8. Utilización según la reivindicación 7, en la que dicha goma de galactomanano es una goma de semilla de algarroba o una goma guar.
9. Utilización según la reivindicación 7, en la que dicha goma de galactomanano es una goma guar modificada.
10. Utilización según la reivindicación 1, en la que dicho compuesto lipófilo es etanol, un alcohol poliol alifático, miristato de isopropilo, laurato de etilo, una mezcla de etanol y miristato de isopropilo o una mezcla de etanol y laurato de etilo.
11. Utilización según la reivindicación 1, en la que dicho compuesto lipófilo comprende por lo menos un éster alifático de C_{8} a C_{30} o por lo menos un éster glicerílico se selecciona de entre el grupo constituido por monoglicéridos, diglicéridos, triglicéridos y mezclas de los mismos.
12. Utilización según la reivindicación 11, en la que dicho compuesto lipófilo comprende por lo menos éster glicerílico seleccionado de entre el grupo constituido por monooleato de glicerilo, trioleán, trimiristina, triestearina y mezclas de los mismos.
13. Utilización según la reivindicación 1, en la que dicho sistema de tampón ácido es capaz de proporcionar un valor de pH tamponado para dicha composición en el intervalo comprendido entre aproximadamente 3 y 6,5.
14. Utilización según la reivindicación 1, en la que dicho potenciador de penetración es un 2-(N,N-dimetilamino)-propionato de dodecilo, dicha goma de polisacárido es una goma de semillas de algarroba y dicho compuesto lipófilo es una mezcla de etanol y laurato de etilo.
15. Utilización según la reivindicación 1, en la que la composición comprende entre 0,5 y 5 por ciento en peso de goma de semillas de algarroba, entre 0,5 y 25 por ciento en peso de 2-(N,N-dimetilamino)-propionato de dodecilo, entre 0,5 y 80 por ciento en peso de etanol y entre 0,5 y 80 por ciento en peso de miristato de isopropilo, referido al peso total de la composición.
16. Utilización según la reivindicación 1, en la que la composición comprende del 0,5 al 5 por ciento en peso de goma de semillas de algarroba, del 0,5 al 5 por ciento en peso de 2-(N,N-dimetilamino)-propionato de dodecilo, del 0,5 al 25 por ciento en peso de etanol y del 0,5 al 25 por ciento en peso de laurato de etilo, referido al peso total de la composición.
17. Utilización según la reivindicación 1, en la que la composición comprende además un emulsionante seleccionado de entre el grupo constituido por ésteres de sacarosa, ésteres de polioxietilen sorbitán, alcoholes de cadena larga y ésteres de glicerilo.
18. Utilización según la reivindicación 17, en la que dicho emulsionante es un estearato de sacarosa.
19. Utilización según la reivindicación 17, en la que dicho emulsionante comprende por lo menos un éster de glicerilo seleccionado de entre el grupo constituido por monooleato de glicerilo, trioleán, trimiristina, triestearina y mezclas de los mismos.
20. Utilización según la reivindicación 1, en la que la composición comprende además una fragancia, hasta el 5% de mirtenol, referido al peso total de la composición, un conservante o un anestésico tópico.
21. Utilización de prostaglandina E_{1};
un potenciador de penetración en la piel que es un elemento del grupo constituido por un alquil-2-(N,N-amino disustituido)-alcanoato, un alcanoato de (N,N-amino disustituido)-alcanol y una mezcla de los mismos;
un polímero del ácido poliacrílico;
un compuesto lipófilo que es un elemento del grupo constituido por un alcohol alifático de C_{1} a C_{8}, un éster alifático de C_{8} a C_{30} y una mezcla de los mismos; y
un sistema de tampón ácido para la preparación de una composición farmacéutica destinada al tratamiento de la disfunción eréctil en un paciente que necesita dicho tratamiento, mediante el cual la composición farmacéutica se debe aplicar en la fosa navicular del paciente.
22. Utilización según la reivindicación 21, en el que dicho polímero de ácido poliacrílico es un carbómero.
23. Aplicador adecuado para colocar una cantidad eficaz que provoca la erección de una composición semisólida en la fosa navicular de un paciente que necesita tratamiento, comprendiendo la composición:
prostaglandina E_{1};
