CN1394140A - 前列腺素组合物和治疗男性勃起机能障碍的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供治疗勃起功能障碍的方法，其包括在病人的舟状窝内放置诱导勃起有效量的前列腺素E1半固体稠度组合物的步骤。这种组合物包括前列腺素E1，渗透增强剂，多糖树胶，亲脂性化合物和酸性缓冲体系。渗透增强剂是烷基－2－(N，N－二取代氨基)－链烷酸酯，(N，N－二取代氨基)－链烷醇链烷酸酯，或其混合物。亲脂性化合物是脂肪族C1至C8醇，脂肪族C2至C30酯，脂肪族C8至C30酯或其混合物。该组合物包括能够为所述组合物提供约3至约7.4范围的缓冲pH值的缓冲体系。

Description

前列腺素组合物和治疗男性勃起机能障碍的方法
发明领域
本发明涉及适于治疗勃起机能障碍的组合物和方法，并且更具体地涉及适于对病人舟状窝进行舟状骨内给药的方法和药物组合物。
发明背景
术语″阳萎″用于表征男性无力达到和保持进行满意性交的阴茎充分勃起。术语″勃起功能障碍″被建议作为更准确的术语″表示男性无力完成阴茎勃起，这一作为整个男性性功能多层面方法的部分。″Droller，M.J.等.Impotence.Consensus Development Conference Statement，National Institutes of Health(1993)。
勃起功能障碍产生的原因可能是心理原因(心理性勃起功能障碍)或者器官原因或者两者皆有。器官原因包括生理学、神经、血管和激素病理学或者它们的组合。
勃起的正常生理学包括向确定肌肉发信号松弛的神经冲动。这些肌肉，紧缩时，限制阴茎内流经动脉的血流。松弛时，肌肉允许血流显著增加。增加的血流以血使阴茎内三组勃起组织充血，阴茎松弛减少。阴茎充血的勃起组织和肌肉结构压低邻近的血管，限制血液流出阴茎。对血液流出阴茎的限制增加和维持了勃起。
一些激素的不足，例如睾丸激素，或者其它类激素的上升，例如催乳激素，都能够引起勃起功能障碍。许多药物，如利尿剂、抗高血压药、抗惊厥药、麻醉药、酒精和治疗精神病的药物，其副作用可能引起勃起功能障碍。Murray，F.T.等.Amer.J.Medical Sci.309：99-109(1995)。
神经和血管的损伤也能够提供勃起功能障碍的器官原因。病变包括几方面。例如，引起神经和血管损伤的糖尿病，能够引起勃起功能障碍。显著百分比的糖尿病人会患勃起功能障碍。
建议治疗勃起功能障碍的方法包括外部设备、性治疗、内部假体的外科移植、药物直接注射入阴茎和局部应用的药疗法。这些方法中没有一项是完全有效的。
外部设备包括压脉器(参见美国专利No.2,818,855)和外部应用的真空勃起助具。虽然一些临床医生认为外部作用的勃起助具是治疗的首选，一些病人不愿使用这类设备。O’Keefe，M.，等.Medical Clinics ofNorth America 79：415-434(1995)。
最初Masters和Johnson发现症状性治疗是有效的，但是后来的研究并未显示为给人印象深刻的结果。弗洛伊德疗法未显示出是病人有吸引力的选择。Vickers，M.A.，等.J.Urology 149：1258-1261(1993)。
外科移植的机械器具，例如铰链或实心棒和充气的、弹簧驱动或者水压假体已经使用了一些时间。
LaTorre等的美国专利4127118教导了勃起实现和增强药物的给药方法。这项专利教导了通过对阴茎注射适当的血管扩张剂，尤其是实现和增强勃起的类肾上腺素阻断剂或平滑肌松弛剂，治疗男性阳萎的方法。
更近的是，Voss等的美国专利4,801,587教导了使用软膏缓解阳萎的应用。该软膏包括血管扩张剂罂粟碱、肼苯哒嗪(hydralazine)、硝普酸钠、苯氧苯扎明或者酚妥拉明和有助于原始药剂经皮肤吸收的载体。El-Rashidy的美国专利No.5,256,652教导了血管扩张剂含水局部组合物的使用，例如罂粟碱和羟丙基-β-环糊精。
前列腺素E1是前列腺烷酸，即20-碳原子脂肪酸的衍生物，化学式如下表示：并且商业上可得到，例如Chinoin Pharmaceutical and Chemical WorksLtd.(Budapest，Hungary)的名为″前列地尔USP″，Phamacia & Upjohn的名为″Caverject″和Upjohn Company(Kalamazoo，Michigan)的名为″Prostin VR″。
前列腺素E1是用于维持开放血管的血管扩张剂，因此用于其它的小病中治疗外周血管疾病。人们很久以前已经意识到前列腺素E1经表皮输送的潜在优点的同时，但发展适于前列腺素输送的局部组合物的在先努力并不是完全成功的。
在一种商业上可利用的形式(MUSE，Vivus，Menlo Park CA)，前列地尔采用具有3.2cm长和3.5mm直径空管的施药器对置于尿道的小球给药(Padma-Nathan，H.，等，N.Engl.J.Med.，336：1-7(1997)，尤其参见图1)。在Padma-Nathan等研究的家庭治疗部分，接受MUSE病人的32.7％(给药的10.8％)抱怨阴茎疼痛，5.1％经历较小的尿道损伤，而接受安慰剂治疗的病人的对照比例分别是3.3％和1.0％。这些副作用发生的报道频率在随后的研究中已经改变：MUSE在7-23.6％的给药中，产生阴茎疼痛，而安慰剂对照比例是1.7％，4.8％的病人汇报较小的尿道出血(Peterson，C.A.，等，J.Urol.，159：1523-1528(1998))。对欧洲人群的研究中，31％MUSE病人报告阴茎疼痛或烧灼感，4.8％报告尿道出血，2.9％报告严重的睾丸疼痛(Porst，H.，Int.J.Impot.Res.，9：187-192(1997))。病人对MUSE治疗起反应的百分比，其定义为具有至少一种被认为充分适于性交的勃起，是43％(Porst，1997)，65.9％(Padma Nathan等，1997)和70.5％(Peterson等，1998)，尽管出版的编辑评语已经建议后两项研究病人起反应的百分比更恰当地报道为30-40％(Benson，G.，.J.Urol.，159：1527-1528(1998)。
尤其，目前尚无使用时不需要如贴、粘合带等支承装置的局部半固体制剂的商业来源。例如，Wendel等的美国专利No.5,380,760所涉及到包括聚异丁烯压敏胶粘片的前列腺素局部制剂。
大多数药物的单独作用，包括前列腺素制剂，不会充分地渗入皮肤以提供与其它药物输送途径所得的相当的药物浓度水平。为了克服这个问题，局部药物制剂通常包括皮肤渗透增强剂。皮肤渗透增强剂也可称为吸收增强剂、促进剂、助剂、增溶剂、吸附作用促进剂，等。无论名字如何，这类试剂有助于改善药物经过皮肤的吸收。理想的渗透增强剂不仅增强药物经过皮肤的流动，而且穿透皮肤时不会刺激、致敏和损伤皮肤。此外，理想的渗透增强剂不会对可利用剂型(例如膏或凝胶)的物理性质，或者对局部组合物的美容质量产生负面影响。
人们评估了大量化合物在增强药物经过皮肤渗透速率中的效果。参见，例如，Percutaneous Penetration Enhancers，Maibach H.I.andSmith H.E.(eds.)，CRC Press，Inc.，Boca Raton，F.L.(1995)，其综述了各种皮肤渗透增强剂的用途和试验，以及Büyüktimkin等，Chemical Means of Transdermal Drug Permeation Enhancement inTransdermal and Topical Drug Delivery Systems，Gosh T.K.，PfisterW.R.，Yum S.I.(Eds.)，Interpharm Press Inc.，Buffalo Grove，I.L.(1997)。
人们并未识别出完全良好的前列腺素E1局部或透膜制剂，且这类制剂在商业上不可获得。不幸的是，前列腺素E1通过重整和其它反应易于转化。这种相对不稳定性使人们对配制适于舟状骨内输送的组合物的努力复杂化。
本发明通过提供一种适于舟状骨内输送的方法和组合物解决这些问题，该组合物是半固体、抗分离和化学稳定的组合物，适于血管扩张剂(优选前列腺素E1)较快和持续的输送。
发明概述
本发明通过向哺乳动物阴茎舟状骨内施用药物组合物，提供适于勃起功能障碍治疗的方法和组合物。
本发明提供治疗勃起功能障碍的方法，其包括在病人的舟状窝内放置诱导勃起有效量的前列腺素E1半固体稠度组合物的步骤。这种组合物包括血管扩张剂(优选前列腺素E1)，渗透增强剂，多糖树胶，亲脂性化合物和酸性缓冲体系。渗透增强剂是烷基-2-(N，N-二取代氨基)-链烷酸酯，(N，N-二取代氨基)-链烷醇链烷酸酯，或其混合物。亲脂性化合物可为脂族C1至C8醇，脂族C2至C30酯，脂族C8至C30酯或其混合物。该组合物包括能够为所述组合物提供约3至约7.4范围的缓冲pH值的缓冲体系。
本发明血管扩张剂组合物的舟状骨内给药，即在舟状窝内给药，具有大量优于在阴茎皮肤表面放置这些组合物或者在更多邻近的尿道″海绵体部″部分内放置组合物的优点。舟状窝是天然展开的腔，恰好适合于接受和保留半固体药剂。半固体药剂，例如本发明的组合物，放置于窝内时，对在该腔、口和尿道的狭窄出口流动具有较高的阻抗。流动的阻抗与信道横截面积和信道长度的乘积成比例。
舟状窝的衬是非角质化层状的鳞片状扁平上皮，因此，与阴茎外表面皮肤的角质化上皮相比，具有增强的可渗透性。
使用在舟状窝的解剖学界限内结束的具有尖端的短施药器，与使用较长的施药器穿线几个厘米直至(或接近)进入阴茎尿道本体相比，前者侵袭性较小。优选地，施药器包括含诱导勃起量的前列腺素E1组合物的半固体贮器。更优选地，施药器是一次使用器械，并含有单次量的前列腺素E1组合物。施药器通常与指示说明一起包装以便使用，指示说明位于以下的全部或某些上：在包装施药器的包装物上，在包装插入物和在施药器本身的外表面上。
舟状窝内高含量糖原和菌落导致腔内天然较低的pH值，这样使得提供高溶解性前列腺素E1的较低pH的组合物能够更容易地被忍受，不会过度刺激组织。
与尿道本体邻近部分海绵体区域相比，舟状窝也是免疫学上更受保护的位置。在舟状窝解剖学界限内放置施药器的尖端，如此减少了人工转运污染物引起的疾病绕过天然障碍的风险，例如，从阴茎表面直接进入尿道本体。
适于舟状骨内施用的药物组合物包括前列腺素E1、渗透增强剂、多糖树胶、亲脂性化合物和酸性缓冲体系。渗透增强剂是烷基-2-(N，N二取代氨基)-链烷酸酯，(N，N-二取代氨基)-链烷醇链烷酸酯，或其混合物。亲脂性化合物是脂族C1至C8醇，脂族C8至C30酯或其混合物。该组合物包括能够为所述组合物提供约3至约7.4范围的缓冲pH值的缓冲体系。如果需要的话，也可含有稳定剂、防腐剂和乳化剂。
