JP2001509480A - 男性勃起機能不全を治療するための改良された方法及び組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】男性勃起機能不全治療薬の提供。 【解決手段】（ａ）プロスタグランジン血管拡張剤と、（ｂ）１５−ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ阻害剤と、（ｃ）室温では固体であり、尿道又は管部（meatus）に挿入された際に成分（ａ）及び（ｂ）を放出する基剤とを含有する、坐剤の形態を有する医薬組成物の投与は、男性勃起機能不全の治療に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】

本願は、米国特許出願第０８／８９０，４４５号（１９９７年７月９日出願）
及び米国特許仮出願第６０／０６８，２９４号（１９９７年１２月１９日出願）
の一部継続出願である。

【０００２】 本発明は、男性勃起機能不全の治療方法に関する。本発明は更に、男性勃起機
能不全の治療に有用な医薬組成物に関する。

【０００３】

【従来の技術】

インポテンス、すなわち男性の性交能力の欠如は冗談の話題になることが多い
が、何百万もの男性がこの症状に苦しんでいる。インポテンスは通常、陰茎勃起
維持の不能によって特徴づけられ、しばしば勃起機能不全と称される。勃起機能
不全は、年齢、出生地又は過去の性体験とは関係なく、あらゆる男性に起りうる
。

【０００４】 本発明においては、「勃起機能不全」とは、インポテンス、すなわち性的に機
能する勃起を達成できない状態をもたらす、陰茎の海綿組織及び関連する筋膜の
一定の障害を意味する。インポテンスは、米国だけで少なくとも１，０００万人
の男性を悩ませていると推定される。多くの生理的又は心理的因子によって陰茎
に出入りする血流のバランスが維持されるが、インポテンスはこれら因子のいず
れかが乱され、それによって陰茎海綿体（corpus cavernosa）及び尿道海綿体（
corpus spongiosa）を硬直拡張させるのに充分な血液の保持が阻害されることに
よって生じる。本発明においては、「インポテンス」とは、望む時に性的に機能
する勃起を達成できない状態として、広い意味で用いられる。

【０００５】 インポテンスの治療には、性心理学的治療、ホルモン治療、ニトログリセリン
及びα−アドレナリン作用性遮断剤（以下、「α−遮断剤」とする）等の血管拡
張剤の投与、血管手術、陰茎への補綴具の埋込、真空デバイス、及び陰茎を支え
るための副木又は陰茎を流れる血流量を変えるための陰茎収縮リング等の外部補
助器具が含まれる（ロバート Ｊ．クローズら、Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．、ｖ
ｏｌ．３２１、Ｎｏ．２４、１９８９年１２月１４日を参照）。患者の多くは、
彼ら自身で陰茎海綿体に血管作用剤を注射することによってインポテンスの治療
を行っている（フォワード、第１回勃起薬理学に関する国際シンポジウム、１９
８９年１１月１７〜１９日、パリ、２ページ；ビラッグら、Ａｎｇｉｏｌｏｇｙ
、ｖｏｌ．３５、７９〜８７ページ（１９８４）；及び米国特許第４，１２７，
１１８号、４，７６６，８８９号及び４，８５７，０５９号参照。これら特許は
、本明細書の一部を構成するものとしてここに援用する）。最も普通に使用され
る医薬としては、フェノキシベンズアミン及びフェントラミン等のα−遮断剤、
パパベリン等の平滑筋弛緩薬、プロスタグランジンＥ₁等の血管作用性機能を有 するプロスタグランジン類、及び治療効果を高めるための各種レセプター効果を
有する医薬の併用が挙げられる。パパベリンの海綿間注射投与量は、通常約７．
５〜１６０ｍｇであり、一方、フェントラミンの投与量は約０．１〜１０ｍｇ、
プロスタグランジンＥ₁の投与量は約２．５〜５０μｇである（カークルら、Ｕ ｒｏｌ．Ｃｌｉｎ．ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ、ｖｏｌ．１５、Ｎｏ．４、６２５〜
６２９ページ（１９８８）及びＮ．石井ら、Ｊ．ｏｆ Ｕｒｏｌ．、ｖｏｌ．１
４１、３２３〜３２５ページ（１９８９）等参照）。また血管作用性腸性ペプチ
ドも、海綿間注射投与量１０〜１００μｇによって勃起を生じさせるものとして
報告されている（Ｈ．ハンデルスマン、インポテンスの診断と治療、Ｕ．Ｓ．Ｄ
ｅｐｔ．ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、Ａｇｅｎｃｙ ｆｏｒ Ｈｅ
ａｌｔｈ Ｃａｒｅ Ｐｏｌｉｃｙ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９０年４
月）参照）。

【０００６】 しかし、投与中止の割合が高いことからもわかるように、患者の多くは、血管
作用薬の注射が心理的に不安であり、痛みを伴い、不快であり、また不便である
と感じている（Ｓ．アルソーフら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｓｅｘ ａｎｄ Ｍ
ａｒｉｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ、ｖｏｌ．１５、Ｎｏ．２、１２１〜１２９ペー
ジ（１９８９）参照）。更に、持続勃起症（priapism）、腺小結節（corporeal
nodules）及び広汎性線維症（diffuse fibrosis）、薬剤耐容性（drug toleranc
e）、挫傷（bruising）及び血腫（hematomas）、注射箇所での陰茎皮の膨張及び
潰瘍等の好ましくない副作用も報告されている。

【０００７】 米国特許第５，２７０，３２３号に開示された勃起性を高めるシルデナフィルの
経口投与は、最近ＦＤＡによって承認され、またメディアでも広く報告されてい
る。シルデナフィルは、特定のホスホジエステラーゼによる陰茎内サイクリック
ＧＭＰの破壊を阻害することによって作用すると考えられている。シルデナフィ
ルを用いた臨床実験は限られているため、一般の使用に際し、シルデナフィルが
どの程度効果的であるかはわかっていない。シルデナフィルは、勃起機能不全の
男性全体の４０％に対しては効果があるだろう。しかし、勃起機能不全の男性全
体におけるシルデナフィルの長期安全性については懸念が広がっており、また、
最近ではシルデナフィルを服用した男性の突然死の報告がある。

【０００８】 米国特許第５，７３１，３３９号では、男性勃起機能不全に適用しうる治療と
して経口フェントラミンの使用が開示されている。米国泌尿器協会（American U
rological Association）（ＡＵＡ）の最近の年次ミーティングでの報告では、 経口投与のフェントラミンは、軽い勃起機能不全に苦しむ男性の内わずか２０〜
３０％にしか効果がないことが示された（ゴールドスタイン、Ｉ．ら、抄録＃９
１９、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ、Ｖ．１５９（５）、１
９９８年５月、２４０参照）。

【０００９】 米国特許第５，７１８，９１７号は、勃起機能不全用の凍結乾燥ＰＧＥ−１の
経管的投与（meatal dose）の使用を開示している。上で引用したＡＵＡミーテ ィングの報告では、有効性を示す評価の下されていない予備報告となっているの
みである（「インポテンスに関する国際団体」での検討における未公表成績、Ａ
ＵＡ 第９３回年次ミーティング、１９９８年５月３０日）。

【００１０】 米国特許第５，７０８，０３１号では、勃起機能不全の治療に際し、尿道内Ｐ
ＧＥ−２の使用が開示されている。この特許の実施例に記載された投与方法にお
いては、尿カテーテル及び陰茎用クランプが必要である。記載された結果は、良
く言ってもまあまあである。しかし、この程度の結果を得るために、多くの男性
がカテーテルや陰茎用クランプの使用を考えるとは思えない。 米国特許第４，８０１，５８７号及びヨーロッパ特許公開第０３５７５８１号
では、勃起を生じさせるため、男性の尿道を経由して血管拡張剤を投与すること
が開示されている。また、テストステロンの経尿道投与も報告されている（Ｓ．
Ｍ．ミルコ、Ｂｕｌｌｅｔｉｎｓ ｅｔ Ｍｅｍｏｉｒｓ ｄｅ ｌａ Ｓｏｃ
ｉｅｔａ Ｒｏｕｍａｉｎｅ Ｄ’Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｉｅ、Ｖｏｌ．５
、４３４〜４３７ページ（１９８９）参照）。更に、経尿道投与されたコカイン
も勃起に寄与することも提案されている（ＪＡＭＡ、ｖｏｌ．２５９、Ｎｏ．２
１、３１７６ページ（１９８８）参照）。また、ニトログリセリンでコーティン
グされた勃起誘発コンドームが米国特許第４，８２９，９９１号で開示されてい
る。

【００１１】 しかしながら、現在のところ、男性勃起機能不全に対し完全に効果のある治療
はない。従って、男性勃起機能不全の治療方法はなお必要とされている。また、
男性勃起機能不全の治療に効果的な組成物も必要とされている。特に、痛み、持
続勃起症（priapism）、腺小結節（corporeal nodules）、広汎性線維症（diffu
se fibrosis）及び瘢痕（scarring）をもたらしにくいことを特徴とするインポ テンスの治療方法及び治療用組成物が必要である。

【００１２】

【発明が解決しようとする課題】

すなわち、本発明の目的は、男性勃起機能不全の新規な治療方法を提供するこ
とである。 本発明の更なる目的は、医薬組成物の局所外用的な、経管的な（meatal）、及
び／又は経尿道の投与、又は海綿間注射を含む男性勃起機能不全の治療方法を提
供することである。 本発明の更なる目的は、痛み又は焼けるような感じを生じにくい、男性勃起機
能不全の治療方法を提供することである。 本発明の更なる目的は、持続勃起症（priapism）を生じにくい、男性勃起機能
不全の治療方法を提供することである。 本発明の更なる目的は、腺小結節（corporeal nodules）を生じにくい、男性 勃起機能不全の治療方法を提供することである。 本発明の更なる目的は、広汎性線維症（diffuse fibrosis）を生じにくい、男
性勃起機能不全の治療方法を提供することである。 本発明の更なる目的は、尿道海綿体（corpora spongiosum）及び陰茎海綿体（
corpora cavernosa）の瘢痕（scarring）を生じにくい、男性勃起機能不全の治 療方法を提供することである。 本発明の更なる目的は、男性勃起機能不全の治療に有用な新規な医薬組成物を
提供することである。 本発明の更なる目的は、痛み又は焼けるような感じを生じにくい、男性勃起機
能不全の治療用医薬組成物を提供することである。 本発明の更なる目的は、持続勃起症（priapism）を生じにくい、男性勃起機能
不全の治療用医薬組成物を提供することである。 本発明の更なる目的は、腺小結節（corporeal nodules）を生じにくい、男性 勃起機能不全の治療用医薬組成物を提供することである。 本発明の更なる目的は、局所外用的に、経管的に（meatally）、及び／又は経
尿道に適用した場合、又は海綿間に注射した場合に効果的な、男性勃起機能不全
の治療用医薬組成物を提供することである。 本発明の更なる目的は、広汎性線維症（diffuse fibrosis）を生じにくい、男
性勃起機能不全の治療用医薬組成物を提供することである。 本発明の更なる目的は、尿道海綿体（corpora spongiosum）及び陰茎海綿体（
corpora cavernosa）の瘢痕（scarring）を生じにくい、男性勃起機能不全の治 療用医薬組成物を提供することである。

【００１３】

【課題を解決するための手段】 以下に記載する詳細な説明によって明らかになるが、上記目的及びその他の目
的は、本発明者の医薬組成物の発見によって達成されたものであり、その組成物
は、 （ａ）血管拡張剤、及び （ｂ）１５−ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ阻害剤を含有し、
特に男性勃起機能不全の治療に対し少ない投与量で有効である。

【００１４】 好ましい一態様においては、前記医薬組成物は尿道坐剤の形態をとり、 （ａ）プロスタグランジン血管拡張剤、 （ｂ）１５−ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ阻害剤、並びに
（ｃ）室温では固体であり、尿道又は経管（meatus）へ挿入された際に成分（ａ
）及び（ｂ）を放出する基剤を含有する。

【００１５】 好ましい一態様においては、成分（ｃ）は、室温では固体であり、尿道又は管
部（meatus）へ挿入された際に融解あるいは溶解し、成分（ａ）及び（ｂ）を放
出する基剤である。

【００１６】

【発明の実施の形態】

第一の態様において、本発明は、男性勃起機能不全の治療に有用な新規な医薬
組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、（ａ）血管拡張剤及び（ｂ）１５−
ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ阻害剤を含有することを特徴と
する。

【００１７】 前記血管拡張剤として、生理学的に許容しうる血管拡張剤が使用できる。適切
な血管拡張剤としては、例えば（ａ）ニトログリセリン、イソソルビドジニトレ
ート、アミルニトレート、イソソルビドモノニトレート、エリスリチルテトラニ
トレート及びナトリウムニトロプルシド等のニトロ血管拡張剤、（ｂ）プラゾシ
ン、フェントラミン、フェノキシベンズアミン、ジベンズアミン、ドキサゾシン
、テラゾシン、トリマゾシン、トラゾリン、コリンタニン、ラウウォルシン（ra
uwolscine）及びピペロキサン等のα−遮断剤、（ｃ）ヨヒンビン、ラベタロー ル、カルベディロール、テルブタリン、ブシンドロール等のその他アドレナリン
受容体剤、（ｄ）パパベリン等の非特異的な血管拡張物質及び（ｅ）血管作用性
腸内ペプチド（ＶＩＰ）、カルシトニン、カルシトニン遺伝子関連生成物、ＶＩ
Ｐ類似物、及びコレシストキニン及びＣＣＫ８等のコレシストキニン類似物が挙
げられるが、これらに限定されない。