un potenciador de penetración en la piel, que es un elemento del grupo constituido por un alquil-2-(N,N-amino disustituido)-alcanoato, un alcanoato de (N,N-amino disustituido)-alcanol, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y una mezcla de los mismos;
una goma de polisacárido;
un compuesto lipófilo, que es un elemento del grupo constituido por un alcohol alifático de C_{1} a C_{8}, un éster alifático de C_{8} a C_{30} y una mezcla de los mismos; y
un sistema de tampón ácido.
24. Aplicador según la reivindicación 23, en el que la composición comprende además un agente vasoactivo seleccionado de entre el grupo constituido por nitroglicerina, dinitrato de isosorbida, tetranitrato de eritritilo, nitrato de amilo, nitroprusida de sodio, molsidomina, clorhidrato de linsidomina, S-nitroso-N-acetil-d,l-penicilamina, fenoxibenzamina, dibenamina, doxazosina, terazosina, fentolamina, tolazolina, prazosina, trimazosina, alfuzosina, tamsulosina, indoramina, acetergamina, brazergolina, bromergurida, cianergolina, delorgotrilo, disulergina, maleato de ergonovina, tartrato de ergotamina, etisulergina, lergotrilo, lisergida, mesulergina, metergolina, metergotamina, nicergolina, pergolida, propisergida, protergurida, tergurida, diazóxido, hidralazina, minoxidilo, nimodepina, pinacidilo, ciclandelato, dipiridamol, isoxsuprina, clorpromazina, haloperidol, yohimbina, trazodona y mezclas de los mismos.
25. Composición de prostaglandina E_{1} que comprende prostaglandina E_{1} adecuada para la administración en la fosa navicular que comprende:
una goma de polisacárido modificada;
una prostaglandina seleccionada de entre el grupo constituido por PGE_{1}, sales farmacéuticamente aceptables de la misma, ésteres de alquilo de la misma en los que el grupo alquilo contiene de uno a cuatro átomos de carbono y mezclas de los mismos;
del 0,5 por ciento al 10 por ciento de DDAIP o sales del mismo, referidos al peso total de la composición;
del 0,5 por ciento al 10 por ciento referido al peso total de la composición de un alcohol inferior seleccionado de entre el grupo constituido por etanol, propanol, isopropanol y mezclas de los mismos;
del 0,5 por ciento al 10 por ciento de un éster seleccionado de entre el grupo constituido por laurato de etilo, miristato de isopropilo, laurato de isopropilo y mezclas de los mismos, referidos al peso total de la composición; y
un sistema ácido de tampón;
en la que la composición de prostaglandina E_{1} se debe aplicar en la fosa navicular.
26. Composición según la reivindicación 25, que comprende además un emulsionante seleccionado de entre el grupo constituido por ésteres de sacarosa, ésteres de polioxietilen sorbitán, alcoholes de cadena larga y ésteres de glicerilo.
27. Composición según la reivindicación 26, en la que dicho emulsionante es un estearato de sacarosa.
28. Composición según la reivindicación 26, en la que dicho emulsionante comprende por lo menos un éster de glicerilo seleccionado de entre el grupo constituido por monooleato de glicerilo, trioleán, trimiristina, triestearina y mezclas de los mismos.
29. Composición según la composición 25, en la que la composición comprende además una fragancia, hasta el 5% de mirtenol, referido al peso total de la composición, un conservante o un anestésico tópico.
30. Utilización de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 25 a 29, para la preparación de un medicamento para administración transdérmica o a través de las mucosas, destinado al tratamiento de la disfunción eréctil en un paciente que necesita dicho tratamiento.
31. Utilización de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 25 a 29, para la preparación de un medicamento para administración intranavicular, destinado al tratamiento de la disfunción eréctil en un paciente que necesita dicho tratamiento.
ES01942300T 2000-01-10 2001-01-10 Composiciones de prostaglandina para el tratamiento de la disfuncion erectil masculina. Expired - Lifetime ES2236245T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US480738 2000-01-10
US09/480,738 US6323241B1 (en) 2000-01-10 2000-01-10 Prostaglandin compositions and methods of treatment for male erectile dysfunction