本发明的组合物可采用适于舟状骨内施用的半固体形式。在作为舟状骨内药剂的用途中，这些组合物显示较高的前列腺素渗透性和生物可利用率，而不需要浪费的过载的前列腺素浓度。该组合物进一步显示出局部组织刺激、致敏性和损伤减少。在优选的实施方案中，该组合物采用适当的单剂量施药器输送至舟状窝。
由本说明书和附上的权利要求书，本发明其它的和进一步的目标、目的、特征、优点、实施方案等对于本领域那些熟练人员是明显的。
附图简要说明
在附图中，
图1是人类阴茎纵切面视图的解剖学结构图；
图2是人类阴茎远侧部纵切面视图的解剖学详图；
图3是根据本发明制备的七种前列腺素E1组合物穿透脱落蛇皮时前列腺素E1累积渗透量的曲线图；和
图4是根据本发明制备的两种前列腺素E1组合物和两种对照物穿透脱落蛇皮时前列腺素E1累积渗透量的比较曲线图。
优选实施方案的详细说明
人们意想不到地发现适于治疗勃起功能障碍的半固体前列腺素E1组合物可有益地置于直接邻近于阴茎口、舟状窝的自然扩展的腔内。
舟状窝适于施用药物组合物的理想部位是有限的。这种腔内的衬是非角质化层状的鳞片状扁平上皮，因此区分于覆盖于龟头和剩余阴茎的表皮以及尿道本身衬里的层化柱状上皮。已经发现，本发明组合物的舟状窝给药具有意想不到的高效和局部副作用的低发生率。
舟状窝具有适于药物组合物施用和保留的天然腔。半固体药剂，例如本发明的组合物，当置于窝内时具有更高的对在该腔、该口和尿道的狭窄出口流动的阻抗。因此，适当选定粘度的半固体药剂自然地留存于窝内，促进如血管扩张剂的活性剂的吸收。
舟状窝是保护身体抗感染的天然防御系统的一部分。与阴茎尿道本体邻近部分海绵体部区域相比，舟状窝是免疫学上更受保护的部位。在舟状窝解剖学界限内放置半固体药剂，如此减少了人工转运污染物引起的疾病绕过天然障碍的风险，例如，从阴茎表面直接进入阴茎尿道本身。如上所述，舟状窝自然支持保持酸性pH的菌落。
参照图1，图解说明了人类阴茎的基本结构。舟状窝110是男性尿道内腔天然扩大处，其远侧延伸至尿道口128，近侧至尿道112的悬垂区(术语亦为尿道的″海绵体部″区域)，即通过海绵体134的尿道部分。球形尿道114接近尿道的悬垂区，并且通过球海绵体肌140。更近处，可见尿道球腺(Cowper氏腺)尿道壁口148。更近处，尿道穿过前列腺160，这里射精管156和前列腺囊158在尿道壁中是可见的。
参照图2，图解说明了舟状窝110的详细结构。尿道口128的外孔是舟状窝远侧界限。龟头外皮由角质化层状鳞片状扁平上皮186覆盖(Pudney，J.，and Anderson，D.J.，(1995)Immunobiology of the humanpenile urethra，Amer.J.Path.，147：155-165)，它在近侧由明显的过渡(虚线)区别于不含糖原的非角质化层状鳞片状扁平上皮184(这是远侧舟状窝衬的特征)。
舟状窝近侧加宽，衬变为具有糖原的非角质化层状鳞片状扁平上皮182。此区域内的糖原供养降低该区pH的菌落，并且有助于抗感染的天然防御。Holstein，A.F.，等，(1991)Different epithelia in the distalhuman male urethra，Cell Tiss.Res.264：23-32。含糖原的非角质化层状鳞片状扁平上皮受激素控制，在增长的雌激素水平的程度内增加。(Holstein，等，1991.近身体侧舟状窝宽度变窄，衬为层状柱状上皮180。
本发明的方法也提供相对非侵袭性的施药器。当用于在舟状窝内放置诱导勃起有效量的前列腺素E1组合物时，施药器的尖端伸展不超出舟状窝解剖学界限。优选地，施药器的尖端不会伸入阴茎超过开口两个厘米，更优选只有约2厘米，最优选只有约0.5厘米。优选地，施药器含有包括含诱导勃起有效量半固体组合物的存储器，该半固体组合物含至少一种血管扩张剂，优选前列腺素E1组合物。更优选地，施药器是一次使用装置，并且包含单次量的半固体血管扩张剂组合物。施药器通常与指示说明包装以便使用，说明位于以下的全部或某些上：在含施药器的包装上，在包装插入物和在施药器本身的外表面上。
本发明的组合物包括至少一种血管扩张剂，优选前列腺素E1，烷基(N，N-二取代氨基)酯，多糖树胶，亲脂性化合物，和酸性缓冲体系。
适当的血管活性剂包括但不限于硝酸盐，例如硝化甘油、二硝酸异山梨醇酯、四硝酸赤藓醇酯、硝酸戊酯、硝普酸钠、吗多明(molsidomine)、linsidomine chlorhydrate(″SIN-1″)和S-亚硝基-N-乙酰基-d，l-青霉胺(″SNAP″)；氨基酸，例如L-精氨酸；长效和短效α-阻滞剂，例如苯氧苯扎明(phenoxybenzamine)、地苯那明(dibenamine)、多沙唑嗪(doxazosin)、特拉唑嗪(terazosin)、酚妥拉明(phentolamine)、托拉佐林(tolazoline)、哌唑嗪(prazosin)、曲马唑嗪(trimazosin)、阿夫唑嗪(alfuzosin)、坦索罗辛(tamsulosin)和吲哚拉明(indoramin)；血管舒张的天然草药组合物和其生物活性提取物，例如gosyajinki-gan，Saturejaobovata，白花前胡(bai-hua qian-hu)，lipotab，saibokuto，长春西汀(vinpocetine)，银杏(Gingko biloba)，虎耳(bacopa)，绞股蓝(Gynostemma pentaphyllum)，gypenosides，吴茱萸(Evocia rutaecarpa)，吴茱萸次碱(rutaecarpine)，去氢吴茱萸碱(dehydroevodiamine)，丹参(dan-shen)，丹参根(salviae miltiorrhizae radix)，shosaikoto，大枣(Zizyphi fructus)，人参(ginseng)以及它们的混合物(美国专利6,007,824)；麦角(ergot)生物碱类，如麦角胺(ergotamine)和麦角胺类似物，例如，乙酰二氢麦角胺(acetergamine)，溴麦角林(brazergoline)，溴麦角脲(bromerguride)，氰麦角林(cianergoline)，delorgotrile，disulergine，麦角新碱马来酸盐(ergonovine maleate)，麦角胺酒石酸盐(ergotamine tartrate)，乙舒麦角(etisulergine)，麦角腈(lergotrile)，麦角酸二乙胺(lysergide)，美舒麦角(mesulergine)，甲麦角林(metergoline)，甲基麦角胺(metergotamine)，尼麦角林(nicergoline)，培高利特(pergolide)，普罗麦角(propisergide)，丙麦角脲(proterguride)和特麦角脲(terguride)；抗高血压药剂，如二氮嗪(diazoxide)，肼苯哒嗪(hydralazine)和米诺地尔(minoxidil)；血管扩张剂，例如尼莫地平(nimodepine)，吡那地尔(pinacidil)，环扁桃酸酯(cyclandelate)，双嘧达莫(dipyridamole)和异克舒令(isoxsuprine)；盐酸氯丙嗪(chlorpromazine)；氟哌啶醇(haloperidol)；育亨宾(yohimbine)；曲唑酮(trazodone)；天然产生的前列腺素，例如PGE1，PGA1，PGB1，PGF1α，19-羟基-PGA1，19-羟基-PGB1，PGE2，PGA2，PGB2，19-羟基-PGA2，19-羟基-PGB2，PGE3，PGF3α；天然前列腺素半合成或合成衍生物，包括卡前列素氨基丁三醇(carboprost tromethamine)，地诺前列素氨基丁三醇，地诺前列酮，脂前列腺素(lipoprost)，吉美前列素(gemeprost)，甲烯前列素(metenoprost)，硫前列酮(sulprostone)和噻前列素(tiaprost)；和血管活性肠肽。哌唑嗪，前列腺素E1和前列腺素E2是特别优选的与本方法联合使用的血管活性剂。另外，两种或多种血管活性剂的同时给药是值得要的，并且在某些情形下显示协同作用。已经发现哌唑嗪和前列腺素E1的组合在这点上是特别有益的；后一药物显示出起到哌唑嗪渗透增强剂的作用，即它增加了哌唑嗪经皮肤或粘膜组织渗透性和进入血流的速率。
前列腺素E1对本领域熟练人员是公知的。它的药理学活性、副作用和正常的剂量范围可以参考各种参考文献。参见，例如，Physician’s DeskReference，51st Ed.(1997)，The Merck Tndex，12th Ed.，Merck & Co.，N.J.(1996)，和Martindale The Extra Pharmacopoeia，28th Ed.，London，The Pharmaceutical Press(1982)。前列腺素E1以及其它本文参考的化合物包括药学上可接受的的衍生物，其中包含其生理学上兼容的盐和酯衍生物。
本发明的药物组合物中前列腺素E1的数量是治疗有效量，并且根据预期的剂量、剂型(例如，栓剂或局部)，和使用的前列腺素E1的具体形式作必要地变化。本文一般使用的术语″前列腺素″指前列腺素游离酸和其药学上可接受的衍生物，包括PGE1，药学上可接受的盐和其低级烷基酯(本文使用的术语″低级烷基″意指含有一至四个碳原子的直链或支链烷基)。以组合物的总重为基准，这种组合物一般包含百分之0.001至百分之1之间的前列腺素E1，通常含百分之0.05至百分之1之间的前列腺素E1，优选百分之0.1至百分之0.5。
本发明一个重要方面是渗透增强剂。渗透增强剂是烷基-2-(N，N-二取代氨基)-链烷酸酯，(N，N-二取代氨基)链烷醇链烷酸酯，或其混合物。为便于参考，烷基-2-(N，N-二取代氨基)-链烷酸酯和(N，N-二取代氨基)链烷醇链烷酸酯组合成组，标以标签烷基(N，N-二取代氨基)酯。
适于本发明的烷基-2-(N，N-二取代氨基)链烷酸酯如下所示：
Figure A0180344700171
其中n是约4至约18范围内的整数；R是包括氢、C1至C7烷基、苄基和苯基的组的成员；R1和R2是包括氢和C1至C7烷基的组的成员；R3和R4是包括氢、甲基和乙基的组的成员。
优选的烷基(N，N-二取代氨基)链烷酸酯是C4至C18烷基(N，N-二取代氨基)-乙酸酯和C4至C18烷基(N，N-二取代氨基)-丙酸酯和其药学上可接受的盐和衍生物。示范性的特殊的烷基-2-(N，N-二取代氨基)-链烷酸酯包括2-(N，N-二甲氨基)-丙酸十二烷基酯(DDAIP)；和2-(N，N-二甲氨基)-乙酸十二烷基酯(DDAA)；