【００１８】 血管拡張剤として好ましいのは、プロスタグランジン類である。適切なプロス
タグランジン類としては、例えばＰＧＥ−１、ＰＧＥ−２、ＰＧＡ−１、ＰＧＢ
−１、ＰＧＤ−２、ＰＧＥ−Ｍ、ＰＧＦ−Ｍ、ＰＧＨ−２、ＰＧＩ−２、１９−
ヒドロキシ−ＰＧＡ−１、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ−１、ＰＧＡ−２、ＰＧＢ
−２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ−２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ−２、ＰＧＢ
−３、１６，１６−ジメチル−Δ²−ＰＧＥ−１メチルエステル、１５−デオキ シ−１６−ヒドロキシ−１６−メチル−ＰＧＥ−１メチルエステル、１６，１６
−ジメチル−ＰＧＥ−２、１１−デオキシ−１５−メチル−ＰＧＥ−１、１６−
メチル−１８，１８，１９，１９−テトラヒドロカルバサイクリン、（１６ＲＳ
）−１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−メチル−ＰＧＥ−１メチルエス
テル、（＋）−４，５−ジデヒドロ−１６−フェノキシ−α−テトラノル−ＰＧ
Ｅ−２メチルエステル、１１−デオキシ−１１ａ，１６，１６−トリメチル−Ｐ
ＧＥ−２、（＋）−１１ａ，１６ａ，ｂ−ジヒドロキシ−１，９−ジオキソ−１
−（ヒドロキシメチル）−１６−メチル−トランス−プロステン、９−クロロ−
１６，１６−ジメチル−ＰＧＥ−２、アルボプロスチル（arboprostil）、イロ プロスト、ＣＬ１１５，３４７、１６，１６−ジメチル−ＰＧＥ−２、１５（Ｓ
）−１５−メチル−ＰＧＥ−２、９−デオキシ−９−メチレン−１６，１６−ジ
メチル−ＰＧＥ−２カリウム塩、カルバプロスタサイクリン、プロスタグランジ
ンＤ₂、１９（Ｒ）−ヒドロキシ−ＰＧＥ−２、１３，１４−ジヒドロ−ＰＧＥ −１、１１β−ＰＧＥ−２、１９（Ｒ）−ヒドロキシ−ＰＧＥ−１、１１−デオ
キシ−１６，１６−ジメチル−ＰＧＥ−２、及びこれら天然プロスタグランジン
類の半合成又は合成誘導体、又は血管拡張剤若しくは神経調節物質として作用可
能な誘導体又はプロスタグランジン類似物が挙げられるが、これらには限定され
ない。また、シクロデキストリン複合物も溶液の活性を高め、プロスタグランジ
ンを安定化させるので使用できる。また、これら化合物の内のいずれかのラセミ
体、光学純度の高い立体異性体、又は精製された立体異性体も使用できる。また
、生理学的に許容される塩も使用できる。上記の内、好ましいプロスタグランジ
ンはＰＧＥ−１、ＰＧＥ−２、ＰＧＤ−２及びＣＬ１１５，３４７であり、より
好ましくは、ＰＧＥ−２又はＰＧＥ−１である。 ＰＧＥ−１、すなわちプロスタグランジンＥ₁は、アルプロスタジル又はＰＧ Ｅ₁としても知られている。ＰＧＥ−１の正式な化学名は３−ヒドロキシ−２− （３−ヒドロキシ−１−オクテニル）−５−オキソシクロペンタンへプタン酸で
あり、その構造は下記の通りである。

【００１９】

【化１】

【００２０】 プロスタグランジンＥ₁はヒツジ精嚢組織から単離することができ、その方法は バーグストロムら、Ａｃｔａ．Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．、ｖｏｌ．１６、５０１
ページ（１９６２）及びＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、ｖｏｌ．２３８、３５５５
ページ（１９６３）に記載されている。また、プロスタグランジンＥ₁の合成も 実施可能であり、その方法は以下の文献に記載されている。コーリーら、Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、ｖｏｌ．９１、５３５ページ（１９６９）；コーリー
ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、ｖｏｌ．９２、２５８６ページ（１９７０
）；シーら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、ｖｏｌ．９４、３６４３ページ（
１９７２）；シーら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、ｖｏｌ．９５、１６７６
ページ（１９７３）；シャーフら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ、ｖｏｌ．３７、２９
２１ページ（１９７４）；及びスレイツら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、ｖｏｌ．
３０、８１９ページ（１９７４）。 ＰＧＥ−２、すなわちプロスタグランジンＥ₂は、ジノプロストン又はＰＧＥ₂ としても知られている。ＰＧＥ−２の正式な化学名は７−［３−ヒドロキシ−２
−（３−ヒドロキシ−１−オクテニル）−５−オキソシクロペンチル］−５−へ
プテン酸であり、その構造は下記の通りである。

【００２１】

【化２】

【００２２】 プロスタグランジンＥ₂はヒツジ精嚢組織から単離することができ、その方法は バーグストロムら、Ａｃｔａ．Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．、ｖｏｌ．１６、５０１
ページ（１９６２）に記載されている。また、プロスタグランジンＥ₂は合成可 能であり、その方法は以下の文献に記載されている。コーリーら、Ｊ．Ａｍ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．、ｖｏｌ．９２、３９７ページ（１９７０）；コーリーら、Ｊ
．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、ｖｏｌ．９２、２５８６ページ（１９７０）；及
びヒーサーら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２３１３ページ（１
９７３）。

【００２３】 プロスタグランジンＥ₁及びＥ₂はいずれもシグマケミカル社（ミズーリ州、セ
ントルイス）より入手可能である。ＰＧＥ−２はまた、ファルマシア＆アップジ
ョン社（ミシガン州、カラマズー）からＰＲＯＳＴＩＮ Ｅ−２坐剤として、あ
るいはＰＲＥＰＩＤＩＬ ＧＥＬとして商業的に入手可能であり、フォレストフ
ァーマスーティカル社（ミズーリ州、セントルイス）からはＣｅｒｖｉｄｉｌと
して入手可能である。

【００２４】 １５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−メチル−ＰＧＥ−１メチルエステ
ルはミソプロストールとしても知られており、正式な化学名は、（±）−メチル
−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（Ｅ）−（４ＲＳ）−４−ヒ
ドロキシ−４−メチル−１−オクテニル］−５−オキソシクロペンタンヘプタノ
エートである。１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−メチル−ＰＧＥ−１
メチルエステルは米国特許第３，９６５，１４３号に記載の方法で調製可能であ
る。この特許を、本明細書の一部を構成するものとしてここに援用する。

【００２５】 エンプロスチルの正式な化学名は、［１α，２β（１Ｅ，３Ｒ^*），３α］− ７−［３−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−４−フェノキシ−１−ブテニル
）−５−オキソシクロペンチル］−４，５−ヘプタジエン酸メチルエステルであ
る。エンプロスチルは米国特許第４，１７８，４５７号に記載の方法で調製可能
である。この特許を、本明細書の一部を構成するものとしてここに援用する。

【００２６】 ＰＧＩ−２は、プロスタサイクリン、エポプロステノール、プロスタグランジ
ンＩ₂、プロスタグランジンＸ、ＰＧＩ₂あるいはＰＧＸとしても知られている。
プロスタサイクリンは米国特許第４，５３９，３３３号に記載の方法で調製可能
である。この特許を、本明細書の一部を構成するものとしてここに援用する。

【００２７】 １６，１６−ジメチル−ＰＧＥ−２の構造を下に示す。

【００２８】

【化３】

【００２９】 １５（Ｓ）−１５−メチル−ＰＧＥ−２の構造を下に示す。

【００３０】

【化４】

【００３１】 ９−デオキシ−９−メチレン−１６，１６−ジメチル−ＰＧＥ−２カリウム塩
の構造を下に示す。

【００３２】

【化５】

【００３３】 カルバプロスタサイクリンの構造を下に示す。

【００３４】

【化６】

【００３５】 プロスタグランジンＤ₂の構造を下に示す。

【００３６】

【化７】

【００３７】 １９（Ｒ）−ヒドロキシ−ＰＧＥ−２の構造を下に示す。

【００３８】

【化８】

【００３９】 １３，１４−ジヒドロ−ＰＧＥ−１の構造を下に示す。

【００４０】

【化９】

【００４１】 １１β−ＰＧＥ−２の構造を下に示す。

【００４２】

【化１０】

【００４３】 １９（Ｒ）−ヒドロキシ−ＰＧＥ−１の構造を下に示す。

【００４４】

【化１１】

【００４５】 １１−デオキシ−１６，１６−ジメチル−ＰＧＥ−２の構造を下に示す。

【００４６】

【化１２】

【００４７】 残りのプロスタグランジン類は、アレックス グリンガンツ著「医薬品化学へ
の招待」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ社、ニューヨーク、１５８〜１５９ページ及び６
４１〜６４２ページ、（１９９７））に記載されている。この文献を本明細書の
一部を構成するものとしてここに援用する。 プロスタグランジンのシクロデキストリン複合体はプロスタグランジンの安定
性及び効力を高めるために用いることができる。シクロデキストリン複合体は、
水性溶媒に溶解させたα、β又はγシクロデキストリンに対し、適切な化学量論
比でプロスタグランジンを添加することによって調製可能であり、調製後はその
まま使用するか、又は凍結乾燥して固体クラスレートとし、他剤と混合して用い
る。これら複合体は以下の文献に記載されている。（山村ら、Ｊ．Ｃｈｒｏｍａ
ｔｏｇｒ．、ｖｏｌ．３３１、３８３〜３８８ページ（１９８５）；平山ら、Ｃ
ｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、ｖｏｌ．３２、４２３７〜４２４０ページ（
１９８４）；ウエカマら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、ｖｏｌ．７３、３８２〜
３８４ページ（１９８４）；及び山村ら、Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．、ｖｏｌ
．３０３、１６５〜１７２ページ（１９８４））。これらの文献を本明細書の一
部を構成するものとしてここに援用する。

【００４８】 通常、本発明の組成物はプロスタグランジンＥ₁又はプロスタグランジンＥ₂を
含むが、その量は単位投与当たり、０．１μｇ〜１０ｍｇ、好ましくは、１〜５
００μｇ（経尿道投与用）、２〜２００μｇ（経管（meatal）投与用）である。
別の血管拡張剤が使用される場合には、上記で規定した量のプロスタグランジン
Ｅ₁及びＥ₂と同じ効果をもたらすような量を存在させる。

【００４９】 「１５−ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ阻害剤」という用語
は、プロスタグランジン分解酵素又は１５−ヒドロキシプロスタグランジンデヒ
ドロゲナーゼ（ＰＧＤＨ）に対して有意に阻害作用を示す化合物のいずれかを意
味する。１５−ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ（ＰＧＤＨ）と
して、二種類の形態が知られている。ＮＡＤ⁺依存性のＴｙｐｅＩと、ＮＡＤＰ⁺ 依存性のＴｙｐｅＩＩである。ＴｙｐｅＩは、ＴｙｐｅＩＩに比べて１オーダー
低いＫｍで作用し、よって生理学的により高い効果を有する。ＴｙｐｅＩＰＧＤ
Ｈは、以下の文献に記載されている。（マックら、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ
Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ、ｖｏｌ．１０３５、１９０〜１９６ページ
（１９９０）；エンサーら、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ Ｃｅｌｌ
Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ、ｖｏｌ．１２、３１３〜３１９ページ（１９９５）；及
びベリーら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、ｖｏｌ．３
２、ｎｏ．１９、２８６３〜２８７１ページ（１９８３））。これらの文献を本
明細書の一部を構成するものとしてここに援用する。ベリーら、タイら、村松ら
及びマックらは、ＴｙｐｅＩＰＧＤＨの阻害割合の測定方法と共にＴｙｐｅＩＰ
ＧＤＨの酵素活性測定用アッセイについても述べている。

【００５０】 ＴｙｐｅＩＩＰＧＤＨについては以下の文献に記載されている。（チャンら、
Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、ｖｏｌ．９９、７
４５〜７５１ページ（１９８１）；ジャラバックら、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉ
ｎｓ、ｖｏｌ．１８、２４１〜２４６ページ（１９７９）；及びリンら、Ｂｉｏ
ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、ｖｏｌ．８１、１２２７
〜１２３４ページ（１９７８））。これらの文献を全て本明細書の一部を構成す
るものとしてここに援用する。

【００５１】 好適な１５−ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ阻害剤としては
、例えば、グリシルリジン酸、甘草、グリシルレチン酸、グリシルレチン酸の各
種グリコシド、カルボキセノロン（carboxenolone）、ＤＨＥＡ、スピロノラク トン、ソファルコン、インドメタシン、スリンダク、エトドラク（etodolac）、
オレイン酸、パルミチン酸、スルファサラジン（sulphasalazine）及びその類似
物、エタクリン酸、フロセミド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、パパ
ベリン、シス−スリンダクスルフィド、トランス−スリンダクスルフィド、シス
−スリンダク、トランス−スリンダク、グルタチオンチオスルフォネート、二価
の銅カチオン、二価の亜鉛カチオン、セレン、ナファザトロム（nafazatrom）（
Ｂａｙ ｇ−６５７５）；１５−ＨＥＴＥ、１３−ＨＯＤＤ及びＨＨＴ等のω−
６ヒドロキシル部位を有するリポキシゲナーゼ及びシクロオキシゲナーゼ由来基
質；ゴシポール（gossypol）、１５（Ｒ）−プロスタグランジンＥ−１、１５（
Ｒ）−プロスタグランジンＥ−２、１５（Ｒ）−１５−メチルプロスタグランジ
ンＥ−２が挙げられるが、これらに限定されない。また、ＴｙｐｅＩ、Ｔｙｐｅ
ＩＩＰＧＤＨのいずれかと結合し、阻害する抗体類も使用できる。