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2236245T3 true ES2236245T3 (es) 2005-07-16

Family

ID=23909154

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01942300T Expired - Lifetime ES2236245T3 (es) 2000-01-10 2001-01-10 Composiciones de prostaglandina para el tratamiento de la disfuncion erectil masculina.

Country Status (20)

Country Link
US (1) US6323241B1 (es)
EP (1) EP1255552B1 (es)
JP (2) JP2003519657A (es)
KR (1) KR100614361B1 (es)
CN (1) CN1394140A (es)
AT (1) ATE290383T1 (es)
AU (1) AU760576C (es)
BE (1) BE2014C001I2 (es)
BR (1) BR0107478A (es)
CA (1) CA2395217C (es)
DE (1) DE60109274T2 (es)
ES (1) ES2236245T3 (es)
HK (1) HK1047700B (es)
HU (1) HUP0204159A3 (es)
IL (2) IL150306A0 (es)
MX (1) MXPA02006758A (es)
PT (1) PT1255552E (es)
TR (1) TR200201769T2 (es)
WO (1) WO2001051053A1 (es)
ZA (1) ZA200205433B (es)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GR1002847B (el) 1997-05-06 1998-01-27 Χρηση της μισοπροστολης ή/και της μισοπροστολης οξυ για την παρασκευη φαρμακευτικου προιοντος για τη θεραπευτικη αντιμετωπιση των δυσλειτουργιων της στυσεως
US6414028B1 (en) * 1997-11-05 2002-07-02 Nexmed Holdings, Inc. Topical compositions containing prostaglandin E1
US6825234B2 (en) 1998-12-10 2004-11-30 Nexmed (Holdings) , Inc. Compositions and methods for amelioration of human female sexual dysfunction
US20050004226A1 (en) * 1998-12-10 2005-01-06 Nexmed (Holdings), Inc. Compositions and methods for amelioration of human female sexual dysfunction
EA008720B1 (ru) * 1998-12-10 2007-06-29 Нексмед (Холдингс), Инк. Применение композиции на основе простагландина для лечения расстройства сексуального возбуждения у женщин
US6693135B2 (en) * 2000-01-10 2004-02-17 Nexmed (Holdings) Incorporated Prostaglandin compositions and methods of treatment for male erectile dysfunction
US7105571B2 (en) * 2000-01-10 2006-09-12 Nexmed Holdings, Inc. Prostaglandin compositions and methods of treatment for male erectile dysfunction
US20040110843A1 (en) * 2000-01-10 2004-06-10 Nexmed (Holdings), Inc. Methods of treatment of male erectile dysfunction
US6503894B1 (en) 2000-08-30 2003-01-07 Unimed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism
US20090035221A1 (en) * 2002-01-25 2009-02-05 Ramsey Sallis Methods and Compositions for Treatment of Erectile Dysfunction
US20090257956A1 (en) * 2002-01-25 2009-10-15 Ramsey Sallis Treatment Method for Treatment of Erectile Dysfunction and Premature Ejaculation
DK1474143T3 (da) 2002-01-25 2009-01-26 Modular Properties Ltd Fremgangsmåder og sammensætninger til bahandling af mandlig erektil dysfunktion
CN1610559A (zh) * 2002-02-15 2005-04-27 奈克斯麦德控股有限公司 用于治疗勃起障碍的前列腺组合物
CN1674912A (zh) * 2002-09-06 2005-09-28 奈克斯麦德控股有限公司 治疗男性勃起障碍的方法
GB0222522D0 (en) 2002-09-27 2002-11-06 Controlled Therapeutics Sct Water-swellable polymers
US6841574B2 (en) * 2003-01-03 2005-01-11 Nexmed Holdings, Inc. Topical stabilized prostaglandin E compound dosage forms
KR20050119136A (ko) * 2003-03-21 2005-12-20 넥스메드 홀딩스 인코포레이티드 프로스타글란딘 조성물에 의한 혈관형성 촉진 및 방법
AU2004224413A1 (en) * 2003-03-21 2004-10-07 Nexmed (Holdings), Inc. Prostaglandin compositions for the treatment of erectile dysfunction
EP1605928A1 (en) 2003-03-21 2005-12-21 Nexmed Holdings, Inc. Compositions and methods for treatment of premature ejaculation
EP1608378A1 (en) * 2003-04-02 2005-12-28 Nexmed (Holdings), Inc. Prostaglandin compositions and their use for the treatment of vasospasm
US20050159985A1 (en) * 2003-11-21 2005-07-21 Bertram Carl T. System and method of stratifying intervention groups and comparison groups based on disease severity index scores and ranges
GB0417401D0 (en) 2004-08-05 2004-09-08 Controlled Therapeutics Sct Stabilised prostaglandin composition
US7655659B2 (en) * 2004-08-19 2010-02-02 Applied Genetics Incorporated Dermatics Biomimetic of Evodia rutaecarpa fruit extract for amelioration of inflammation
GB0613333D0 (en) 2006-07-05 2006-08-16 Controlled Therapeutics Sct Hydrophilic polyurethane compositions
GB0613638D0 (en) 2006-07-08 2006-08-16 Controlled Therapeutics Sct Polyurethane elastomers
GB0620685D0 (en) 2006-10-18 2006-11-29 Controlled Therapeutics Sct Bioresorbable polymers
US9005183B2 (en) * 2007-05-16 2015-04-14 Health Knight, Llc System and method for treating erectile dysfunction
CA2817417C (en) * 2010-12-02 2020-12-29 Nexmed Holdings, Inc. Active enantiomer of dodecyl 2-(n,n-dimethylamino)-propionate
US8940794B2 (en) 2011-04-07 2015-01-27 Nexmed Holdings, Inc. Methods and compositions for treating Raynaud's disease
US10226418B2 (en) 2014-05-12 2019-03-12 Susie Q, Ltd. Arginine-containing topical composition
BR112017015510A2 (pt) 2015-01-20 2018-01-30 Xoc Pharmaceuticals Inc composto de fórmula estrutural (i), método de tratamento e/ou prevenção, método de agonização do receptor d2 em um indivíduo, método de antagonização do receptor d3 em um indivíduo, método de agonização do receptor 5-ht1d em um indivíduo, método de agonização do receptor 5-ht1a em um indivíduo, método de agonização seletiva do receptor 5-ht1d em vez do receptor 5-ht1b em um indivíduo, método de agonização seletiva do re-ceptor 5-ht2c em vez do receptor 5-ht2a ou 5-ht2b em um indivíduo, método de agonização do receptor 5-ht2c em um indivíduo, método de fornecimento de atividade antagonista funcional no receptor 5-ht2b ou receptor 5-ht7, e, método de fornecimento de atividade antagonista funcional nos receptores adrenérgicos em um indivíduo
US9657020B2 (en) 2015-01-20 2017-05-23 Xoc Pharmaceuticals, Inc. Ergoline compounds and uses thereof
EP3266458A1 (en) 2016-07-05 2018-01-10 Fagron B.V. Method and composition and kit for treating erectile dysfunction
WO2018223065A1 (en) 2017-06-01 2018-12-06 Xoc Pharmaceuticals, Inc. Ergoline derivatives for use in medicine