Figure A0180344700173
烷基-2-(N，N-二取代氨基)链烷酸酯是已知的。例如，2-(N，N-二甲氨基)-丙酸十二烷基酯(DDAIP)得自Steroids，Ltd.(Chicago，IL)。此外，如Wong等的美国专利4980378介绍，烷基-2-(N，N-二取代氨基)-链烷酸酯可由更易得到的化合物合成，在此以并非不一致的程度内并入本文以作参考。如其介绍，烷基-2-(N，N-二取代氨基)-链烷酸酯易于经两步合成而制备。在第一步中，长链烷基氯代乙酸酯典型地在适当的溶剂(如氯仿)中，通过相应的长链烷醇与氯甲酸甲酰氯等在存在适当的碱(如三乙胺)的条件下反应制备。反应描述如下：
Figure A0180344700181
其中R，R3，R4和n如上定义。反应温度选自约10摄氏度至约200摄氏度或者回流温度，优选为室温。溶剂的使用是可选择的。如果选择溶剂，可以选择宽范围的有机溶剂。碱的选择同样不是必要的。优选的碱包括叔胺，例如三乙胺、吡啶等。反应时间一般从约一小时至三天。
在第二步中，长链烷基氯代乙酸酯与适当的胺根据如下方案缩合：
其中n，R，R1，R2，R3和R4如先前定义。
过量的胺反应物一般用作碱，反应在适当的溶剂(如醚)中方便地实施。第二步优选在室温下进行，尽管温度会变化。反应时间通常从约1小时变化至几天。可以采用常规的纯化技术，很容易得到用于药物化合物的酯。适当的(N，N-二取代氨基)-链烷醇链烷酸酯通过以下化学式表示：
其中n是约5至约18范围内的整数；y是0至约5范围内的整数；R1，R2，R3，R4，R5，R6，和R7是包括氢、C1至C8烷基和C1至C8芳基的组的成员；R8是包括氢、羟基、C1至C8烷基和C1至C8芳基的组的成员。
优选的(N，N-二取代氨基)-链烷醇链烷酸酯是C5至C18羧酸酯和其药学上可接受的盐。示范性特殊的(N，N-二取代氨基)-链烷醇链烷酸酯包括1-(N，N-二甲氨基)-2-月桂酸丙醇酯(DAIPD)；
Figure A0180344700192
1-(N，N-二甲氨基)-2-肉豆蔻酸丙醇酯(DAIPM)；1-(N，N-二甲氨基)-2-油酸丙酯(DAIPO)；
Figure A0180344700194
(N，N-二取代氨基)-链烷醇链烷酸酯易于通过相应的氨基链炔醇(aminoalkinol)和月桂酰氯在三乙胺存在的条件下反应制备。例如氯仿的溶剂是可选择的，但是优选有溶剂。例如在氯仿中在三乙胺存在的条件下1-(N，N-二甲氨基)-2-丙醇可与月桂酰氯反应生成1-(N，N-二甲氨基)-2-月桂酸丙酯(DAIPD)。
在适当的适于本发明的渗透增强剂中，DDAIP一般是优选的。
渗透增强剂以足以增强前列腺素E1的渗透的量存在。具体量根据预期的输送速率和使用的前列腺素E1具体剂型必要变化。
一般地，以组合物的总重为基准，这种量从约百分之0.5变至约百分之10。优选地，渗透增强剂约是组合物重量的百分之5。
天然和改性的多糖树胶也是本组合物的重要组分。适当的代表性的树胶是天然和改性的半乳甘露聚糖树胶类。半乳甘露聚糖树胶是含D-半乳糖和D-甘露糖单元的糖类聚合物，或者这类聚合物的其它衍生物。半乳甘露聚糖树胶的存在数量较大，它们在组合物中的变化取决于它们的起源。半乳甘露聚糖树胶特征在于(1→4)连接为直链结构的β-D-吡喃甘露糖基单元。和主链(1→6)连接的单一成员α-D-吡喃甘露糖基(manopyranosyl)单元作为侧链存在。半乳甘露聚糖树胶包括瓜尔胶，其是两种豆科植物Cyamposis tetragonalobus和psoraloids之一的种子的粉碎胚乳，和刺槐豆胶，其发现于刺槐种子胚乳(ceratonia siliqua)中。本发明优选刺槐豆胶。
恰当的改性多糖树胶包括天然或取代的多糖树胶的醚，例如羧甲基醚、乙二醇醚和丙二醇醚。示范性取代的多糖树胶是甲基纤维素。
其它合适的代表性树胶包括琼脂胶、角叉菜胶、阔叶榆绿木胶(ghattigum)、刺梧桐胶(karaya gum)、鼠李糖胶(rhamsan gum)和黄原胶(xanthangum)。本发明的组合物可包含各种树胶的混合物，或者树胶和酸性聚合物的混合物。
树胶，特别是半乳甘露聚糖树胶，是已知的材料。参见，例如，Industrial Gums：Polysaccharides & Their Derivatives，Whistler R.L.and BeMiller J.N.(eds.)，3rd Ed.Academic Press(1992)andDavidson R.L.，Handbook of Water-Soluble Gums & Resins，McGraw-Hill，Inc.，N.Y.(1980)。大部分多糖树胶各种形式是商业上可得到的，一般是粉剂，并且备用于食品和局部组合物。例如，粉剂刺槐豆胶得自Tic Gums Inc.(Belcam，MD)。
当存在多糖树胶时，以组合物总重为基准，它的含量是约百分之0.1至约百分之5，优选的范围是百分之0.5至百分之3。在一项优选的实施方案中，含有重量百分比为百分之2.5的多糖树胶。以下实施例给出了作例证的组合物。
多糖树胶可选择的替换物是聚丙烯酸聚合物。通常种类的聚丙烯酸聚合物一般称为″carbomer″。卡波姆(Carbomer)是与聚烯基聚醚轻度交联的聚丙烯酸聚合物。商业上得自B.F.Goodrich Company(Akron，Ohio)，名为″CARBOPOLTM″。特别优选种类的卡波姆称为″CARBOPOL 940″。
其它适用于实践本发明的聚丙烯酸聚合物是商业上可得到的名为″PemulenTM″(B.F.Goodrich Company)和″POLYCARBOPHILTM″(A.H.Robbins，Richmond，VA)之类。PemulenTM聚合物是C10至C30烷基丙烯酸酯和一个或多个丙烯酸、甲基丙烯酸单体或者与蔗糖烯丙醚或季戊四醇烯丙醚交联的简单酯的共聚物。POLYCARBOPHILTM增强剂是与二乙烯基二醇交联的聚丙烯酸。
含聚丙烯酸聚合物处，以组合物总重为基准，它们含量是组合物的约百分之0.5至约百分之5。
本发明另一重要的方面是亲脂性化合物。一项实施方案中，本文使用的亲脂性化合物指既亲脂又亲水的试剂。C1至C8脂族醇、C2至C30脂族酯和其混合物可用作亲脂性化合物。作例证的适合的醇是乙醇、n-丙醇和异丙醇。适当的酯是乙酸乙酯、乙酸丁酯、月桂酸乙酯、丙酸甲酯、肉豆蔻酸异丙酯和棕榈酸异丙酯。如本文使用的，术语″脂族醇″包括多元醇，例如甘油、丙二醇和聚乙二醇。醇和酯的混合物是优选的，尤其，乙醇和月桂酸肉豆蔻酸乙酯的混合物是优选的。
一项实施方案中，C2至C30脂族酯和它们包括含C8至C30脂族甘油酯的亲脂性化合物的混合物，所述C8至C30脂族甘油酯选自含甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯及其混合物。合适的脂族酯包括饱和脂肪酸、不饱和脂肪酸的甘油酯及其混合物。合适的饱和脂肪酸包括己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、二十二烷酸和木蜡酸。合适的不饱和脂肪酸包括油酸、亚油酸和亚麻酸。合适的甘油酯包括单油酸甘油酯、三油酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯，和三硬脂酸甘油酯，优选三肉豆蔻酸甘油酯。
亲脂性化合物的浓度需要根据其它因素必要地变化，例如预期的半固体稠度和预期的皮肤渗透促进作用。适当的亲脂性化合物浓度以组合物的总重为基准，以重量计是百分之0.5至百分之40。优选的局部组合物，以组合物的总重为基准，以重量计包含百分之7至百分之40的亲脂性化合物。采用脂族醇和脂族酯混合物时，醇的适当量是百分之0.5至百分之10。一项优选的实施方案中，醇用量是百分之5至百分之15，而脂族酯的用量是百分之2至百分之15(也以组合物的总重为基准)。另一优选的实施方案中，醇用量是百分之0.5至百分之10，而脂族酯的用量是0至百分之10(也基于组合物的总重)。
本发明一种可选择的，但是优选的组分是乳化剂。尽管不是决定性因素，适当的乳化剂一般会显示大于10的亲水-亲脂平衡值。蔗糖酯，特别是蔗糖硬脂酸酯，可用作适于本发明局部组合物的乳化剂。蔗糖硬脂酸酯是公知的乳化剂，可以从许多商业来源得到。当使用乳化剂时，以组合物的总重为基准，蔗糖硬脂酸酯含量接近约2百分比是优选的。蔗糖硬脂酸酯乳化剂的优选量也可表示为乳化剂与多糖树胶的重量比。乳化剂与多糖树胶1至6的比例是优选的，1至4的比例是最优选的，可以产生预期的半固体稠度和分层阻力。
其它亦适合的乳化剂包括聚氧化乙烯脱水山梨醇酯、长链醇(优选鲸蜡硬脂醇(cetostearyl alcohol))和脂肪酸甘油酯。适当的聚氧化乙烯脱水山梨醇酯包括单月桂酸酯(Tween20，Span20)  单棕榈酸甘油酯(Tween40)，单硬脂酸酯(Tween60)，和单油酸酯(Tween80)和它们的混合物。优选的脂肪酸甘油酯包括单油酸甘油酯、三油酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯和三硬脂酸甘油酯。
本发明包括酸缓冲体系。酸缓冲体系有助于维持或缓冲组合物的pH在预期的范围内。本文使用的术语″缓冲体系″或″缓冲剂″指溶质试剂或试剂，当它们溶于水溶液时，能够稳定该溶液，使其当加入酸或碱时pH值(或者氢离子浓度或活度)不发生大的变化。上述溶质试剂或试剂是公知的，用于阻止pH值离开开始时的缓冲值，使其在上述指定的范围内变化。有无数适合的缓冲剂，磷酸钾一水合物对本发明的组合物具有可靠的作用。
本发明药物组合物的最终pH值在生理学上兼容的范围内变化。必要地，最终pH值不刺激人皮肤。无须违反此限制，需要时选择pH值以改善前列腺素E1稳定性和调整稠度。一项实施方案中，优选的pH值是约3.0至约7.4，更优选约3.0至约6.5，最优选约3.5至约6.0。
组合物中剩余的组分是水，它必需是纯化的。以组合物的总重为基准，组合物含有约百分之50至90的水。水的具体含量并不是决定性的，然而是可调节的，以获得预期的稠度和/或其它组分的浓度。
此外，如果希望，也可加入已知经皮渗透增强剂。作例证的是二甲基亚砜(DMSO)、二甲基乙酰胺(DMA)、2-吡咯烷酮、N，N-二乙基-m-甲苯酰胺(DEET)、1-月桂基氮杂环庚烷-2-酮(AzoneTM，Nelson Research的注册商标)、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、氢硫基乙酸钙、唑烷酮、二氧戊环衍生物、月桂氮卓酮(laurocapram)衍生物，和大环增强剂，例如大环酮。