【００５２】 グリシルリジン酸は、グリシルリジン及びグリシルレチン酸グリコシドとして
も知られている。その正式な化学名は、２０β−カルボキシ−１１−オキソ−３
０−ノロレアン−１２−エン−３β−イル−２−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラヌロノ
シル−α−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（glucopyranosiduronic acid）であ り、その構造は下記の通りである。

【００５３】

【化１３】

【００５４】 グリシルリジン酸は、シグマケミカル社（ミズーリ州、セントルイス）より商業
的に入手可能である。 グリシルレチン酸は、非グリコシル化グリシルリジン酸であり、その構造は下
記の通りである。

【００５５】

【化１４】

【００５６】 グリシルレチン酸は、甘草エキスから得ることができる。

【００５７】 カルベノキソロン（carbenoxolone）は、３β−ヒドロキシ−１１−オキソ− ２０β−オレアン−１２−エン−２９酸ハイドロジェンブタンジオエートとして
も知られており、下記の構造を有する。

【００５８】

【化１５】

【００５９】 カルベノキソロンは米国特許第３，０７０，６２３号に記載の方法で合成可能で
ある。この特許を本明細書の一部を構成するものとしてここに援用する。

【００６０】 甘草は、甘根リコリス（liquorice）及びグリシリザ（glycyrrhiza）としても
知られており、メルクインデックス第１０版中、Ｎｏ．４３６８として次のよう
に記載されている。「グリシリザ、甘草、リコリス；甘根。グリシリザ ｇｌａ
ｂｒａ Ｌ、同属ｔｙｐｉｃａ Ｒｅｇｅｌ＆Ｈｅｒｄｅｒ（スペイン産甘草）
、Ｇ．Ｇｌａｂｒａ Ｌ．、同属ｇｌａｎｄｕｌｉｆｅｒａ（Ｗａｌｄｓｔ．＆
Ｋｉｔ．）Ｒｅｇｅｌ＆Ｈｅｒｄｅｒ（ロシア産甘草）、黄色く甘味のある樹木
を産出するその他各種のＧ．ｇ、又はＬｅｇｕｍｉｎｏｓａｗの乾燥根茎及び根
。南ヨーロッパから中央アジアにかけて分布。成分は、６〜１４％のグリシルリ
ジン（グリシルレチン酸のグルコシド）、アスパラギン、糖類、樹脂である。」
甘草は、乾燥根茎又は根から調製される粗調製物であり、それ自身は多数の同
定されていない化合物を含んでいる。乾燥甘草根調製物市販品の簡単な水性エキ
スは次のように調製できる。乾燥甘草根２ｇを１０ｍｌの蒸留水と混合し、完全
に混合するまで室温で攪拌した後、濾過して粒状物を除去する。こうして得た簡
単な水性甘草エキスはＰＧＤＨの阻害に有効であり、そのまま本発明に利用でき
る。

【００６１】 スピロノラクトンは、アルダクトンＡ（Aldactone A）又はベロスピロン（Ver
ospiron）としても知られている。スピロノラクトンの正式な化学名は、１７− ヒドロキシ−７−メルカプト−３−オキソ−１７α−プレグン−４−エン−２１
−カルボキシリック及びγ−ラクトン、７−アセテートであり、その構造は下記
の通りである。

【００６２】

【化１６】

【００６３】 スピロノラクトンは、シグマケミカル社（ミズーリ州、セントルイス）より商業
的に入手可能である。

【００６４】 ソファルコンは、正式には［５−［（３−メチル−２−ブテニル）オキシ］−
２−［３−［４［（３−メチル−２−ブテニル）オキシ］フェニル］−１−オキ
ソ−２−プロペニル］フェノキシ］酢酸として知られており、次の構造を有する
。

【００６５】

【化１７】

【００６６】 ソファルコンは、米国特許第４，０８５，１３５号に記載の方法で調製可能であ
る。この特許を本明細書の一部を構成するものとしてここに援用する。

【００６７】 ＤＨＥＡは、正式には３−ヒドロキシアンドロスト−５−エン−１７−オン、
デヒドロエピアンドロステロン又はプラステロンとして知られている。ＤＨＥＡ
の構造は下記の通りである。

【００６８】

【化１８】

【００６９】 ＤＨＥＡは、次の文献に記載の方法で調製可能である（細田ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃ
ｈｅｍ．、ｖｏｌ．３８、４２０９ページ（１９７３））。この文献を本明細書
の一部を構成するものとしてここに援用する。

【００７０】 スルファサラジンは、２−ヒドロキシ−５−［［４−［（２−ピリジニルアミ
ノ）スルホニル］フェニル］アゾ］安息香酸としても知られており、次の構造を
有する。

【００７１】

【化１９】

【００７２】 多数のスルファサラジン類似物がＰＧＤＨの阻害剤として示されている（ベリ
ーら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、ｖｏｌ．３２、２
８６３〜２８７１ページ（１９８３））。本発明の組成物においてＰＧＤＨ阻害
剤として使用可能なスルファサラジン・アナログの例として、以下の化合物が挙
げられる。

【００７３】

【化２０】

【００７４】

【化２１】

【００７５】

【化２２】

【００７６】

【化２３】

【００７７】 エトドラクは、１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ−［３
，４−ｂ］インドール−１−酢酸としても知られている。エトドラクは、米国特
許第３，８４３，６８１号に記載の方法で調製可能である。この特許を本明細書
の一部を構成するものとしてここに援用する。

【００７８】 インドメタシンは、１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチ
ル−１Ｈ−インドール−３−酢酸としても知られている。インドメタシンは、米
国特許第３，１６１，６５４号に記載の方法で調製可能である。この特許を本明
細書の一部を構成するものとしてここに援用する。

【００７９】 スリンダクは、５−フルオロ−２−メチル−１−［［４−（メチルスルフィニ
ル）フェニル］メチレン］−１Ｈ−インデン−３−酢酸としても知られている。
スリンダクは、米国特許第３，６５４，３４９号及び第３，６４７，８５８号に
記載の方法で調製可能である。これらの特許を本明細書の一部を構成するものと
してここに援用する。

【００８０】 １５（Ｒ）−プロスタグランジンＥ−１の構造を下に示す。

【００８１】

【化２４】

【００８２】 １５（Ｒ）−１５−メチルプロスタグランジンＥ−２の構造を下に示す。

【００８３】

【化２５】

【００８４】 １５−ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ阻害剤のその他のタイ
プとして、脂肪族及び芳香族カルボン酸が挙げられる。特に適したカルボン酸と
しては、直鎖又は分岐した、飽和の、一不飽和の、又は多価不飽和の脂肪族で炭
素数８〜３１のカルボン酸が挙げられる。本発明の坐剤の成分（ｂ）としての使
用において特に好ましいのは、パルミチン酸、オレイン酸、エライジン酸、ステ
アリン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、リノール酸、アラキジン酸
及びアラカドン酸等の遊離脂肪酸であるが、これらには限定されない。また、こ
れら脂肪酸は、シグマケミカル社（ミズーリ州、セントルイス）より商業的に入
手可能である。

【００８５】 １５−ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ阻害剤は、単位投与当
たり、ＰＧＤＨ阻害活性のユニットとして通常は２５〜１００ユニット、好まし
くは５０〜１００ユニット存在させる。ＰＧＤＨ阻害活性の１ユニットに相当す
る阻害剤の量は、本実施例に記載した特定のアッセイ（分光光度的アッセイ、ラ
ジオケミカルアッセイ、又はアンガード（Anggard）及びサムエルソン（Samuels
son）法）のいずれかを用いた、ブタ陰茎ＰＧＤＨアッセイ又はヒト胎盤ＰＧＤ Ｈアッセイのいずれかによって決定される。３４０ｎｍに顕著な吸収を示す阻害
剤については、ラジオケミカルアッセイを用いるのが好ましい。あるいは、１５
−ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ阻害剤の適切な量は、本実施
例に記載した海綿体動脈血流アッセイを用いて決定してもよい。

【００８６】 本発明の医薬組成物は、陰茎海綿体への注射又は経尿道投与経由による陰茎へ
の投与、又は尿道もしくは亀頭皮への局所外用的な塗布に適したあらゆる形態を
とり得る。陰茎海綿体への注射の場合、本発明の医薬組成物は等張生理食塩水溶
液の形態が適する。好ましくは、当医薬組成物は経尿道投与又は経管的（meatal
）投与に適した形態をとり、この場合、当組成物は通常、溶液、軟膏又は坐剤の
形態をとる。

【００８７】 好ましくは、本発明の医薬組成物は坐剤の形態をとる。通常、一回の投与で充
分に所望の効果が得られるよう、坐剤には充分量の成分（ａ）及び（ｂ）が含ま
れるようにする。よって、坐剤は通常、成分（ａ）として、プロスタグランジン
Ｅ₁を０．１μｇ〜１０ｍｇ、好ましくは１〜５００μｇ（経尿道投与用）又は ２〜２００μｇ（経管的投与用）含み、またプロスタグランジンＥ₂を０．１μ ｇ〜１０ｍｇ、好ましくは１〜５００μｇ（経尿道投与用）又は２〜２００μｇ
（経管的投与用）含む。更に、成分（ｂ）として、１５−ヒドロキシプロスタグ
ランジンデヒドロゲナーゼ阻害剤を２５〜１００ユニット、好ましくは５０〜１
００ユニット含む。

【００８８】 また、本発明の医薬組成物は更に共剤（coagent）を含んでもよい。適した共 剤の例としては以下のものが挙げられる。 １．カプトプリル、エナラプリル、エナラプリラート、キナプリル、リシノプ
リル、ラミプリル等の本発明方法の効果を増強し、炎症、繊維症反応等の長期間
の合併症を減少させ得るＡＣＥ阻害剤類。但しはＡＣＥ阻害剤類は、これらに限
定されない。

【００８９】 ２．ニトログリセリン、イソソルビドジニトレート、アミルニトレート、イソ
ソルビドモノニトレート、エリスリチルテトラニトレート、ナトリウムニトロプ
ルシド等の、本発明方法の効果を増強し得るニトロ血管拡張剤類。但しニトロ血
管拡張剤類は、これらに限定されない。

【００９０】 ３．プラゾシン、フェナントラミン、フェノキシベンザミン、ジベンザミン、
ドキサゾシン、テラゾシン、トリマゾシン、トラゾリン、コリンタニン、ラウウ
ォルシン（rauwolscine）、ピペロキサン等の、特に本発明方法の効果を増大さ せ且つ作用を延長するために望まれるα−遮断剤類。但しα−遮断剤類は、これ
らに限定されない。

【００９１】 ４．ヨヒンビン、ラベタロール、カルベディロール、ブシンドロール等の、本
発明方法の活性を増大させ且つ作用を延長する他のアドレナリン受容体剤類。但
し他のアドレナリン受容体剤類は、これらに限定されない。

【００９２】 ５．カフェイン、アミノフィリン、テオフィリン、アムリノン、ミルリノン、
ベスナリノン、ビンポセチン、ペモベンダン、シロスタミド、エノキシモン、ペ
ロキシモン、ロリプラム、Ｒ０２０−１７２４、ザニプラスト、ジピリダモール
、シルデナフィル等の、本発明方法の効果を増大させ且つ作用を延長するのに効
果的なホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤類。但しホスホジエステラーゼ（
ＰＤＥ）阻害剤類は、これらに限定されない。

【００９３】 ６．ピロカルピン、エドロホニウム、ベタナコール等のムスカリン性剤。 ７．アポモルフィン、ブロモクリプチン等のドーパミン作動性アゴニスト。 ８．エルゴタミン及びアセテルガミン、ブラヴェルゴリン、ブロメルグリド、
クラネゴロン、エルゴノヴィン、酒石酸エルゴタミン、ペルゴリド等エルゴタミ
ン類似体等のエルゴアルカロイド。

【００９４】 ９．ナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェン、ナロルフィン、メチルナル
トレクソン、ＣＴＯＰ、ジプレノルフィン、β−フナルトレキサミン、ナロキソ
ナジン、ノルビナルトルフィミン、ナトリンドール、ＢＮＴＸ、他類似体等の、
オピオイド拮抗性を示すオピエートアンタゴニスト。 １０．ＶＩＰ、カルシトニン遺伝子関連産物、ＶＩＰ類似体、コレシストキニ
ン及びＣＣＫ８等のコレシストキニン類似体等のポリペプチド神経伝達物質。 １１．クロモリン、ネドクロモリン、ジロイトン、ピリポスト、ＭＫ−８８６
、ＭＫ−０５９１、ＩＣＩ−Ｄ２３１８、ドセベノン、ロイコトリエン受容体ア
ンタゴニスト等のマスト細胞安定剤。 １２．アデニルサイクラーゼを直接刺激するフォルスコリン及び水溶性アナロ
グ、サイクリックＡＭＰ及びサイクリックＧＭＰの量を増加することにより海綿
体組織の緩和を増長し得るジブチリル−サイクリックＡＭＰ、ジブチリル−サイ
クリックＧＭＰ及びグアニリン等の添加剤。