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2818855A (en) 1954-02-11 1958-01-07 Anthony P Miller Surgical device
BE790840A (fr) 1971-11-01 1973-04-30 Upjohn Co Solutions de medicaments instables et leur preparation
US4127118B1 (en) 1977-03-16 1995-12-19 Alvaro Latorre Method of effecting and enhancing an erection
US4254145A (en) 1978-08-16 1981-03-03 American Cyanamid Company Topical application of prostaglandin hypotensive agents
US4311707A (en) 1979-02-12 1982-01-19 American Cyanamid Company Process for topically producing cutaneous vasodilation for the treatment of vasospastic or ischemic conditions
US4801587A (en) 1987-03-02 1989-01-31 Gene Voss Impotence ointment
US5256652A (en) 1987-11-12 1993-10-26 Pharmedic Co. Topical compositions and methods for treatment of male impotence
US4980378A (en) 1988-06-01 1990-12-25 Odontex, Inc. Biodegradable absorption enhancers
SE463851B (sv) 1988-09-02 1991-02-04 Amsu Ltd Komposition foer behandling av erektil dysfunktion via uretra
US5242391A (en) 1990-04-25 1993-09-07 Alza Corporation Urethral insert for treatment of erectile dysfunction
ATE173603T1 (de) 1990-04-25 1998-12-15 Vivus Inc Behandlung von erektionversagen
US5380760A (en) 1993-11-19 1995-01-10 Minnesota Mining And Manufacturing Company Transdermal prostaglandin composition
WO1996028142A1 (en) 1995-03-14 1996-09-19 Vivus, Incorporated Method and kit for preventing erectile dysfunction
JP2001509480A (ja) * 1997-07-09 2001-07-24 アンドロソリューションズ，インク． 男性勃起機能不全を治療するための改良された方法及び組成物
AU734734B2 (en) * 1997-10-28 2001-06-21 Vivus, Inc. Local administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction
US6046244A (en) * 1997-11-05 2000-04-04 Nexmed Holdings, Inc. Topical compositions for prostaglandin E1 delivery
US5942545A (en) 1998-06-15 1999-08-24 Macrochem Corporation Composition and method for treating penile erectile dysfunction
US6486207B2 (en) 1998-12-10 2002-11-26 Nexmed (Holdings), Inc. Compositions and methods for amelioration of human female sexual dysfunction
US6102849A (en) 1999-04-03 2000-08-15 Hakac; John R. Non-surgical penile prosthesis