在不会过度地限制前列腺素E1皮肤渗透性或抑制预期的半固体稠度的程度内，可以加入前列腺素E1稳定剂、着色剂、流变剂和防腐剂。
本发明半固体药物组合物预期的剂型是膏剂、凝胶、软膏、胶体悬浮液等，也包括但不限制于适用于与皮肤贴和类似装置使用。
以上列出的组分可以以任意制备含均匀分散在半固体制剂各处的前列腺素E1的稳定组合物的顺序和方式混合。一种可利用的制备这种组合物的方法，包括在预混合的水/缓冲溶液中均匀分散多糖树胶(或丙烯酸)，接着完全均质化(即，混合)所得的混合物，它标记为″A部分″。含乳化剂时，它在分散多糖树胶之前加入水/缓冲溶液。可以采用任何适当方法调整A部分pH值至预期水平，例如，加入浓缩的磷酸或氢氧化钠。
单独地，前列腺素E1搅拌溶于本身是醇、酯或酯与醇的混合物的亲脂性化合物中。下一步，加入渗透增强剂。或者，当亲脂性化合物包括醇和酯时，前列腺素E1在加入渗透增强剂之前溶于醇，之后加酯。任何一种情形下，所得的混合物会标记为″B部分″。最后的步骤包括连续混合下缓慢地加入(例如，滴加)B部分至A部分。
所得的局部组合物，比较时显示出以上介绍的有益性能，包括无须药物过载就具有改善的前列腺素E1渗透性和生物可利用率，减少了皮肤损伤和相关的炎症，以及增加了剂型设计的灵活性。这些组合物可以用于周边性血管疾病、男性阳萎和由前列腺素E1治疗的其它疾病的长期治疗，同时避免了低生物可利用率和与其它输送方法有关的快速化学分解。本发明的局部组合物内前列腺素E1对病人皮肤的施用允许连续给予病人预定量的前列腺素E1并避免了不希望的一次或多次通过注射大剂量给药产生的作用。通过保持恒定的剂量率，病人靶器官中前列腺素E1水平可更好的维持在最优的治疗范围内。
一项实施方案中，本发明提供含有约百分之0.01至约百分之5的改性多糖树胶；约百分之0.001至约百分之1的前列腺素，它选自包括PGE1、其药学上可接受的盐、其低级烷基酯和它们的混合物的组；约0.5百分比至约10百分比DDAIP或其盐；约百分之0.5至约百分之10的低级醇，它选自包括乙醇、丙醇、异丙醇和它们的混合物的组；约百分之0.5至约百分之10的酯，它选自包括月桂酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸异丙酯和它们的混合物；以组合物和酸性缓冲剂的重量为基准。优选地，该组合物亦包括可达约百分之2的蔗糖硬脂酸酯。
可选择的组合物也包括可达约百分之5的乳化剂。优选地，这种组合物也包括至多达约百分之2的乳化剂。适合的乳化剂包括单油酸甘油酯、三油酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯和三硬脂酸甘油酯。优选的乳化剂是三肉豆蔻酸甘油酯。
以下实施例论证了本发明的实践。这些实施例意图说明本发明而不是限制其范围。不会负面影响前列腺素E1效力的治疗组合物的变化，对本领域熟练人员是明显的，并且在本发明的范围之内。例如，如着色剂、抗微生物防腐剂、乳化剂、香料、前列腺素E1稳定剂等额外的组分可以包含于组合物中，只要所得的组合物保留如上介绍的预期的性能。含防腐剂时，它常规用量是约0.05至约0.30％。适合的防腐剂包括尼泊金甲酯(methylparabens)(甲基PABA)、尼泊金丙酯(propylparabens)(丙基PABA)和丁基羟基甲苯(BHT)。适合的香料和香味剂是本领域已知的；以组合物的总重为基准，适当的香味剂可达约百分之5的桃金娘烯醇，优选约百分之2的桃金娘烯醇。如果需要，本发明组合物也包括小量、约0.01至约4wt％的局部麻醉剂。典型的局部麻醉剂包括利多卡因(lidocaine)、达克罗宁(dyclonine)、地布卡因(dibucaine)、它们药学上可接受的盐和混合物。一项优选的实施方案中，以组合物的总重为基准，局部麻醉剂是约百分之0.5的达克罗宁。
除非另外指明，每种组合物通过常规混合分别指明的组分制备。
实施例1：局部前列腺素E1组合物A
组合物A制备如下。通过在5份乙醇中溶解0.4份前列腺素E1(前列地尔USP)制备A部分。下一步，5份2-(N，N二甲氨基)-丙酸十二烷基酯混入醇-前列腺素E1溶液，接着加入5份月桂酸乙酯。
从pH5.5的水/缓冲液开始制备B部分。水/缓冲液通过加入充分的磷酸钾一水合物至纯水中制备，生成0.1M溶液。水/缓冲液pH以强碱溶液(1N氢氧化钠)和强酸(1N磷酸)调节至5.5。缓冲液代表总的组合物的80份。
向缓冲液加入0.5份月桂酸乙酯。下一步，刺槐豆胶(粉剂形式)分散入缓冲液并采用均质器匀化。下面的表1包含了组分的列表。
所得的组合物是可铺展的、半固体，适于施用于皮肤，不需要如贴和粘合带的支承装置。这种组合物外观上均匀并且抗分层。
采用脱落的蛇皮作为模型屏障评价组合物A的皮肤渗透性。脱落蛇皮得自Kansas大学动物护理机构(Animal Care Unit)。除去头和尾部分，皮肤随机分成试验部分，然后通过浸渍水合。
接着采用Franz-型扩散池(表面是1.8cm2)评估样品。具体地，蛇皮片固定在垂直扩散池装置的接受池上部，其中插入小的磁棒并充满等渗缓冲剂。在蛇皮片的上方放一盖层，再放上给样池。两池夹紧在一起。将已知量的制剂入在有盖小瓶(重0.5克)的底部，小瓶正好与给样池吻合，以保证均匀分布。小瓶放在给样池中的蛇皮上。为了减少各成分的蒸发，给样池和小瓶用防水胶带轻轻地粘贴在一起。将整个单元放在搅拌水浴中(32摄氏度)。样品每小时从给样池中抽出，共4小时，分析前列腺素E1的浓度，浓度的变化说明渗透量。以多个蛇皮试样进行试验，平均所得的结果。
为了讨论评价药物渗透中脱落蛇皮的应用，参见Higuchi的美国专利4,771,004，将该专利不矛盾内容引入本文作为参考。
4小时中前列腺素E1以相对恒定的速率迅速地渗透。渗透研究的结果记载于下表2和图3。
实施例2：局部前列腺素E1组合物B
采用表1所列成分制备组合物B。组合物B比组合物A含有更多的前列腺素E1。尽管增加了药物用量，组合物B表现出类似的半固体稠度和均匀的外观。根据实施例1所述的方法测定前列腺素E1渗透性。组合物B提供了前列腺素E1的相对迅速恒定的输送，其结果列于下表2和图3中。
实施例3：局部前列腺素E1组合物C
采用表1所列成分制备组合物C。组合物C比组合物A或B含有更多的前列腺素E1。增加的药物用量对于稠度和外观较少有影响(或者没有)，实际上和组合物A或B相当。仍然根据实施例1所述的方法测定前列腺素E1渗透性。根据本试验，组合物C也提供了前列腺素E1的相对迅速恒定的输送，结果列于下表2和图3中。
实施例4：局部前列腺素E1组合物D
采用表1所列成分制备组合物D。再增加前列腺素E1的含量，实际上对于良好的稠度和抗分层性并没有影响。仍然根据实施例1所述的方法测定前列腺素E1渗透性。结果列于下表2和图3中。
实施例5：局部前列腺素E1组合物E
使用表1所列的成分制备组合物E。为了评价本发明组合物的重现性，组合物E再采用组合物D的配方。组合物E的良好的半固体稠度和抗分离性实际上证实了其重现性。仍然根据实施例1所述的方法测定前列腺素E1渗透性。组合物E的前列腺素E1输送仍然相当迅速和恒定，结果列于以下的表2和图3中。
实施例6：局部前列腺素E1组合物F
组合物F中的前列腺素E1的水平再次增加。具体组分列于表1。良好的稠度和分层稳定性没有降低，渗透分析结果列于以下表2和图3。
实施例7：局部前列腺素E1组合物G
使用表1所列成分制备组合物G。对于组合物G，除了酯成分(月桂酸酯)被省略和增加乙醇相应用量以外，重复组合物F的配方，所得到的组合物也是能铺展的半固体，具有均匀的外观和抗分层性，渗透分析结果列于表2和图3。结果仍然很好，该结果反映了由于使用包括酯类组分和醇类组分的亲脂性化合物，本发明的组合物具有相应的优点。
                  表1：局部前列腺素E1组合物
  成分(Wt％)         A    B    C    D    E    F    GA     预水合的刺槐豆胶   3    3    3    3    3    3    3部    水/缓冲液(pH5.5)   81   81   81   81   81   81   81份：  蔗糖硬脂酸酯       0.5  0.5  0.5  0.5  0.5  0.5  0.5B     前列腺素E1        0.1  0.2  0.3  0.4  0.4  0.5  0.4部    DDAIP              5    5    5    5    5    5    5份：  乙醇               5    5    5    5    5    5    10
  月桂酸乙酯         5    5    5    5    5    5    -
实施例8：渗透图的比较
表2表示本发明各实施例的组合物于4小时期间每小时前列腺素E1渗透的累积量。这些数据说明本发明组合物经皮肤输送前列腺素E1药物的能力。
图3是从表1表示的数据得到的图形。显著而恰当地以图形的方式显示出本发明的组合物能够以相对迅速和恒定的速度有效地渗透皮肤。正如所预期的，累积渗透随着组合物中的前列腺素E1用量的增加而增加。
         表2：前列腺素E1累积渗透量(μg/cm2)时间     A      B       C       D       E       F      G(小时)1        1.96   3.37    5.47    7.20    7.09    10.38  3.032        5.49   9.72    18.06   21.26   16.6    25.03  8.173        11.25  18.18   30.34   35.53   28.24   42.18  12.934        13.98  23.48   38.49   47.98   41.1    52.13  18.71
为了进一步评价本发明组合物的有效性，制备了对照实施例组合物。除了省略使用DDAIP渗透增强剂以外，第一个对照实施例(比较例1)以和组合物D及E相同的配方制备。对照实施例2(比较例2)也省略DDAIP，但是乙醇的用量增加了相应量，使用的具体成分列于以下表3。
               表3：对照实施例
     成分(Wt％)         对照组合物1    对照组合物2A部份：  预水合的刺槐豆胶   3              3