【００９５】 本発明は第二の実施態様において、（ａ）プロスタグランジンＥ₁、プロスタ グランジンＥ₂又はそれらの混合物及び（ｂ）１５−ヒドロキシプロスタグラン ジンデヒドロゲナーゼ阻害剤を含む医薬組成物を投与することによる男性勃起機
能不全の治療方法を提供する。本方法は、上記の本医薬組成物のいずれかを使用
して有利に実施することができる。 本発明方法において、医薬組成物は尿道管又は亀頭皮膚に局所外用的に投与し
ても、陰茎海綿体に注射又は経尿道投与してもよい。陰茎海綿体への注射は、本
明細書にその一部を援用するボットＩ．リネ及びフランセスＧ．オグリンク著の
ニューイングランドジャーナルオブメディスン、３３４巻、８７３〜８７７ペー
ジ（１９９６年４月４日）の記載のように実施することができる。本発明方法は
局所外用的投与又は経尿道投与することが好ましい。局所外用的投与は、医薬組
成物の溶液を直接尿道管に点滴することで実施できる。あるいは、坐剤を直接尿
道管挿入してもよい。経尿道投与は、溶液、軟膏、エマルジョン、坐剤又は任意
の液体の形態のものを、本明細書にその一部を援用するヘリン・パダム・ナタン
ら著のニューイングランドジャーナルオブメディスン、３３６巻、１〜７ページ
に（１９９７年１月２日）及びウォルフソンＶ．ら著のウロロジー、４２巻、７
３〜７５ページ（１９９３）の記載のようにカテーテルを通じて投与して実施で
きる。本発明方法は坐剤を局所外用的投与することが好ましい。坐剤は、本明細
書にその一部を援用するヘリン・パダム・ナタンら著のニューイングランドジャ
ーナルオブメディスン、３３６巻、１〜７ページ（１９９７年１月２日）記載さ
れた器具等を使用して経尿道投与することができる。

【００９６】 一般的には、上記医薬組成物は性交開始の１〜５０分前、好ましくは１０〜２
０分前に投与する。本発明方法は上記の本発明医薬組成物の一つを投与して実施
することが好適である。本発明方法は、本発明坐剤を経尿道投与するか、本発明
溶液、クリーム又は軟膏を尿道管に局所外用的投与するかのいずれかで実施する
ことが好ましい。

【００９７】 無論、プロスタグランジンＥ₁又はプロスタグランジンＥ₂は１５−ヒドロキシ
プロスタグランジンデヒドロゲナーゼ阻害剤と同時に投与する必要はないことも
理解されなければならない。むしろ、１５−ヒドロキシプロスタグランジンデヒ
ドロゲナーゼ阻害剤は前投与してもよい。又、１５−ヒドロキシプロスタグラン
ジンデヒドロゲナーゼ阻害剤の前投与又は同時投与は、プロスタグランジン投与
に伴う焼けるような感じを減ずる。更に、ＰＧＤＨをブロックするとプロスタグ
ランジンの吸収と効果が驚異的に増強されるので必要投与量が顕著に低下する。

【００９８】 ＰＧＤＨは、ＰＧＥ₁やＰＧＥ₂のみならず、ほとんどの薬理学的に活性なプロ
スタグランジン類を分解するので、血管拡張活性を有することから本発明組成物
に含有させることが適切な任意のプロスタグランジン又はプロスタグランジンア
ナログを、ＰＧＤＨ阻害と組み合わせて使用できる。

【００９９】 本発明は、特に好ましい実施態様において、尿道坐剤の形態と以下の成分を含
むことを特徴とする新規な医薬組成物を提供する。この成分は、 （ａ）プロスタグランジン血管拡張剤； （ｂ）１５−ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ阻害剤；並びに
（ｃ）室温では固体であり、尿道又は管部へ挿入された際に成分（ａ）及び（
ｂ）を放出する基剤である。 プロスタグランジン及び１５−ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナー
ゼ阻害剤は上記と同様でもよい。

【０１００】 一般的に、本発明組成物は、単位投与あたりプロスタグランジンＥ₁又はプロ スタグランジンＥ₂を０．１μｇ〜１０ｍｇ、好ましくは１〜５００μｇ（経尿 道投与）、又は２〜２００μｇ（経管投与）含む。１５−ヒドロキシプロスタグ
ランジンデヒドロゲナーゼ阻害剤は、単位投与あたりＰＧＤＨ阻害活性ユニット
で２５〜１００、好ましくは５０〜１００含む。ＰＧＤＨ阻害活性ユニットに相
当する阻害剤の量は上記の方法を使用して決定する。

【０１０１】 １５−ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ阻害剤がパルミチン酸
、オレイン酸、エライジン酸、ステアリン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリス
チン酸、リノール酸、アラキジン酸、アラカドン酸等の脂肪酸であれば、適切な
脂肪酸量は坐剤中約０．１μｇ〜約２０ｍｇ、好ましくは約１００μｇ〜約１０
ｍｇである。

【０１０２】 １５−ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ阻害剤がエトドラク、
スリンダック又はインドメタシンであれば、坐剤中の１５−ヒドロキシプロスタ
グランジンデヒドロゲナーゼ阻害剤の適切な量は、プロスタグランジンの単位用
量あたり０．１ｍｇ〜２０ｍｇ、好ましくは０．５ｍｇ〜１０ｍｇであろう。

【０１０３】 成分（ｃ）は基剤又はキャリアー剤であり、成分（ａ）であるプロスタグラン
ジン血管拡張剤及び成分（ｂ）である１５−ヒドロキシプロスタグランジンデヒ
ドロゲナーゼ阻害剤との相溶性を有する任意の材料又はそれらの混合物を含むこ
とができ、管部又は尿道へ挿入された際に成分（ａ）及び（ｂ）を放出する。管
部又は尿道へ坐剤を挿入した際に成分（ａ）及び（ｂ）を放出する成分（ｃ）と
して使用するのに適切な材料の例としては、成分（ａ）及び（ｂ）を含むか成分
（ａ）及び（ｂ）で飽和しているヒドロゲル等の材料が挙げられる。 適切なゲルの例としては、トリアセチン；ヒドロキシセルロース；水、プロピ
レングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースからなるゲル及びプロス
タグランジンとの相溶性を有する他の任意のゲルが挙げられる。特に好ましいゲ
ルは、本明細書にその一部を援用するＨ．ウィリマンら著の「薬剤の経皮輸送用
のマトリックスとしてのレシチンオルガノゲル」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、
ｖｏｌ．８１（９）、８７１〜８７４ページ（１９９２）に従って調製されたレ
シチンオルガノゲルである。この特別な調剤は、非常に増強された効果を示す。

【０１０４】 一種以上のプロスタグランジン類又は共剤が放出制御様式（即ち、経時的放出
）により放出されて組成物の効果を延長するゲルを使用することもできる。例え
ば、生体組織に良く耐容され、成分（ａ）及び（ｂ）を放出制御的に放出する架
橋ポリエチレンオキシド／ウレタンポリマーに成分（ａ）及び（ｂ）を調合する
ことができる。放出制御組成物は、本明細書にその一部を援用するＤ．Ｈ．ルイ
ス著の「殺虫剤及び医薬の放出制御」、プレナムプレス、ニューヨーク、１９８
１及びＡ．Ｆ．キドニュース著の「放出制御の技術；方法、理論及び応用」、Ｃ
ＲＣプレス、ボカ・ラトン、１９８０に開示されている。

【０１０５】 好ましい実施態様においては、成分（ａ）であるプロスタグランジン血管拡張
剤及び成分（ｂ）である１５−ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ
阻害剤と相溶性を有する材料又はそのような材料の混合物であり、この成分（ｃ
）の添加によって、融点が約７０〜約１００°Ｆ、好ましくは約７０〜約９０°
Ｆの範囲である最終組成物がもたらされる。

【０１０６】 成分（ｃ）に使用するのに適切な材料の具体例としては、ステアリン酸エチル
、ステアリン酸メチル、ステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、乳酸
セチル等の脂肪酸エステル；ラウレス９等の脂肪酸エーテル；オレイン酸コレス
テリル、パルミチン酸コレステリル等のコレステロールエステル；コレステロー
ルエーテル；脂肪酸ジグリセリド；脂肪酸トリグリセリド；脂肪酸；リン脂質；
糖脂質及びスフィンゴリピッドが挙げられるが、これらに限定されない。成分（
ｃ）に使用するのに特に好ましいのはステアリン酸エチルである。

【０１０７】 成分（ｃ）に使用するのに適切な材料の他の例としては、ポリエチレングリコ
ール（ＰＥＧ）が挙げられる。ＰＥＧは、室温で固体又は半固体の坐剤が尿道内
で迅速に融解／溶解するように選択される。平均分子量約１４５０を有するＰＥ
Ｇを使用した場合に好結果が得られている。 本実施態様の坐剤は、更に上記と同様の共剤を含んでいてもよい。 特に好ましい組成物はα−遮断剤及び／又はＰＤＥ阻害剤を含む。上記単一化
合物群中の任意の組合せ又は異なる化合物や異なる基の多数の組合せを適用でき
る。一種以上の共剤で前もって処理することが有利なこともある。例えば、ＰＧ
ＤＨ阻害剤で処理し、続いてＰＧＥで処理すると本発明方法の効果は増強される
であろう。

【０１０８】 本発明に係る尿道坐剤は、通常長さ対幅のアスペクト比が約１：１〜約７５：
１、好ましくは約５：１〜約２０：１の楕円形状であろう。坐剤の長さは約１ｍ
ｍ〜約１００ｍｍ、好ましくは約２ｍｍ〜約７５ｍｍをとり得る。坐剤の長さは
、尿道管又は陰茎尿道のいずれかへのプロスタグランジン投与を指向するように
適合させることができる。尿道管へ投与したい場合の坐剤の長さは、好ましくは
約２ｍｍ〜約６０ｍｍ、さらに好ましくは約５ｍｍ〜約５０ｍｍ、最も好ましく
は約１０ｍｍ〜約４０ｍｍである。逆に、陰茎尿道へ投与したい場合の坐剤の長
さは、好ましくは約５０ｍｍ〜約１００ｍｍ、さらに好ましくは約６０ｍｍ〜１
００ｍｍ、最も好ましくは約６０ｍｍ〜約８０ｍｍである。

【０１０９】 図２〜６は本坐剤のいくつかの実施態様の形状ないし側面図を表し、図７〜１
０は本坐剤のいくつかの実施態様の断面図を表している。図２は、直線状の軸１
と丸められた先端２を有する坐剤の側面図を表す。図３は、直線状の軸１ととが
った先端２を有する坐剤の側面図を表す。図４は、直線状の軸１、丸められた先
端２及び軸１の先端２に対する末端に取り付けられた平坦な底又はストップ３を
有する坐剤の側面図を表す。図５は、直線状の軸１、とがった先端２及び軸１の
先端２に対する末端に取り付けられたフレアー状の底又はストップ３を有する坐
剤の側面図を表す。図６は、軸１全体に沿ってテーパー状になり、丸められた先
端２を有する坐剤の側面図を表す。 本坐剤は、ある特定の断面形状に制限されない。図７〜１０に示すように、本
坐剤は円形、長円形、楕円形又はフットボール型のいずれかの断面形状であって
もよい。円形及び長円形の断面形状が好ましい。図７は、底又はストップ３を有
さず、軸１が実質的に円形の断面形状を有する坐剤の側面図を表す。図８は、底
又はストップ３を有さず、軸１が実質的に楕円形の断面形状を有する坐剤の側面
図を表す。図９は、実質的に円形の底又はストップ３を有し、軸１が実質的に円
形の断面形状を有する坐剤の側面図を表す。図１０は、実質的に円形の底又はス
トップ３を有し、軸１が実質的に楕円形の断面形状を有する坐剤の側面図を表す
。 好ましい一実施態様において本坐剤は、尿道への進入を容易にするために丸め
られた又はとがった先端を有する（図２〜５参照）。あるいは、本坐剤は全長又
は少なくとも長さの実質的一部分に沿ってテーパー加工されてもよい（図６参照
）。坐剤の底は膨張していても、又挿入深度が坐剤の先端からフレアーの始まり
までの距離によって決定されるように、ビルトインストップを提供するためにフ
レアー形状になっていてもよい。あるいは坐剤の底は、挿入深度を設定するため
に、ホイル片、プラスチック片又は紙片に取り付けられるか、コンドームの先端
内面に取り付けられてもよい。

【０１１０】 通常本発明尿道坐剤は、尿道に挿入される坐剤部分における径の最大寸法が約０
．１ｍｍ〜約２５ｍｍ、好ましくは約１ｍｍ〜約１０ｍｍ、特に約２ｍｍ〜約６
ｍｍであろう。尿道に挿入をされる坐剤部分における最小断面径に関する下限は
原理的にはないものの、実用的に言えば、坐剤は、断裂したり大きく屈曲するこ
となしに尿道への坐剤挿入を可能ならしめるのに十分な構造的完全性を維持する
のに十分な厚みを有すべきである。

【０１１１】 上記のように、本発明坐剤は、その基部が膨張した又はフレアー形状（disten
ded or flared）を有してもよい。本坐剤の膨張ないしフレアー部の寸法は、通 常、最低でも約５ｍｍであり、好ましくは、少なくとも約１０ｍｍである。原則
として、坐剤の膨張ないしフレアー部の最大断面寸法についての上限はないが、
実用上、その膨張ないしフレアー部が始まる箇所を超えて坐剤が尿道に挿入され
ることを防ぐのに必要なサイズ以上にその膨張ないしフレアー部を大きくする必
要はない。