Also Published As

Publication number Publication date
ATE290383T1 (de) 2005-03-15
DE60109274D1 (de) 2005-04-14
EP1255552B1 (en) 2005-03-09
IL150306A0 (en) 2002-12-01
AU760576C (en) 2004-04-08
EP1255552A1 (en) 2002-11-13
PT1255552E (pt) 2005-06-30
JP2003519657A (ja) 2003-06-24
DE60109274T2 (de) 2006-02-09
BR0107478A (pt) 2002-09-03
WO2001051053A1 (en) 2001-07-19
HK1047700B (zh) 2005-05-27
AU760576B2 (en) 2003-05-15
JP2007302690A (ja) 2007-11-22
US6323241B1 (en) 2001-11-27
CA2395217C (en) 2004-10-26
TR200201769T2 (tr) 2002-11-21
BE2014C001I2 (es) 2020-01-30
ZA200205433B (en) 2003-11-26
HUP0204159A3 (en) 2005-03-29
HUP0204159A2 (hu) 2003-04-28
IL150306A (en) 2007-06-03
CN1394140A (zh) 2003-01-29
AU2934901A (en) 2001-07-24
CA2395217A1 (en) 2001-07-19
KR20020073498A (ko) 2002-09-26
HK1047700A1 (en) 2003-03-07
MXPA02006758A (es) 2008-09-12
KR100614361B1 (ko) 2006-08-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2236245T3 (es) Composiciones de prostaglandina para el tratamiento de la disfuncion erectil masculina.
US6693135B2 (en) Prostaglandin compositions and methods of treatment for male erectile dysfunction
AU2002323650A1 (en) Prostaglandin compositions and methods of treatment for male erectile dysfunction
US7105571B2 (en) Prostaglandin compositions and methods of treatment for male erectile dysfunction
KR20050119135A (ko) 조루증 치료용 조성물 및 치료 방법
US20030220292A1 (en) Treatment of erectile dysfunction
US20040110843A1 (en) Methods of treatment of male erectile dysfunction
KR20050119136A (ko) 프로스타글란딘 조성물에 의한 혈관형성 촉진 및 방법
WO2004022064A1 (en) Methods of treatment of male erectile dysfunction
TWI324930B (en) Prostaglandin compositions and methods of treatment for male erectile dysfunction