     水/缓冲液(pH5.5)   86             81
     蔗糖硬脂酸酯       0.5            0.5B部份：  前列腺素E1        0.4            0.4
     乙醇               5              10
     月桂酸乙酯         5              5
根据实施例1所述的方法评价前列腺素E1的渗透性能，结果列于以下表4。
              表4：对照实施例
      前列腺素E1的累积渗透量(μg/cm2)时间(小时)    对照组合物1    对照组合物21             2.64           1.562             4.46           3.693             6.59           6.634             9.67           11.05
表4的数据以图形的方式和含量相同的前列腺素E1实施例D和E进行比较，渗透数据说明本发明的组合物的优点主要是由于存在DDAIP渗透增强剂的结果。
实施例9：唯一用途双盲和开放标示的临床试验
在总数143人中于三个试验点评价0.4％前列腺素E1(前列腺素E1或前列地尔)局部组合物(实施例4和上表1的组合物D)的安全性和功效。这项研究包括双盲、安慰剂对照和交叉部分和开放标示的部分。
这项研究的双盲安慰剂对照部分64人开始和完成(下表5)。七十九(79)人开始和完成这项研究的开放标示部分。就附属报告内的概述的有关此项研究的详细的统计学分析结果，是对临床研究结果的讨论。
包括的标准
1.男性，年龄包括21-70岁，
2.勃起功能障碍病史，其定义为归因于精神性、神经性或血管基因，在先前6个月期间发生的无力达到和保持适于性交的充分硬度的勃起。这包括可能仍然具有一些充分适于性交但不始终如一勃起的病人，它们是年龄上升的典型抱怨者，是轻度至适度阳萎的男性。勃起功能障碍诊断基于病历和体格检查。
不包括的标准
1.尿道狭窄或梗阻史
2.来自病史、体格检查或筛选研究表明已经存在心脏、肝和/或肾功能损害(例如充血性心力衰竭、不稳定心绞痛或最近的急性心肌梗塞、未控制住的糖尿病，激素起因的勃起功能障碍)的发现的任意组合，它们在研究人员的意见里能影响研究的结果。
3.阴茎手术史，包括阴茎移植、前列腺切除术或前列腺癌、包含截瘫或四肢麻痹的阴茎创伤。
4.可能预先引起阴茎异常勃起的任何病症，例如镰状细胞性贫血、多发性骨髓瘤或白血病。
5.高血压(坐舒张压＞90或心脏收缩压＞150)，需要除血管紧缩素转化酶抑制剂(ACE抑制剂)之外的药物治疗。
6.体格检查确定存在性传染病的。
7.在参加此项研究之前的4周内，使用阴茎海绵体(cavernosal)注射或外部勃起装置。
8.佩罗尼氏病或者阴茎上任何明显的纤维性疤痕或斑，肿胀期弯曲症状和硬度刺激，或者阴茎皮肤或龟头粘膜异常。
9.任何已知干扰房事的相伴的药物治疗，例如抗抑郁剂、某些抗高血压药、镇静剂、激素和某些敏感反应药物治疗。
10.在参加这项研究30天之内接受任何研究治疗。
11.不能或不情愿给予明达的同意。
这项研究中病人群体包括49-70岁的年龄范围的男性。
              表5.试验点病人登记
              试验点登记的病人部分         No.1        No.2         No.3       总数双盲         30          34           0          64开放标示     32          8            39         79
由病史和在药物治疗之前和之后采用六点分类等级(表6)病人评价调查表评价临床功效。在本研究的双盲部分以具有5至7天清除期的交叉方式给予每名病人一个(1)安慰剂和一个(1)有效剂量。在开放标示部分，仅给予病人一个(1)活性药剂。临床供给包装在单次量的容器内，每个含有250mg(净重)膏和1.0mg前列腺素E1。
就总人数中发生充分适于性交勃起的数目的人测定疗效有效率。为了被认为成功，在剂量给药后必须达到8至10的记分，或者病人必须能性交。
采用成对的t-检验进行统计学分析比较反应之前和之后的记分。对于每组接受活性药物治疗的病人，无论是研究的双盲部分，还是研究的开放标示部分，发现在所有给药前和后的记分之间存在统计学上显着性差异(P＜0.001)。同样，每个试验点活性药物和安慰剂组之间也存在显着性差异。
   表6.评定男性勃起功能障碍(阳萎)严重性的六点分类等级分级                定义0                   无功能的严重阳萎2                   具有非常小功能的严重阳萎4                   具有一些功能的阳萎6                   轻度至适度阳萎8                   不阳萎但有一些功能损失10                  不阳萎，功能完整
                 表7.登记病人阳萎分类
        严重      轻度至适度    非阳萎双盲        39        25            0          64开放标示    63        16            0          79病人总数    102       41            0          143
局部前列腺素E1组合物在患有适度至严重阳萎的病人中是安全和有效的。对严重阳萎病人有效率是64.7％(66/102病人)，对轻度至适度阳萎病人是100％(41/41病人)。这项研究的临床总有效率是如下表8所示的74.8％(107/143病人)。
                  表8.临床总有效率
        双盲部分         开放标示部分   组合的总有效率安慰剂      4.7％(3/64)      -              4.7％(3/64)活性药物    87.5％(56/64)    64.6％(51/79)  74.8％(107/143)
        P＜0.001                        P＜0.001
局部前列腺素E1组合物在轻度至适度阳萎病人中极其有效(100％)。轻度至适度阳萎级是最普遍级，估计代表所有勃起功能障碍陈诉的70％。这种产品在严重阳萎研究人群也是非常有效的(64.7％)。
在本研究的双盲部分，所研究的64名病人中仅仅有3名(4.7％)观察到安慰剂功效反应。这远低于其它临床研究中报道的约10％的预期有效率。这种低有效率可能归因于参加本研究双盲部分的病人的大多数(63％)归入严重阳萎。64名病人中17名(26.6％)显示以安慰剂改善的同时，仅仅三(3)名具有充分的可评为有效的(分类等级的8或10)改善。
                     表9.阳萎分类试验点的临床有效率
            部分     No.1            No.2          No.3          组合有效率严重阳萎        双盲     85.7％(24/28)   63.6％(7/11)  无病人参加    79.5％(31/39)
            开放标示 72.2％(13/18)   33.3％(2/6)   51.3％(20/39) 55.6％(35/63)轻度至适        双盲     100％(2/2)      100％(23/23)  无病人参加    100％(25/25)度阳萎
           开放标示  100％(14/14)    100％(2/2)    无病人参加    100％(16/16)
开放标示的有效率低于双盲法有效率(表9)。这主要地归因于与双盲法部分相比，较高数目的严重阳萎病人参加了开放标示部分的研究。(表8)在参加本研究的开放标示部分的病人中，79.7％(63/79)评价为严重阳萎，而加入双盲部分仅仅60.9％(39/64)评价为严重阳萎。在严重阳萎人群间的有效率预期较低，因为由定义这些病人有很少有功能或者无功能。事实上，阳萎分类从0，2或4改变至8或10预计是很困难的。大多数严重阳萎病人显示明显改善的同时，36(36/102或35.3％)名病人没有充分的归为有效的改善。
在此研究中观察到的不利结果是轻的瞬间烧灼或者施药部位的麻刺感。未观察到全身的毒副反应。同样，此研究中包括的配偶没有报道不利结果。没有病人退出这项研究或者丢失跟踪的病人。
实施例10：多次使用开放标示临床试验
在另外总数56名病人的研究中于三个试验点评价0.4％前列腺素E1局部组合物(实施例4和上表1的组合物D)的安全性和有效性。五十六(56)名患有器官性勃起功能障碍的男性参加并完成这项研究。病人基于他们的勃起功能障碍国际指数(IIEF)和给药前性欲遭遇表(Sexual EncounterProfile(SEP))分组。四十九(49)名病人分入患有轻度至适度勃起功能障碍组，7名病人分入患有严重勃起功能障碍组。要求每名病人在4周期间内，于在家研究中，以多次使用的方式使用3至10剂量的药剂。轻度至适度组总有效率是75％。这项研究的结果与以上实施例9报道的组合总有效率一致。没有病人退出这项多次使用研究，并且未注意到有严重的不利结果。
包含的标准
1.男性，年龄包括21-70岁
2.勃起功能障碍病史，其定义为归因于精神性、神经性或血管基因，在先前6个月期间发生的无力达到和保持适于性交的充分硬度的勃起。这包括可能仍然具有一些充分适于性交但不持续的勃起的病人，它们是年龄上升的典型抱怨者，是轻度至适度阳萎的男性。勃起功能障碍诊断基于病历和体格检查。
不包括的标准
1.尿道狭窄或梗阻史
2.来自病史、体格检查或筛选研究所表明的已经存在心脏、肝和/或肾功能损害(例如充血性心力衰竭、不稳定心绞痛或最近的急性心肌梗塞、未控制住的糖尿病，激素起因的勃起功能障碍)的发现的任意组合，它们在研究人员的意见里能影响研究的结果。
3.阴茎手术史，包括阴茎移植、前列腺切除术或前列腺癌、包含截瘫或四肢麻痹的阴茎创伤。
4.可能预先引起阴茎异常勃起的任何病症，例如镰状细胞性贫血、多发性骨髓瘤或白血病。
5.高血压(坐舒张压＞90或心脏收缩压＞150)，需要除血管紧缩素转化酶抑制剂(ACE抑制剂)之外的药物治疗。
6.体格检查确定存在性传染病的。
7.在参加此项研究之前的4周内，使用空洞(cavernosal)注射或外部勃起装置。
8.佩罗尼氏病或者阴茎上任何明显的纤维性疤痕或斑，肿胀期弯曲症状和硬度刺激，或者阴茎皮肤或龟头粘膜异常。