【０１１２】 通常、本発明坐剤は、一回の投与で所望する結果が得られるよう、充分量の成分
（ａ）及び（ｂ）を含んでいる。従って、坐剤一個につき成分（ａ）として、プ
ロスタグランジンＥ₁を通常、０．１μｇ〜１．０ｍｇ、好ましくは、１〜５０ ０μｇ（経尿道投与用）若しくは２〜２００μｇ（経管的投与用）、あるいは、
プロスタグランジンＥ₂を通常、０．１μｇ〜１．０ｍｇ、好ましくは、１〜５ ００μｇ（経尿道投与用）若しくは２〜２００μｇ（経管的投与用）含む。更に
、成分（ｂ）として１５−ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ阻害
剤を通常、２５〜１００ユニット、好ましくは５０〜１００ユニット含む。

【０１１３】 特に好ましい実施態様において、本発明の坐剤は、プロスタグランジンＥ₂１ ｍｇ当たりオレイン酸を１〜２０ｍｇ含む（すなわち、重量比でオレイン酸：プ
ロスタグランジンＥ₂は１：１〜２０：１である）。別の特に好ましい実施態様 においては、本発明の坐剤は、プロスタグランジンＥ₂及びパルミチン酸を含み 、重量比でパルミチン酸：プロスタグランジンＥ₂は１：１〜２０：１である。

【０１１４】 好ましい実施態様において、本発明の坐剤はｐＨが３〜７、好ましくは４〜６
であることを特徴とする。このような坐剤は、医薬的に許容しうる酸又は塩基（
例、ＨＣｌ、ＮａＯＨ）を充分量添加し、ｐＨを所望の値に調整するだけで、調
製することができる。あるいは、約０．５μｌの希釈していない乳酸を約３０ｍ
ｇの坐剤に添加し、融解時に乳酸を放出して尿道のｐＨを３．５〜４．５に低下
させるような固形製剤を生成することができる。特に好ましい実施態様において
、各単位用量に対し、医薬的に許容しうるクエン酸塩（例えば、クエン酸ナトリ
ウム）の所望のｐＨを有する０．０１Ｍ水溶液（０．０１〜０．５ｍｌ）から得
た残渣粉末を添加することができる。例えば、ｐＨ４．５の０．０１Ｍクエン酸
ナトリウム（０．５ｍｌ）を凍結乾燥させ、粉末化した残渣をステアリン酸エチ
ルに溶解したプロスタグランジンＥ₂の単位用量に添加する。この用量を尿道に 挿入すると、凍結乾燥したクエン酸塩が溶解し、尿道のｐＨを４．５に緩衝する
のでステアリン酸エチルのペレットが溶解するにつれてプロスタグランジンＥ₂ の活性が高まる。

【０１１５】 本発明は、第二の実施態様において、男性勃起機能不全の治療方法を提供する
が、これは本発明の坐剤を患者に投与することによって行われる。本発明の治療
方法は、本発明の坐剤を経尿道に投与するか又は経管的に投与することによって
実施できる。

【０１１６】 図１に示すように、男性の陰茎尿道は３つの部分（segment）、すなわち、延 髄尿道（bulbar urethra）、下垂尿道（pendulous urethra）及び舟状窩（navic
ular fossa）から成る。本明細書における「経尿道投与」とは、偽重層の（pseu
dostratified）又は重層（stratified）の円柱上皮で覆われた延髄尿道及び下垂
尿道への剤の投与を意味する。また、本明細書における「経管的（meatal）投与
」とは、舟状窩（navicular fossa）及び／又は重層扁平上皮で覆われた陰茎管 部（penile meatus）（図１参照）への剤の投与を意味する。よって、経管的（m
eatal）投与は、効果的経皮用量を投与することの困難性において、本質的に局 所外用的投与と同等である。厚い上皮層を通過させるのが困難であったため、従
来、血管作用性プロスタグランジンの経管的（meatal）用量は、経尿道用量に比
べて通常は１０〜２０倍（又はそれ以上）とされていた。しかし、本発明坐剤に
おいては、経尿道投与の場合と同じ投与量であっても、同様の効果が得られる経
管的投与を可能にする改良がなされている。

【０１１７】 多くの理由から、経管的投与の方が経尿道投与よりも好ましい。一般に経管的
投与が経尿道投与に比べて実施しやすく、また、経管的投与は尿道の細い患者や
尿道に傷のある患者に対し、唯一可能な投与手段となりうる。経管的投与におけ
る坐剤挿入の深さは、個人差や投与時の陰茎腫脹の程度にもよるが、陰茎の外部
開口部から測って一般に２〜６０ｍｍである。これに対し、経尿道投与における
坐剤挿入の深さは、個人差や投与時の陰茎腫脹の程度にもよるが、陰茎の外部開
口部から測って一般に５０ｍｍを超える。経管的投与又は経尿道投与は、適当な
長さの軸部と膨張ないしフレア状の基部を有する坐剤の選択、並びに膨張ないし
フレア状基部の深さまで坐剤を挿入することによって容易に実施することができ
る。

【０１１８】 実際のところ、これら組成物は直接亀頭外皮に塗布しても、勃起をもたらすこ
とが可能である。そのように使用する場合には、プロスタグランジンＥ−１又は
Ｅ−２の用量を阻害剤の相当量に応じて２５０ｍｃｇ〜２．５ｍｇまで増加させ
る必要がある。

【０１１９】 本発明の坐剤は、性交開始時に先立って、通常尿道に１〜５０分、好ましくは
１０〜２０分挿入する。経管的投与の場合、活性成分の効果が現れるのが遅いた
め、経尿道投与に比べて早めに実施するのが好ましい。

【０１２０】 尿道内で成分（ｃ）が溶解あるいは融解するようなこれら坐剤は、尿道に簡単
に挿入される。成分（ｃ）が尿道内で成分（ａ）並びに（ｂ）を放出し、成分（
ｃ）自体は尿道内で溶解あるいは融解することのないようなこれら坐剤は、好ま
しくは、尿道から坐剤の一部を突き出すような深さまで尿道内へ挿入し、所望の
効果が得られるまで尿道内でそのままにしておき、その後、その突き出た部分を
持って尿道から取り除く。

【０１２１】 当然の事ながら、プロスタグランジンＥ₁あるいはプロスタグランジンＥ₂を１
５−ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ阻害剤と同時に投与する必
要のないことも理解されよう。むしろ、１５−ヒドロキシプロスタグランジンデ
ヒドロゲナーゼ阻害剤を第一の坐剤において予め投与し、その後、第二の坐剤に
おいてプロスタグランジンを用いた治療を行ってもよい。１５−ヒドロキシプロ
スタグランジンデヒドロゲナーゼ阻害剤を用いた前治療又は同時治療によって、
プロスタグランジン投与に伴う焼けるような感じが抑えられる。更に、ＰＧＤＨ
をブロックすることによって、プロスタグランジンの吸収及び有効性が非常に高
まり、その結果、必要投与量がかなり抑えられる。

【０１２２】 本発明の坐剤は、当技術分野において周知の標準的な方法、すなわち、押出し
成形、鋳造及び射出成形等によって製造することができるが、これらに限定され
ない。例えば、本発明の坐剤は、無菌条件下で、成分（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）
を適切な相対量において含む、よく混ぜられた混合物を、成分（ｃ）の融点を超
える温度で形成し、その後、押出し成形、鋳造又は射出成形により所望の形状の
坐剤を形成することによって調製できる。

【０１２３】 本発明の坐剤及び治療方法は、従来の男性勃起機能不全治療用組成物及び治療
方法に比べて多くの利点を提供する。特に、本発明の坐剤及び治療方法において
、 １．活性成分を投与するためのデバイスを必要としない。 ２．プロスタグランジンの投与量が、従来の経尿道投与デバイスを用いた場合
の投与量に比べてかなり抑えられる。 ３．非常に簡便なプロセスで組成物が製造できる。 ４．製造時に、品質劣化に影響する、光、熱、湿気に対してプロスタグランジ
ンの曝露を抑えられる。 ５．従来法に比べて、尿道／管部への刺激を低くすることができる。 ６．天然のプロスタグランジン及び遊離脂肪酸を生理的濃度で使用することが
可能である。 ７．例外的な尿道切開（abnormal urethral anatomy）を受けた患者の治療が 可能である ８．プロスタグランジンの管部（meatal）用量をこれまでよりも大幅に少なく
することが可能である。 本発明の他の特徴は、本発明の例証として記載する以下の例示的な実施態様に
おいて、明らかになるであろう。但し、本発明はこれらに限定されない。

【０１２４】

【実施例】

Ｉ． ＰＧＤＨ活性 Ａ．ブタ陰茎尿道粘膜の調製：地方屠殺場より性的に成熟したブタの陰茎を得
る。これらはすばやく水道水で洗い、次いで氷冷した標準生理食塩水で洗う。尿
道の舟状窩から膜性領域までに渡る部分に相当する個所を尿道海綿体より分離す
る。この領域は陰茎尿道と呼ばれ、相当する尿道の長さをミリメーター単位で測
定し記録する。尿道の重量も記録する。粘膜は、１ｍＭ ＥＤＴＡ及び１ｍＭジ
チオスレイトールを含む氷冷した１００ｍＭリン酸カリウムバッファー（ｐＨ７
．４）の四倍量（体積）とホモジナイズする。続いて、１５，０００ｇで１５分
遠心し、上清フラクションを陰茎粘膜の酵素源として用いる。

【０１２５】 Ｂ．１５−ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ（ＰＧＤＨ）活性
の決定： 分光光学的分析： 基質としてプロスタグランジンＥ₁を上記のように調製したブタ陰茎尿道粘膜 と共にインキュベートする。ブタ陰茎尿道粘膜の調製のために上記で使用したの
と同様のバッファー全容量２．０ｍｌに反応混合物を混合する。 プロスタグランジンＥ₁（５０μＭ）及びＮＡＤ（３００μＭ）を基質とする 。プロスタグランジンＥ₁の添加により反応を開始する。３７℃でインキュベー トを行い、０．５ｍＬの２ＮａＯＨを添加して停止する。プロスタグランジンの
酸化は、３４０ｎｍにおけるＮＡＤ＋の還元をスペクトロフォトメーターでモニ
ターして評価する。反応時間は、プロスタグランジンの初期量の５０〜８０％が
酸化されるように調整する。

【０１２６】 放射化学的定量：典型的基質としてデュポン・ドゥ・ヌムールから入手した（
５，６，８，１１，１２，１４，１５（ｎ）−³Ｈ）−プロスタグランジンＥ₂（
比活性、１７１Ｃｉ、ｍｍｏｌ）を用いること以外は分光光学的分析で挙げたと
ものと同一な条件を適用する。本アッセイでは、他のトリチウム化プロスタグラ
ンジン基質も任意に使用できる。 反応を終了するには、メタノール沈殿（７５％体積／体積）を行い、引き続き
水を添加してメタノールを１０体積％に希釈する。溶解した相の抽出はオクタデ
シル１８−Ｃシリカカートリッジ（Ｊ．Ｔ．ベーカー、デベンター、オランダ）
を用いて行う。４ｍｌの無水メタノールを用いプロスタグランジンをこのカート
リッジから溶離し、乾燥アルゴン気流で乾燥する。乾燥後の抽出物は、有機相に
酢酸エチル／酢酸／イソオクタン／水（１１：２：５：１０）を用い、２０Ｘ２
０の６０Ａシリカプレートに展開する。オーセンティックなプロスタグランジン
Ｅ₂、１５−ケト−プロスタグランジンＥ₂、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト
プロスタグランジンＥ₂は別々なレーンに泳動する。ホスホモリブデン酸をスプ レーしてこれら化合物を固定し、シリカを削り取り、放射能計測によりプロスタ
グランジンＥ₂及び１５−ケト−プロスタグランジンＥ₂の量をそれぞれ決定する
。３７℃、ｐＨ７．４において一分あたり１ｎｍｏｌのプロスタグランジンＥ₁ 又はＥ₂を酸化する酵素の量を「ｍＵ」と定義する。ブタ陰茎尿道１ｍｍあたり のＰＧＤＨのｍＵ数は、全ｍＵ数を酵素調製に使用した尿道のｍｍ数で除して計
算する。

【０１２７】 ＩＩ． ＰＧＤＨ阻害活性の決定 本発明においては、ＰＧＤＨ阻害活性の１ユニットは、以下に示すアッセイの
一つを用いて、存在するプロスタグランジンの１パーセントが酸化されるのを阻
害する阻害剤の量で定義される。上記のようにＰＧＤＨはブタ陰茎ＰＧＤＨであ
っても、又下記のようにヒト胎盤由来ＰＧＤＨであってもよい。ブタ陰茎ＰＧＤ
Ｈの場合、酵素活性及び阻害率（％）はすぐ下に記載する方法で測定することが
好ましい。ヒト胎盤由来ＰＧＤＨの場合、酵素活性及び阻害率（％）はアンガー
ル（Anggard）Ｅ．及びサミュエルソンＢ．ら著のＡｒｋ．Ｋｅｍ．２５、２９ ３−３４０に記載するように測定することが好ましい。

【０１２８】 分光光学的分析：ＰＧＤＨ活性に関して上記に挙げた分光光学的分析システム
を用いて、プロスタグランジンＥ₁を添加する前に、問題の阻害剤を反応混合物 に添加して３７℃で１５分間プレインキュベートする。反応終了時に分解したプ
ロスタグランジンＥ₁の量を計算し、阻害剤を加えない反応と比較する。阻害率 （％）はＢ／Ａ×１００で定義される。ここで、 Ａ＝阻害剤なしで酸化されたプロスタグランジン（ｎｍｏｌ）及び Ｂ＝阻害剤により酸化されたプロスタグランジン（ｎｍｏｌ）である。 例えば、Ａ＝５０ｎｍｏｌで、阻害剤Ｃ存在下でＢ＝２５ｎｍｏｌならば、阻
害剤Ｃは２５／５０×１００、即ち５０％の阻害をこのアッセイにおいて与えた
ことになる。

【０１２９】 放射化学的定量：本阻害アッセイは、ＰＧＤＨ活性の決定において挙げたよう
な阻害剤の存在下及び非存在下、放射化学的に行う。分析対象のプロスタグラン
ジンＥ₂を添加する直前に、与えられた阻害剤を反応混合物に添加し、前記のよ うに分析を行う。酸化されたプロスタグランジンの量は、阻害活性に関する分光
光学的分析で挙げたように計算し、解釈する。

【０１３０】 ＩＩＩ． ヒト胎盤由来のＰＧＤＨ活性 胎盤は、タイプＩ及びタイプＩＩの双方を大量に含むＰＧＤＨの非常に豊富な
ソースの一つである。従って、胎盤由来ＰＧＤＨは、ＰＧＤＨ酵素阻害活性の決
定のための、及び本発明の単位用量に添加すべきプロスタグランジンとＰＧＤＨ
阻害剤との相対量の決定における酵素源として手近に使用可能である。

【０１３１】 正常な初回分娩の健全な母体より得た胎盤を、分娩直後直ちに氷上に添加した
。分娩後１時間以内に胎盤の一部分（約１／２）を得、１リットルあたり１０ｍ
Ｍリン酸カリウム（ｐＨ７．４）、２０％グリセロール、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１
ｍＭジチオスレイトール及び１００単位のヘパリンを含む氷冷（１〜５℃）ホモ
ジネートバッファーを用い、血液及び粘液全てを目視できなくなるまで除去する
まで繰り返し洗浄した。続いて、膜を切除し、組織を小片に切断した。胎盤は非
常に血管に富んでいるので、できる限りヘモグロビンを除くためにバッファーに
よる洗浄を繰り返した。組織を計量し（１８８．４ｇ）、市販のブレンダーによ
り５倍量（体積）の氷冷バッファーと共に高速で２分間ホモジナイズした。チー
ズクロスにより濾過し、ホモジネートを約８００ｇで１５分間遠心した。上清を
更にグラスファイバーフィルター（リテンション＞２．３μ、シグマケミカル社
、品番＃Ｆ−６２６９）で濾過し、最後に０．２２μのポリエーテルスルホン膜
フィルター（コーニング・コースター・コーポレーション、ケンブリッジ、ＭＡ
）で濾過して、そのまま使用するのに適した粗胎盤ホモジネートを得た。このホ
モジネートは文献（既出マク及びエンサー著）に報告された手続きにしたがって
さらに精製してもよい。あるいは、ブレンダーからホモジネートを取りだし、０
〜４℃、１００，０００ｇで６０分間遠心し、上清を粗ホモジネートとして使用
することもできる。

【０１３２】 ＰＧＤＨ活性は、アンガール（Anggard）及びサミュエルソン（アンガール（A
nggard）Ｅ．及びサミュエルソンＢ．（１９６６）Ａｒｋ．Ｋｅｍ．２５、２９
３−３４０）に従って分析した。しかし、この報告に記載の二方法の外、他の任
意の適合性のある方法であれば適用可能である。粗胎盤ホモジネートの分割量（
１００〜２００μｌ）を、２００μＭのＰＧＥ２、５０ｍＭリン酸カリウム（ｐ
Ｈ７．４）、２．５ｍＭのＮＡＤを含む全量１ｍｌにおいて３７℃で４５分間ア
ッセイし、反応混合物を氷上で冷却し、１．３ｍｌの１ＮＮａＯＨを添加し、生
成したクロモフォアの吸光度をＳＰＥＣＴＲＯＮＩＣ２０ＧＥＮＥＳＹＳスペク
トロフォトメーター（スペクトロニックインストルメンツ、ロチェスター、ＮＹ
）を用い１分以内に５００ｎｍで読み取った。ブランクにはホモジネートを含ま
ないものを用いた。タンパク質濃度は改変ローリー法（カタログ＃Ｐ５６５６、
シグマケミカル、セントルイス、ＭＯ）を用いて決定した。吸光度はそのまま用
いても、計算された酵素の比活性であってもよい。ＰＧＤＨ活性の典型的な数値
として４．８５〜６．２５ｐｍｏｌ（１５−ケトプロスタグランジンＥ２）／ｍ
ｉｎ−ｍｌ（ホモジネート）が得られた。本アッセイにより、ヒト陰茎に存在が
期待されるＰＧＤＨ活性のおよその量が示される（ロイ、Ａ．Ｃ．、アダイカン
、Ｐ．Ｇ．、セン、Ｄ．Ｋ．及びラトナム、Ｓ．Ｓ．（１９８９）ブリティッシ
ュＪ．ウロロジー、６４、１８０）。本テストシステムは、本発明が対象として
いる環境とかなり近似すると合理的に期待できる。

【０１３３】 阻害活性は、ＰＧＥ２を添加する上記のアッセイを開始する前に、被験化学物
質をアッセイバッファーに溶解し、阻害剤とホモジネートとを１５分間プレイン
キュベートすることにより決定することができる。図１１は誘導されたデータ例
を示す。脂肪酸類はあまり水溶性でないため９５％エタノールに溶解し、約２５
μｌ量として添加した。この程度の量のアルコールが存在しても酵素活性には影
響がない。ＮａＯＨを添加すると、ある種の脂肪酸ナトリウム塩類が沈殿するで
あろう。目にみえる沈殿は、吸光度の測定結果を正確なものにするため０．２２
μフィルターで濾別すべきである。

【０１３４】 繊細な酵素システムの場合は、アッセイ間のばらつきが大きくなる可能性があ
ることを注意すべきである。更に、異なる人々から得られたヒト由来酵素、特に
あまり良く精製していない酵素源を用いた場合には、正確に等しい結果が得られ
ないであろう。しかしながら、粗ホモジネートを用いた結果は、本発明の実際の
投与量が実際の患者へ投与されるであろう内部環境（ＰＧＤＨＩ及びＩＩが共に
存在する）を、高度に精製したＰＧＤＨを使用した阻害剤研究よりもより良く近
似しているはずである。数種の異なる胎盤からプールした酵素試料を使用するこ
とは、この状況に近づくための一つの有利な方法である。これらの阻害剤アッセ
イは、ヒトにおける後のテストの必要性を大幅に減少させるであろう単位用量あ
たりに必要な阻害剤量の近似値をもたらすはずである。次の例は、投与量の組合
せに関するヒトスクリーニングの非常に簡便化された方法を記載する。この方法
は、上記の方法と組み合わせて用いて、最適な用量の組合せに到達するのに必要
なテスト量を減少させる。

【０１３５】 一般に、このアッセイにおいて＞５０％の阻害を与える阻害剤量を単位用量に
含有させることが望ましい。従って、ＰＧＤＨの＞５０％の阻害を与えるための
パルミチン酸の単位用量は、ＰＧＥ２のモル量の２倍以上であるべきである。オ
レイン酸の単位用量は、ＰＧＥ２のモル量の約２倍以上であるべきである。この
方法を用いて、適切な溶媒中での本アッセイでテストされる阻害剤を変更し且つ
選択した溶媒が酵素を阻害しないことを確認することにより、容易に単位投与量
あたりに必要な阻害剤の量の近似値を決定することができる。異なるプロスタグ
ランジンを用いようとする場合、上記アッセイにおいてはＰＧＥ２を置換すべき
である。プロスタグランジン以外の血管拡張剤を用いようとする場合、上記アッ
セイにおいてＰＧＥ２とオレイン酸を用いて誘導される阻害剤の実際の重量を単
位用量に含有させるべきである。

【０１３６】 ＩＶ． 海綿体動脈血流を用いる阻害剤投与量のタイトレーション 単位用量に使用する阻害剤の最適量を決定するための他の方法は、坐剤形態に
おける単位用量あたりの種々の量の阻害剤を調合することである。続いて、これ
らの種々の量の阻害剤を患者に投与し、収縮期血流ピークを測定し且つ誘起され
た勃起の程度を評価することができる。この方法を用いて、任意に阻害剤の適切
な用量を導くことができる。 本発明に係る単位用量中に必要な阻害剤の最適量を決定するためのこれら方法
においては、最終製品において考慮すべき要因がある。例えば、ＰＧＥ−２／ス
テアリン酸エチル／２０：１オレイン酸混合物には室温で固体でないものがあり
、ＰＧＥ−２／ステアリン酸エチル／２０：１パルミチン酸混合物には通常の体
温で尿道内で融解しないものもあろう。

【０１３７】参考例 ＰＧＥ２を２５０μｇと、塩酸フェントラミン１５０μｇを含む水溶液を、勃
起機能不全の病歴を持つ４２歳の男性の尿道に直接適用した。勃起は１０分間内
に起こり、６０分継続した。

【０１３８】実施例１ ステアリン酸エチル１，５００ｇ、ＰＧＥ２を６．２５ｍｇ、オレイン酸６２
．５ｍｇをパイレックス製試験管に入れ、定期的に攪拌しながら、ホットプレー
ト上で約１００°Ｆに熱した。その混合物は急速に溶解し、透明な溶液になった
。この溶液に、実験室用標準マイクロピペット（Ｊｕｓｔｏｒ １１００ＢＧ（ ニチリョウ（Nichiryo）製、米国ミズーリー州セントルイス所在シグマ（Sigma ）社より入手可能、分配体積は１０．０から１００．０μｌへ調節可能）と、シ
グマピペットティップ、カタログ＃Ｂ−６４２９）を繰り返し浸し、体積を３７
μｌにセットして吸引した。溶液は室温（７１Ｆ）で急速に固化し、得られた坐
剤は、ピペットの先端に紙製のクリップを押し込んで取り出した。本方法により
、２時間に約１００個の坐剤を製造した。この後秤量したところ、坐剤の９６％
が３１±０．５ｍｇであった。オレイン酸をパルミチン酸で代用しても、同様の
結果が得られた。

【０１３９】実施例２ 実施例１で述べた方法で製造したステアリン酸エチル３０ｍｇ中に、ＰＧＥ２
を１２５μｇとオレイン酸１．２５ｍｇを含む、長さ１８ｍｍ、最大直径約２ｍ
ｍの坐剤を、勃起機能不全の病歴をもたない５人の男性の尿道管部（urethral m
eatus）に挿入した。海綿体動脈ピーク収縮期血流の変化を、挿入の前後に、Ｋ ｎｏｌｌ／Ｍｉｄａｓ（登録商標）ドップラー超音波装置でモニタリングした。
結果を図１２に示す。５名とも挿入に十分な勃起レスポンスを経験した。この長
さの坐剤は経管的用量をデリバーする。

【０１４０】実施例３ アテローム硬化症、喫煙、抗鬱薬の服用、３０年にわたる包茎と、その結果の
傷による陰茎亀頭の閉塞など、勃起機能不全の多くの病因をもつ４６歳の白人男
性について、効果を調べた。尿道狭窄（瘢痕組織による）のため、尿道は陰茎の
先端近くで約２ｍｍに狭まり、カテーテルの挿入は不可能であった。（実施例１
に記載のような）坐剤は狭窄部では尿道を閉塞しながら、尿道にたやすく、痛み
無しに挿入された。２０分後、患者は堅固な勃起を経験し、それは６０分続いた
。

【０１４１】実施例４ 全員勃起機能不全の病歴を持つ５人の男性に対し、実施例１と同様の坐剤を各
人の尿道に挿入した。海綿体動脈ピーク収縮期血流の変化を、挿入の前後に、Ｋ
ｎｏｌｌ／Ｍｉｄａｓ（登録商標）ドップラー超音波装置でモニタリングした。
結果を図１３に示す。５名とも更に３０分間にわたり、挿入に十分な勃起レスポ
ンスを経験した。

【０１４２】実施例５ 勃起機能不全の病歴を持つ４２歳の男性の尿道を、０．９％（ｗ／ｖ）のＤＨ
ＥＡ水溶液１ｍｌで予備処理した。１５分後、ＰＧＥ２を２５０μｇと塩酸フェ
ントラミン１５０μｇとを含む水溶液を、尿道に直接適用した。焼けるような感
じは起こらず、高い効果が見られた。

【０１４３】実施例６ ＰＧＥ２を５００μｇとフェントラミン５００μｇとを含むリポソームの適用
前に、１０％（ｗ／ｖ）のカルベノキソロン０．１ｍｌを含む水溶液を、勃起機
能不全の病歴を持つ４２歳の男性の尿道管部（urethral meatus）に、５分間局 所的に適用した。勃起は１５分間内に起こり、９０分継続した。