9.任何已知干扰房事的相伴的药物治疗，例如抗抑郁剂、某些抗高血压药、镇静剂、激素和某些敏感反应药物治疗。
10.在参加这项研究30天之内接受任何研究治疗。
11.不能或不情愿给予明达的同意。
这项研究中病人群体包括49-70岁的年龄范围的男性。
            表10.试验点病人登记
试验点病人登记
No.1            No.2           No.3            总计
22              13             21              56
采用国际勃起功能指数(表11)和性欲遭遇表(Sexual EncounterProfile(SEP))六点分类等级(表12)，由病史和药物治疗之前和之后的病人评价调查表评价临床功效。给予每名病人10份有效剂量，要求在家里药物治疗，并且在4周内尽可能多次数的尝试性交。药物包装在专门设计的单次量施药器中。
            表11.勃起功能国际指数
分级                   定义
＜12                   无功能的严重阳萎
12-18                  具有极少功能的轻度阳萎
18-24                  具有一些功能的适度阳萎
24+                    无功能障碍
                 表12性欲遭遇表(SEP)：评价男性勃起功能障碍(阳萎)严重性的六点分类等级
分级                   定义
0                      无功能的严重阳萎
2                      具有极少功能的适度阳萎
4                      具有一些功能的适度阳萎
6                      轻度阳萎
8                      不阳萎但具有一些功能损失
10                     不阳萎，功能完整
就在尝试性交总数中的性交成功数，测定疗效有效率。剂量给药之后必须达到8至10SEP记分，或者病人必须有令人满意的性交，这样被认为是成功。采用Chi方差统计的统计学分析比较反应之前和之后的记分。对于每组接受活性药物的病人，发现在给药前和后的记分之间有统计学显著性差异(P＜0.001)。
           表13.阳萎分级病人登记
         严重       轻度至适度    总计病人         7          49            56
           表14.每个病人组的疗效
            病人疗效            尝试功效轻度至适度      36/49(74％)         178/239(75％)严重            4/7(57％)           16/36(44％)
如先前讨论的，在轻度至适度阳萎病人中前列腺素E1局部组合物极其有效(75％)。轻度至适度阳萎级是最普遍的类，代表所有勃起功能障碍陈诉的70％。这种产品在严重阳萎研究人群中效果较差(44％)，然而，在该组治疗前和后的记分之间存在统计学上显著性差异。虽然严重组的人在研究之前全部不具备任何勃起功能，采用10次剂量的至少3次，7人中的4人(57％)具有成功的性交。
在这项研究中观察到的负面结果是轻的瞬间烧灼或者施药部位的麻刺感。未观察到全身的毒副反应。同样，此研究中包括的配偶没有报道负面结果。没有病人退出这项研究或者丢失跟踪的病人。
本临床结果表明使用本发明的0.4％前列腺素E1局部组合物治疗轻度、适度至严重阳萎是安全和有效的。
前述说明意于作例证，并不能限制发明。其它在本发明精神和范围内的改变是可能的，且易于呈现给本领域的技术人员。

Claims (48)

1.一种对需要治疗的病人进行勃起功能障碍治疗的方法，包括：
在病人舟状窝内施用诱导勃起有效量的前列腺素E1组合物；这种组合物包括前列腺素E1；
皮肤渗透增强剂，其是包括烷基-2-(N，N-二取代氨基)-链烷酸酯、(N，N-二取代氨基)-链烷醇链烷酸酯、其药学上可接受的盐和混合物的组中的成员；
多糖树胶；
亲脂性化合物，其是包括脂族C1至C8醇、脂族C8至C30酯和其混合物的组中的成员；和
酸性缓冲体系。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的前列腺素E1组合物给药量的至少50％保留在舟状窝内。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的前列腺素E1组合物给药量的至少80％保留在舟状窝内。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，当放置组合物时，采用在舟状窝界限内终止的施药器在舟状窝内施用所述的前列腺素E1组合物。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的施药器延伸入阴茎小于一厘米。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的渗透增强剂是以下列化学式表示的烷基-2-(N，N-二取代氨基)-链烷酸酯：
其中n是约4至约18范围内的整数；R是包括氢、C1至C7烷基、苄基和苯基的组中的成员；R1和R2是包括氢和C1至C7烷基的组中的成员；R3和R4是包括氢、甲基和乙基的组中的成员。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的渗透增强剂选自包括C4至C18烷基(N，N-二取代氨基)-乙酸酯、(N，N-二甲氨基)-乙酸十二烷基酯和2-(N，N-二甲氨基)丙酸十二烷基酯的组。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的渗透增强剂是以下列化学式表示的(N，N-二取代氨基)-链烷醇链烷酸酯
其中n是约5至约18范围内的整数；y是0至约5范围内的整数；R1，R2，R3，R4，R5，R6，和R7是包括氢、C1至C8烷基和C1至C8芳基的组中的成员；R8是包括氢、羟基、C1至C8烷基和C1至C8芳基的组中的成员。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的渗透增强剂是C5至C18羧酸酯。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的渗透增强剂选自包括1-(N，N-二甲氨基)-2-丙醇月桂酸酯、1-(N，N-二甲氨基)-2-丙醇肉豆蔻酸酯和1-(N，N-二甲氨基)-2-丙醇油酸酯的组。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的多糖树胶选自包括半乳甘露聚糖树胶和改性半乳甘露聚糖树胶的组。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述的半乳甘露聚糖树胶是刺槐豆胶。
13.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述的半乳甘露聚糖树胶是瓜尔胶。
14.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述的改性半乳甘露聚糖树胶是改性瓜尔胶。
15.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的亲脂性化合物是乙醇。
16.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的亲脂性化合物是多元脂肪醇。
17.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的亲脂性化合物是肉豆蔻酸异丙酯。
18.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的亲脂性化合物是月桂酸乙酯。
19.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的亲脂性化合物是乙醇和肉豆蔻酸异丙酯的混合物。
20.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的亲脂性化合物是乙醇和月桂酸乙酯的混合物。
21.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的亲脂性化合物包括至少一种脂族C8至C30酯。
22.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的亲脂性化合物选自包括至少一种甘油酯，该甘油酯选自包括甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯和其混合物的组。
23.根据权利要求22所述的方法，其特征在于，所述的亲脂性化合物包括至少一种甘油酯，该甘油酯选自包括单油酸甘油酯、三油酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯和其混合物的组。
24.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的酸性缓冲体系能够为所述的组合物提供约3至约6.5范围内的缓冲pH值。
25.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的渗透增强剂是2-(N，N-二甲氨基)-丙酸十二烷基酯，所述的多糖树胶是刺槐豆胶，所述的亲脂性化合物是乙醇和月桂酸乙酯的混合物。
26.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，以组合物的总重为基准，所述组合物包括0.5至5重量百分比的刺槐豆胶，0.5至25重量百分比的2-(N，N-二甲氨基)-丙酸十二烷基酯，0.5至80重量百分比的乙醇，和0.5至80重量百分比的肉豆蔻酸异丙酯。
27.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，以组合物的总重为基准，所述组合物包括0.5至5重量百分比的刺槐豆胶，0.5至5重量百分比的2-(N，N-二甲氨基)-丙酸十二烷基酯，0.5至25重量百分比的乙醇，和0.5至25重量百分比的月桂酸乙酯。