【０１４４】実施例７ 勃起機能不全の病歴のない４７歳の白人男性について、海綿体動脈血流を、ウ
ロメトリックス社（Urometrics, Inc.）のＫＮＯＬＬ／ＭＩＤＵＳシステム超音
波ドップラー流量分析器で調べた。陰茎の海綿体動脈における無刺激状態での血
流のベースラインは、０．０２５ｍ／秒であった（図１４参照）。＃１２フレン
チカテーテルを尿道に４ｃｍ挿入し、ＰＧＥ₂１５０ｎｍｏｌと塩酸フェントラ ミンを注入する１５分前に前処置としてカルベノキソロン（ＰＧＤＨ阻害剤）１
５０ｎｍｏｌを、注入した（酵素阻害剤のプロスタグランジンに対するモル比は
１：１）。海綿体動脈血流は、１５分間にわたり０．４５ｍ／秒に増加し、これ
は海綿血流において１８倍の増加にあたる（図１４参照）。 阻害剤のＰＧＥ₂に対するモル比が１０：１の場合、海綿血流は１５分で０． ７２ｍ／秒になり、これは海綿体動脈血流において２９倍の増加にあたる。

【０１４５】実施例８ 間欠性の勃起困難の病歴をもつ４６歳の白人男性について、海綿体動脈血流の
ベースラインを、ＫＮＯＬＬ／ＭＩＤＵＳシステムで調べた。（弛緩状態での）
ベースライン血流は、検知されなかった。前処置としてカルベノキソロン１５０
ｎｍｏｌを使用し、実施例７と同様に、引き続いてＰＧＥ₂１５０ｎｍｏｌとフ ェントラミンを注入した。１５分後、海綿血流は０．３ｍ／秒になり、これは少
なくとも陰茎への血流において１２倍の増加にあたる。阻害剤のＰＧＥ₂に対す るモル比を１０：１で投与した場合、二次海綿体動脈血流は１５分で０．３５ｍ
／秒になり、これは少なくとも血流において１４倍の増加にあたる（図１４参照
）。

【０１４６】実施例９ 勃起機能不全の病歴をもつ４２歳の白人男性を、ＫＮＯＬＬ／ＭＩＤＵＳシス
テムを用いて調べた。（弛緩状態での）ベースライン血流は、０．０３ｍ／秒で
あった。＃１２フレンチカテーテルを尿道に４ｃｍ挿入し、プロスタグランジン
の分解を防ぐため、カルベノキソロン３．０μｍｏｌで前処置した。その後、Ｐ
ＧＥ₂０．７５μｍｏｌと塩酸フェントラミンを尿道内に注入した（阻害剤のＰ ＧＥ₂に対するモル比は４：１）。１５分後、海綿血流は０．４９ｍ／秒に増加 し、これは海綿体動脈血流において１６．３倍の増加にあたる（図１４参照）。

【０１４７】実施例１０ ＫＮＯＬＬ／ＭＩＤＵＳシステムを用いて、勃起機能不全の４２歳白人男性の
ベースとなる（弛緩状態での）海綿体動脈血流を調べた結果、０．０３ｍ／秒で
あった。６．６μｍｏｌのカルベノキソロンを含むポリエチレングリコールＭＷ
１４５０の坐剤を、尿道管部（urethral meatus）に入れ、１５分間溶解させた 後、ＰＧＥ₂０．８３μｍｏｌとフェントラミンを投与した（阻害剤のＰＧＥ₂に
対するモル比は８：１）。その後１５分間にわたり、海綿体動脈血流は０．４３
ｍ／秒に増加し、これは血流において１４倍の増加にあたる（図１４参照）。

【０１４８】実施例１１ 勃起障害の４７歳の男性に、ＰＧＥ−２を１２５ｍｃｇ含む長さ１６ｍｍ、直
径２ｍｍの経管坐剤を投与し、その男性のレスポンスを、ピーク海綿体動脈血流
を経時的に測定することにより調べた。また別の日に、その男性にＰＥＧ−２を
１２５ｍｃｇとＰＧＤＨ阻害剤としてオレイン酸１．２５ｍｇを含む経管坐剤を
投与した。図１５の結果は、本発明によってもたらされたピークレスポンスとそ
の反応の長さの劇的な増加を示す。

【０１４９】実施例１２ 多くの病因をもつ完全な勃起機能不全の７２歳の男性に、異なる日に以下のも
のを投与した。（１）カテーテルを通し経尿道で、生理食塩水溶液としてＰＧＥ
−２を５００ｍｃｇ、（２）経尿道で、市販の５００ｍｃｇＰＧＥ−１ペレット
（ＰＥＧ１４５０中）、及び（３）ＰＧＥ−２を１２５ｍｃｇとオレイン酸１．
２５ｍｇを含む経管坐剤。図１６に、これら３種の用量へのレスポンスを示す。
プロスタグランジンの非常に少量の用量にも拘わらず、経管投与により素晴らし
いレスポンスが見られたことは注目に値する。

【０１５０】実施例１３ 勃起障害の４３歳の男性に、ステアリン酸エチルと、ＰＧＤＨ阻害剤としての
パルミチン酸と２５ｍｃｇ−１２５ｍｃｇの範囲でＰＥＧ−２（阻害剤のＰＧＥ ₂ に対する重量比で１０：１）を含む経管坐剤を投与した（図１７参照）。２５ ｍｃｇの用量が、１２５ｍｃｇのＰＧＥ−２用量と同じピーク流量レスポンスを
示していることは、注目に値する。この２５ｍｃｇ経管用量によって、本発明方
法の顕著な効果を実証している海綿間注射で見られるレスポンスと同等のレスポ
ンスが得られた。

【０１５１】実施例１４ 勃起機能不全の４２歳の男性に、以下の経管坐剤を投与した。（１）ＰＧＥ−
２を１２５ｍｃｇ、（２）ＰＧＥ−２を１２５ｍｃｇとオレイン酸１．２５ｍｇ
、（３）ＰＧＥ−２を１２５ｍｃｇとパルミチン酸１．２５ｍｇ。基剤はステア
リン酸エチルであった。図１８は、両方のＰＧＤＨ阻害剤（重量比で１０：１）
によって、レスポンスの劇的な向上が得られることを示している。

【０１５２】 明らかに、上記記載に鑑みて、本発明の数多くの改良並びに変形が可能である
。従って、本発明は添付されたクレームの範囲内において、具体的に本明細書に
記載した以外のことが実施されることは、理解されるであろう。

【図面の簡単な説明】

添付図面を参照して以下に記載する詳細な説明によって本発明をよく理解すれ
ば、本発明の他の目的、特徴及びそれに付随する利益は充分に了解されるであろ
う。添付図面において、同一の参照文字は、同一の又は対応する部分を示すもの
である。

【図１】 男性の尿道の断面図である。

【図２】 本発明尿道坐剤の一実施態様の形状を示すものである。

【図３】 本発明尿道坐剤の一実施態様の形状を示すものである。

【図４】 本発明尿道坐剤の一実施態様の形状を示すものである。

【図５】 本発明尿道坐剤の一実施態様の形状を示すものである。

【図６】 本発明尿道坐剤の一実施態様の形状を示すものである。

【図７】 本発明尿道坐剤の一実施態様の断面図を示すものである。

【図８】 本発明尿道坐剤の一実施態様の断面図を示すものである。

【図９】 本発明尿道坐剤の一実施態様の断面図を示すものである。

【図１０】 本発明尿道坐剤の一実施態様の断面図を示すものである。

【図１１】 パルミチン酸（◆）及びオレイン酸（▲）におけるＰＧＤＨ阻
害アッセイの結果を示すものである。

【図１２】 対照群として勃起機能不全ではない５名の男性（◆、■、▲、
×及び＊）に本発明の組成物を投与した後、時間の関数としての海綿体動脈（Ｃ
Ａ）ピーク収縮期血流の変化をグラフで示したものである。

【図１３】 勃起機能不全患者５名（◆、■、▲、×及び＊）に本発明の組
成物を投与した後、時間の関数としての海綿体動脈（ＣＡ）ピーク収縮期血流の
変化をグラフで示したものである。

【図１４】 患者４名（◆、■、▲及び×）に本発明の組成物を投与した後
、時間の関数としての海綿体動脈（ＣＡ）ピーク収縮期血流の変化をグラフで示
したものである。

【図１５】 １２５ｍｃｇのＰＧＥ−２を含有する組成物（◆）及び１２５
ｍｃｇのＰＧＥ−２と１．２５ｍｇのオレイン酸を含有する組成物（■）を投与
した後、時間の関数としての海綿体動脈（ＣＡ）ピーク収縮期血流の変化をグラ
フで示したものである。

【図１６】 ５００ｍｃｇのＰＧＥ−２を含有する組成物（◆）、５００ｍ
ｃｇのＰＧＥ−１を含有する組成物（■）及び１２５ｍｃｇのＰＧＥ−２と１．
２５ｍｇのオレイン酸を含有する組成物（＋）を投与した後、時間の関数として
の海綿体動脈（ＣＡ）ピーク収縮期血流の変化をグラフで示したものである。

【図１７】 ２５ｍｃｇのＰＧＥ−２と２５０ｍｃｇのパルミチン酸を含有
する組成物（◆）、１００ｍｃｇのＰＧＥ−２と１ｍｇのパルミチン酸を含有す
る組成物（■）及び１２５ｍｃｇのＰＧＥ−２と１．２５ｍｇのパルミチン酸を
含有する組成物（▲）を投与した後、時間の関数としての海綿体動脈（ＣＡ）ピ
ーク収縮期血流の変化をグラフで示したものである。

【図１８】 １２５ｍｃｇのＰＧＥ−２を含有する組成物（◆）、１２５ｍ
ｃｇのＰＧＥ−２と１．２５ｍｇのオレイン酸を含有する組成物（■）及び１２
５ｍｃｇのＰＧＥ−２と１．２５ｍｇのパルミチン酸を含有する組成物（▲）を
投与した後、時間の関数としての海綿体動脈（ＣＡ）ピーク収縮期血流の変化を
グラフで示したものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/122 Ａ６１Ｋ 31/122 31/19 31/19 31/192 31/192 31/194 31/194 31/198 31/198 31/20 31/20 31/201 31/201 31/215 31/215 31/5575 31/5575 35/78 35/78 Ｊ Ａ６１Ｐ 15/10 Ａ６１Ｐ 15/10 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA06 AA11 AA51 BB28 BB31 CC17 EE23 4C084 AA20 MA02 MA17 MA28 MA31 MA56 MA60 MA63 NA05 ZA811 ZA812 ZC752 4C086 AA01 AA02 BA03 BC15 BC17 BC89 DA03 DA13 EA19 HA01 HA03 MA02 MA03 MA04 MA05 MA16 MA28 MA31 MA56 NA05 ZA81 ZC75 4C088 AB60 BA08 MA16 MA28 MA56 MA63 NA05 ZA81 ZC75 4C206 AA01 AA02 CB12 CB24 DA28 DB07 DB13 DB52 DB56 KA05 MA02 MA03 MA04 MA05 MA36 MA48 MA76 MA83 NA05 ZA81 ZC75