28.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述组合物进一步包括乳化剂，该乳化剂选自包括蔗糖酯、聚氧化乙烯脱水山梨醇酯、长链醇和甘油酯的组。
29.根据权利要求28所述的方法，其特征在于，所述的乳化剂是蔗糖硬脂酸酯。
30.根据权利要求28所述的方法，其特征在于，所述的乳化剂包括至少一种甘油酯，该甘油酯选自包括单油酸甘油酯、三油酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯和其混合物的组。
31.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，该组合物进一步包括香味剂。
32.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，以组合物的总重为基准，该组合物进一步包括至多达约百分之5的桃金娘烯醇。
33.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述组合物进一步包括防腐剂。
34.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述组合物进一步包括局部麻醉剂。
35.一种在需要这种治疗的病人中治疗勃起功能障碍的方法，其包括：
在病人舟状窝内放置诱导勃起有效量的前列腺素E1组合物；所述组合物包括前列腺素E1；
皮肤渗透增强剂，其是包括烷基-2-(N，N-二取代氨基)-链烷酸酯、(N，N-二取代氨基)-链烷醇链烷酸酯和其混合物的组中的成员；
聚丙烯酸聚合物；
亲脂性化合物，其是包括脂族C1至C8醇、脂族C8至C30酯和其混合物的组中的成员；和
酸性缓冲体系。
36.根据权利要求35所述的方法，其特征在于，所述的聚丙烯酸聚合物是卡波姆。
37.一种适于放置诱导勃起有效量的半固体组合物至需要治疗的病人舟状窝的施药器，该组合物包括：
前列腺素E1；
皮肤渗透增强剂，其是包括烷基-2-(N，N-二取代氨基)-链烷酸酯、(N，N-二取代氨基)-链烷醇链烷酸酯、其药学上可接受的盐和混合物的组中的成员；
多糖树胶；
亲脂性化合物，其是包括脂族C1至C8醇、脂族C8至C30酯和其混合物的组中的成员；和
酸性缓冲体系。
38.根据权利要求37所述的施药器，其特征在于，所述的组合物进一步包括血管活性剂，其选自包括如下物质的组：硝基甘油，二硝酸异山梨醇酯，四硝酸赤藓醇酯，硝酸戊酯，硝普酸钠，吗多明，linsidominechlorhydrate(SIN-1)，S-亚硝基-N-乙酰-d，l-青霉胺，苯氧苯扎明，地苯那明，多沙唑嗪，特拉唑嗪，酚妥拉明，托拉佐林，哌唑嗪，曲马唑嗪、阿夫唑嗪坦索罗辛、吲哚拉明，乙酰二氢麦角胺，溴麦角林，溴麦角脲，氰麦角林，delorgotrile，disulergine，麦角新碱马来酸盐，麦角胺酒石酸盐，乙舒麦角，麦角腈，麦角二乙胺，美舒麦角，甲麦角林，甲基麦角胺，尼麦角林，培利高特，普罗麦角，丙麦角脲，特麦角脲，二氮嗪，肼苯哒嗪，米诺地尔，尼莫地平，吡那地尔，环扁桃酸酯，双嘧达莫，异克舒令，盐酸氯丙嗪；氟哌啶醇；育亨宾；曲唑酮，及混合物，和它们的混合物。
39.含前列腺素E1、适于舟状窝给药的前列腺素E1组合物，其包括：
改性多糖树胶；
前列腺素，其选自包括PGE1、其药学上可接受的盐、其低级烷基酯和混合物的组；
以组合物总重为基准，约百分之0.5至约百分之10的DDAIP或者其盐；
以组合物总重为基准，约百分之0.5至约百分之10的低级醇，其选自包括乙醇、丙醇、异丙醇和其混合物的组；
以组合物总重为基准，约百分之0.5至约百分之10的酯，其选自包括月桂酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸异丙酯和其混合物的组；和
酸性缓冲体系。
40.根据权利要求39所述的组合物，其特征在于，所述的组合物进一步包括乳化剂，该乳化剂选自包括蔗糖酯、聚氧化乙烯脱水山梨醇酯、长链醇和甘油酯的组。
41.根据权利要求40所述的组合物，其特征在于，所述的乳化剂是蔗糖硬脂酸酯。
42.根据权利要求40所述的组合物，其特征在于，所述的乳化剂包括至少一种甘油酯，该甘油酯选自包括单油酸甘油酯、三油酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯和其混合物的组。
43.根据权利要求39所述的组合物，其特征在于，所述的组合物进一步包括香味剂。
44.根据权利要求39所述的组合物，其特征在于，以组合物的总重为基准，所述的组合物进一步包括至多达约百分之5的桃金娘烯醇。
45.根据权利要求39所述的组合物，其特征在于，所述的组合物进一步包括防腐剂。
46.根据权利要求39所述的组合物，其特征在于，所述的组合物进一步包括局部麻醉剂。
47.权利要求39至46任何一项所述的组合物在制备经皮肤或透粘膜给药的药物组合物中的应用。
48.权利要求39至46任何一项所述的组合物在制备舟状骨内给药的药物组合物中的应用。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1761461B (zh) * 2003-03-21 2010-05-05 奈克斯麦德控股有限公司 前列腺素组合物在制备治疗早泄的药物中的应用

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GR1002847B (el) 1997-05-06 1998-01-27 Χρηση της μισοπροστολης ή/και της μισοπροστολης οξυ για την παρασκευη φαρμακευτικου προιοντος για τη θεραπευτικη αντιμετωπιση των δυσλειτουργιων της στυσεως
US6414028B1 (en) * 1997-11-05 2002-07-02 Nexmed Holdings, Inc. Topical compositions containing prostaglandin E1
US6825234B2 (en) * 1998-12-10 2004-11-30 Nexmed (Holdings) , Inc. Compositions and methods for amelioration of human female sexual dysfunction
EA008720B1 (ru) * 1998-12-10 2007-06-29 Нексмед (Холдингс), Инк. Применение композиции на основе простагландина для лечения расстройства сексуального возбуждения у женщин
US20050004226A1 (en) * 1998-12-10 2005-01-06 Nexmed (Holdings), Inc. Compositions and methods for amelioration of human female sexual dysfunction
US6693135B2 (en) * 2000-01-10 2004-02-17 Nexmed (Holdings) Incorporated Prostaglandin compositions and methods of treatment for male erectile dysfunction
US7105571B2 (en) * 2000-01-10 2006-09-12 Nexmed Holdings, Inc. Prostaglandin compositions and methods of treatment for male erectile dysfunction
US20040110843A1 (en) * 2000-01-10 2004-06-10 Nexmed (Holdings), Inc. Methods of treatment of male erectile dysfunction
US6503894B1 (en) 2000-08-30 2003-01-07 Unimed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism
US20090257956A1 (en) * 2002-01-25 2009-10-15 Ramsey Sallis Treatment Method for Treatment of Erectile Dysfunction and Premature Ejaculation
PT1474143E (pt) 2002-01-25 2009-01-02 Modular Properties Ltd Métodos e composições para tratar a disfunção eréctil masculina
US20090035221A1 (en) * 2002-01-25 2009-02-05 Ramsey Sallis Methods and Compositions for Treatment of Erectile Dysfunction
IL162154A0 (en) * 2002-02-15 2005-11-20 Nexmed Holdings Inc Prostagandin composition for the treatment of erectile dysfunction
EA200500452A1 (ru) * 2002-09-06 2005-10-27 Нексмед (Холдингс), Инк. Способы лечения эректильной дисфункции у мужчин
GB0222522D0 (en) 2002-09-27 2002-11-06 Controlled Therapeutics Sct Water-swellable polymers
US6841574B2 (en) * 2003-01-03 2005-01-11 Nexmed Holdings, Inc. Topical stabilized prostaglandin E compound dosage forms
AU2004224413A1 (en) * 2003-03-21 2004-10-07 Nexmed (Holdings), Inc. Prostaglandin compositions for the treatment of erectile dysfunction
CN1774237A (zh) * 2003-03-21 2006-05-17 尼克美制药控股有限公司 前列腺素组合物及其促进血管生成的方法
KR20050119187A (ko) * 2003-04-02 2005-12-20 넥스메드 홀딩스 인코포레이티드 프로스타글란딘 조성물 및 이의 혈관연축 치료용 용도
US20050159985A1 (en) * 2003-11-21 2005-07-21 Bertram Carl T. System and method of stratifying intervention groups and comparison groups based on disease severity index scores and ranges
GB0417401D0 (en) 2004-08-05 2004-09-08 Controlled Therapeutics Sct Stabilised prostaglandin composition
CN101005856A (zh) * 2004-08-19 2007-07-25 皮肤应用遗传学股份有限公司 吴茱萸果实提取物的仿生物用于缓解炎症
GB0613333D0 (en) 2006-07-05 2006-08-16 Controlled Therapeutics Sct Hydrophilic polyurethane compositions
GB0613638D0 (en) 2006-07-08 2006-08-16 Controlled Therapeutics Sct Polyurethane elastomers
GB0620685D0 (en) 2006-10-18 2006-11-29 Controlled Therapeutics Sct Bioresorbable polymers
US9005183B2 (en) * 2007-05-16 2015-04-14 Health Knight, Llc System and method for treating erectile dysfunction
BR112013012799A8 (pt) * 2010-12-02 2018-01-09 Nexmed Holdings Inc formulário de dosagem, método de facilitação do transporte de um composto farmaceuticamente ativo através de uma membrana biológica ou tecido e composto farmaceuticamente ativo
RU2633236C2 (ru) 2011-04-07 2017-10-11 Нексмед Холдингс, Инк. Способы и композиции для лечения болезни рейно
US10226418B2 (en) 2014-05-12 2019-03-12 Susie Q, Ltd. Arginine-containing topical composition
AU2016209490B2 (en) 2015-01-20 2020-09-03 Xoc Pharmaceuticals, Inc. Isoergoline compounds and uses thereof
WO2016118541A1 (en) 2015-01-20 2016-07-28 Xoc Pharmaceuticals, Inc Ergoline compounds and uses thereof
EP3266458A1 (en) 2016-07-05 2018-01-10 Fagron B.V. Method and composition and kit for treating erectile dysfunction
CA3064274A1 (en) 2017-06-01 2018-12-06 Xoc Pharmaceuticals, Inc. Ergoline derivatives for use in medicine

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2818855A (en) 1954-02-11 1958-01-07 Anthony P Miller Surgical device
BE790840A (fr) 1971-11-01 1973-04-30 Upjohn Co Solutions de medicaments instables et leur preparation
US4127118B1 (en) 1977-03-16 1995-12-19 Alvaro Latorre Method of effecting and enhancing an erection
US4254145A (en) 1978-08-16 1981-03-03 American Cyanamid Company Topical application of prostaglandin hypotensive agents
US4311707A (en) 1979-02-12 1982-01-19 American Cyanamid Company Process for topically producing cutaneous vasodilation for the treatment of vasospastic or ischemic conditions
US4801587A (en) 1987-03-02 1989-01-31 Gene Voss Impotence ointment
US5256652A (en) 1987-11-12 1993-10-26 Pharmedic Co. Topical compositions and methods for treatment of male impotence
US4980378A (en) 1988-06-01 1990-12-25 Odontex, Inc. Biodegradable absorption enhancers
SE463851B (sv) 1988-09-02 1991-02-04 Amsu Ltd Komposition foer behandling av erektil dysfunktion via uretra
US5242391A (en) 1990-04-25 1993-09-07 Alza Corporation Urethral insert for treatment of erectile dysfunction
KR0169950B1 (ko) 1990-04-25 1999-01-15 에드워드 엘. 멘델 발기 기능장애 치료용 제형, 어셈블리 및 조성물
US5380760A (en) 1993-11-19 1995-01-10 Minnesota Mining And Manufacturing Company Transdermal prostaglandin composition
AU5358896A (en) 1995-03-14 1996-10-02 Vivus, Inc. Method and kit for preventing erectile dysfunction
KR20010021625A (ko) * 1997-07-09 2001-03-15 추후보정 개선된 남성발기 기능장애 치료방법 및 그 조성물
EP1027054A4 (en) * 1997-10-28 2002-11-04 Vivus Inc LOCAL CONTRIBUTION OF PHOSPHODIESTERASE INHIBITORS IN THE TREATMENT OF ERECTILE DYSFUNCTION
US6046244A (en) * 1997-11-05 2000-04-04 Nexmed Holdings, Inc. Topical compositions for prostaglandin E1 delivery
US5942545A (en) 1998-06-15 1999-08-24 Macrochem Corporation Composition and method for treating penile erectile dysfunction
US6486207B2 (en) 1998-12-10 2002-11-26 Nexmed (Holdings), Inc. Compositions and methods for amelioration of human female sexual dysfunction
US6102849A (en) 1999-04-03 2000-08-15 Hakac; John R. Non-surgical penile prosthesis

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1761461B (zh) * 2003-03-21 2010-05-05 奈克斯麦德控股有限公司 前列腺素组合物在制备治疗早泄的药物中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
ATE290383T1 (de) 2005-03-15
EP1255552A1 (en) 2002-11-13
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AU760576B2 (en) 2003-05-15
CA2395217A1 (en) 2001-07-19
AU760576C (en) 2004-04-08
IL150306A (en) 2007-06-03
US6323241B1 (en) 2001-11-27
PT1255552E (pt) 2005-06-30
HK1047700A1 (en) 2003-03-07
JP2003519657A (ja) 2003-06-24
TR200201769T2 (tr) 2002-11-21
DE60109274T2 (de) 2006-02-09

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