Claims (51)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 （ａ）血管拡張剤及び、 （ｂ）１５−ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナー
   ゼ阻害剤を含有する医薬組成物。
2. 【請求項２】 血管拡張剤が、プロスタグランジンＥ₁である、請求項１記 載の医薬組成物。
3. 【請求項３】 血管拡張剤が、プロスタグランジンＥ₂である、請求項１記 載の医薬組成物。
4. 【請求項４】 １５−ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ阻害
   剤が、グリシルリジン酸、甘草、グリシルレチン酸、グリシルレチン酸の各種グ
   リコシド、カルボキセノロン（carboxenolone）、ＤＨＥＡ、スピロノラクトン 、ソファルコン、インドメタシン、スリンダク、エトドラク（etodolac）、エラ
   イジン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン
   酸、アラキジン酸、オレイン酸、リノール酸、アラカドン酸、スルファサラジン
   （sulphasalazine）とそのアナログ類、エタクリン酸、フロセミド、クロロチア
   ジド、ヒドロクロロチアジド、パパベリン、シス−スリンダクスルフィド、トラ
   ンス−スリンダクスルフィド、シス−スリンダク、トランス−スリンダク、グル
   タチオンチオスルフォネート、二価の銅カチオン、二価の亜鉛カチオン、セレン
   、ナファザトロム（nafazatrom）（Ｂａｙ ｇ−６５７５）；１５−ＨＥＴＥ、
   １３−ＨＯＤＤ及びＨＨＴ等のω−６ヒドロキシル部位を有するリポキシゲナー
   ゼ及びシクロオキシゲナーゼ由来基質；ゴシポール（gossypol）、１５（Ｒ）−
   プロスタグランジンＥ−１、１５（Ｒ）−プロスタグランジンＥ−２及び１５（
   Ｒ）−１５−メチルプロスタグランジンＥ−２からなる群から選択される、請求
   項１記載の医薬組成物。
5. 【請求項５】 溶液、軟膏、及び坐剤からなる群から選択される形態を有す
   る、請求項１記載の医薬組成物。
6. 【請求項６】 坐剤である、請求項１記載の医薬組成物。
7. 【請求項７】 さらにポリエチレングリコールを含有する、請求項１記載の
   医薬組成物。
8. 【請求項８】 ０．０１〜２．０ｍｇのプロスタグランジンＥ₁及び２５〜 １００ユニットのプロスタグランジン分解酵素阻害剤を含有する、請求項２記載
   の医薬組成物。
9. 【請求項９】 ０．０１〜２．０ｍｇのプロスタグランジンＥ₂及び５０〜 １００ユニットのプロスタグランジン分解酵素阻害剤を含有する、請求項３記載
   の医薬組成物。
10. 【請求項１０】 治療を必要とする患者に、 （ａ）血管拡張剤；及び （ｂ）１５−ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ阻害剤をそれら
    の有効量投与することを特徴とする、男性勃起機能不全を治療するための方法。
11. 【請求項１１】 血管拡張剤が、プロスタグランジンＥ₁である、請求項１ ０記載の方法。
12. 【請求項１２】 血管拡張剤が、プロスタグランジンＥ₂である、請求項１ ０記載の方法。
13. 【請求項１３】 １５−ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ阻
    害剤が、グリシルリジン酸、甘草、グリシルレチン酸、グリシルレチン酸の各種
    グリコシド、カルボキセノロン（carboxenolone）、ＤＨＥＡ、スピロノラクト ン、ソファルコン、インドメタシン、スリンダク、エトドラク（etodolac）、エ
    ライジン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリ
    ン酸、アラキジン酸、オレイン酸、リノール酸、アラカドン酸、スルファサラジ
    ン（sulphasalazine）とそのアナログ類、エタクリン酸、フロセミド、クロロチ
    アジド、ヒドロクロロチアジド、パパベリン、シス−スリンダクスルフィド、ト
    ランス−スリンダクスルフィド、シス−スリンダク、トランス−スリンダク、グ
    ルタチオンチオスルフォネート、二価の銅カチオン、二価の亜鉛カチオン、セレ
    ン、ナファザトロム（nafazatrom）（Ｂａｙ ｇ−６５７５）；１５−ＨＥＴＥ
    、１３−ＨＯＤＤ及びＨＨＴ等のω−６ヒドロキシル部位を有するリポキシゲナ
    ーゼ及びシクロオキシゲナーゼ由来基質；ゴシポール（gossypol）、１５（Ｒ）
    −プロスタグランジンＥ−１、１５（Ｒ）−プロスタグランジンＥ−２及び１５
    （Ｒ）−１５−メチルプロスタグランジンＥ−２からなる群から選択される、請
    求項１０記載の方法。
14. 【請求項１４】 成分（ａ）及び（ｂ）が、溶液、軟膏、及び坐剤からなる
    群から選択される形態を有する医薬組成物に含有される、請求項１０記載の方法
    。
15. 【請求項１５】 成分（ａ）及び（ｂ）が、坐剤の形態を有する医薬組成物
    に含有される、請求項１０記載の方法。
16. 【請求項１６】 ０．０１〜２．０ｍｇのプロスタグランジンＥ₁及び２５ 〜１００ユニットのプロスタグランジン分解酵素阻害剤を投与することを特徴と
    する、請求項１１記載の方法。
17. 【請求項１７】 ０．０１〜２．０ｍｇのプロスタグランジンＥ₂及び５０ 〜１００ユニットのプロスタグランジン分解酵素阻害剤を投与することを特徴と
    する、請求項１２記載の方法。
18. 【請求項１８】 前記医薬組成物を、患者の陰茎海綿体（corpora cavernos
    a）に注射するかあるいは経尿道的に投与する、請求項１０記載の方法。
19. 【請求項１９】 前記医薬組成物を経尿道的に投与する、請求項１０記載の
    方法。
20. 【請求項２０】 前記医薬組成物を局所外用的に尿道に投与する、請求項１
    ０記載の方法。
21. 【請求項２１】 （ａ）プロスタグランジン （ｂ）１５−ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナ
    ーゼ阻害剤、並びに （ｃ）室温では固体であり、尿道又は管部（meatus）に挿
    入された際に成分（ａ）及び（ｂ）を放出する基剤、 を含有する医薬組成物であって、当該組成物が坐剤の形態を有する医薬組成物。
22. 【請求項２２】 成分（ｃ）が、尿道に挿入された際に融解若しくは溶解し
    、成分（ａ）及び（ｂ）を放出するものである、請求項２１記載の組成物。
23. 【請求項２３】 成分（ｃ）が、尿道に挿入された際に融解若しくは溶解せ
    ずに成分（ａ）及び（ｂ）を放出するものである、請求項２１記載の組成物。
24. 【請求項２４】 プロスタグランジン血管拡張剤が、プロスタグランジンＥ
    −１、プロスタグランジンＥ−２、プロスタグランジンＡ−１、プロスタグラン
    ジンＢ−１、プロスタグランジンＤ−２、プロスタグランジンＥ−Ｍ、プロスタ
    グランジンＦ−Ｍ、プロスタグランジンＨ−２、プロスタグランジンＩ−２、１
    ９−ヒドロキシ−プロスタグランジンＡ−１、１９−ヒドロキシ−プロスタグラ
    ンジンＢ−１、プロスタグランジンＡ−２、プロスタグランジンＢ−２、１９−
    ヒドロキシ−プロスタグランジンＡ−２、１９−ヒドロキシ−プロスタグランジ
    ンＢ−２、プロスタグランジンＢ−３、１６，１６−ジメチル−Δ²−プロスタ グランジンＥ−１メチルエステル、１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−
    メチル−プロスタグランジンＥ−１メチルエステル、１６，１６−ジメチル−プ
    ロスタグランジンＥ−２、１１−デオキシ−１５−メチル−プロスタグランジン
    Ｅ−１、１６−メチル−１８，１８，１９，１９−テトラヒドロカルバサイクリ
    ン、（１６ＲＳ）−１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−メチル−プロス
    タグランジンＥ−１メチルエステル、（＋）−４，５−ジデヒドロ−１６−フェ
    ノキシ−α−テトラノル−プロスタグランジンＥ−２メチルエステル、１１−デ
    オキシ−１１ａ，１６，１６−トリメチル−プロスタグランジンＥ−２、（＋）
    −１１ａ，１６ａ，ｂ−ジヒドロキシ−１，９−ジオキソ−１−（ヒドロキシメ
    チル）−１６−メチル−トランス−プロステン、９−クロロ−１６，１６−ジメ
    チル−プロスタグランジンＥ−２、アルボプロスチル（arboprostil）、イロプ ロスト、ＣＬ１１５，３４７、１６，１６−ジメチル−ＰＧＥ−２、１５（Ｓ）
    −１５−メチル−ＰＧＥ−２、９−デオキシ−９−メチレン−１６，１６−ジメ
    チル−ＰＧＥ−２カリウム塩、カルバプロスタサイクリン、プロスタグランジン
    Ｄ₂、１９（Ｒ）−ヒドロキシ−ＰＧＥ−２、１３，１４−ジヒドロ−ＰＧＥ− １、１１β−ＰＧＥ−２、１９（Ｒ）−ヒドロキシ−ＰＧＥ−１及び１１−デオ
    キシ−１６，１６−ジメチル−ＰＧＥ−２からなる群から選択される、請求項２
    １記載の医薬組成物。
25. 【請求項２５】 プロスタグランジン血管拡張剤が、プロスタグランジンＥ
    −１、プロスタグランジンＥ−２、及びプロスタグランジンＤ−２からなる群か
    ら選択される、請求項２１記載の医薬組成物。
26. 【請求項２６】 プロスタグランジン血管拡張剤がプロスタグランジンＥ₁ である、請求項２１記載の医薬組成物。
27. 【請求項２７】 プロスタグランジン血管拡張剤がプロスタグランジンＥ₂ である、請求項２１記載の医薬組成物。
28. 【請求項２８】 １５−ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ阻
    害剤が、グリシルリジン酸、甘草、グリシルレチン酸、グリシルレチン酸の各種
    グリコシド、カルボキセノロン（carboxenolone）、ＤＨＥＡ、スピロノラクト ン、ソファルコン、インドメタシン、スリンダク、エトドラク（etodolac）、エ
    ライジン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリ
    ン酸、アラキジン酸、オレイン酸、リノール酸、アラカドン酸、スルファサラジ
    ン（sulphasalazine）とそのアナログ類、エタクリン酸、フロセミド、クロロチ
    アジド、ヒドロクロロチアジド、パパベリン、シス−スリンダクスルフィド、ト
    ランス−スリンダクスルフィド、シス−スリンダク、トランス−スリンダク、グ
    ルタチオンチオスルフォネート、二価の銅カチオン、二価の亜鉛カチオン、セレ
    ン、ナファザトロム（nafazatrom）（Ｂａｙ ｇ−６５７５）；１５−ＨＥＴＥ
    、１３−ＨＯＤＤ及びＨＨＴ等のω−６ヒドロキシル部位を有するリポキシゲナ
    ーゼ及びシクロオキシゲナーゼ由来基質；ゴシポール（gossypol）、１５（Ｒ）
    −プロスタグランジンＥ−１、１５（Ｒ）−プロスタグランジンＥ−２及び１５
    （Ｒ）−１５−メチルプロスタグランジンＥ−２からなる群から選択される、請
    求項２１記載の医薬組成物。
29. 【請求項２９】 ０．１μｇ〜１０ｍｇのプロスタグランジンＥ₁及び２５ 〜１００ユニットの１５−ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ阻害
    剤を含有する、請求項２６記載の医薬組成物。
30. 【請求項３０】 ０．１μｇ〜１０ｍｇのプロスタグランジンＥ₁及び０． １μｇ〜２０ｍｇの、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、
    ステアリン酸、アラキジン酸、エライジン酸、オレイン酸、リノール酸、及びア
    ラカドン酸からなる群から選択される１５−ヒドロキシプロスタグランジンデヒ
    ドロゲナーゼ阻害剤を含有する、請求項２６記載の医薬組成物。
31. 【請求項３１】 ０．１μｇ〜１０ｍｇのプロスタグランジンＥ₁及び０． １ｍｇ〜２０ｍｇの、エトドラク（etodolac）、インドメタシン、及びスリンダ
    クからなる群から選択される１５−ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナ
    ーゼ阻害剤を含有する、請求項２６記載の医薬組成物。
32. 【請求項３２】 ０．１μｇ〜１０ｍｇのプロスタグランジンＥ₂及び２５ 〜１００ユニットの１５−ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ阻害
    剤を含有する、請求項２７記載の医薬組成物。
33. 【請求項３３】 ０．１μｇ〜１０ｍｇのプロスタグランジンＥ₂及び０． １μｇ〜２０ｍｇの、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、
    ステアリン酸、アラキジン酸、エライジン酸、オレイン酸、リノール酸、及びア
    ラカドン酸からなる群から選択される１５−ヒドロキシプロスタグランジンデヒ
    ドロゲナーゼ阻害剤を含有する、請求項２７記載の医薬組成物。
34. 【請求項３４】 ０．１μｇ〜１０ｍｇのプロスタグランジンＥ₂及び０． １ｍｇ〜２０ｍｇの、エトドラク（etodolac）、インドメタシン、及びスリンダ
    クからなる群から選択される１５−ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナ
    ーゼ阻害剤を含有する、請求項２７記載の医薬組成物。
35. 【請求項３５】 治療を必要とする患者に、 （ａ）プロスタグランジン、 （ｂ）１５−ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ阻害剤並びに、
    （ｃ）室温では固体であり、尿道又は管部（meatus）に挿入された際に成分（
    ａ）及び（ｂ）を放出する基剤、 を含有する医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする、男性勃起機能不全
    を治療するための方法であって、前記医薬組成物が坐剤の形態を有する、男性勃
    起機能不全を治療するための方法。
36. 【請求項３６】 成分（ｃ）が、尿道に挿入された際に融解若しくは溶解し
    、成分（ａ）及び（ｂ）を放出するものである、請求項３５記載の方法。
37. 【請求項３７】 成分（ｃ）が、尿道に挿入された際に融解若しくは溶解せ
    ずに成分（ａ）及び（ｂ）を放出するものである、請求項３５記載の方法。
38. 【請求項３８】 プロスタグランジン血管拡張剤が、プロスタグランジンＥ
    −１、プロスタグランジンＥ−２、プロスタグランジンＡ−１、プロスタグラン
    ジンＢ−１、プロスタグランジンＤ−２、プロスタグランジンＥ−Ｍ、プロスタ
    グランジンＦ−Ｍ、プロスタグランジンＨ−２、プロスタグランジンＩ−２、１
    ９−ヒドロキシ−プロスタグランジンＡ−１、１９−ヒドロキシ−プロスタグラ
    ンジンＢ−１、プロスタグランジンＡ−２、プロスタグランジンＢ−２、１９−
    ヒドロキシ−プロスタグランジンＡ−２、１９−ヒドロキシ−プロスタグランジ
    ンＢ−２、プロスタグランジンＢ−３、１６，１６−ジメチル−Δ²−プロスタ グランジンＥ−１メチルエステル、１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−
    メチル−プロスタグランジンＥ−１メチルエステル、１６，１６−ジメチル−プ
    ロスタグランジンＥ−２、１１−デオキシ−１５−メチル−プロスタグランジン
    Ｅ−１、１６−メチル−１８，１８，１９，１９−テトラヒドロカルバサイクリ
    ン、（１６ＲＳ）−１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−メチル−プロス
    タグランジンＥ−１メチルエステル、（＋）−４，５−ジデヒドロ−１６−フェ
    ノキシ−α−テトラノル−プロスタグランジンＥ−２メチルエステル、１１−デ
    オキシ−１１ａ，１６，１６−トリメチル−プロスタグランジンＥ−２、（＋）
    −１１ａ，１６ａ，ｂ−ジヒドロキシ−１，９−ジオキソ−１−（ヒドロキシメ
    チル）−１６−メチル−トランス−プロステン、９−クロロ−１６，１６−ジメ
    チル−プロスタグランジンＥ−２、アルボプロスチル（arboprostil）、イロプ ロスト、ＣＬ１１５，３４７、１６，１６−ジメチル−ＰＧＥ−２、１５（Ｓ）
    −１５−メチル−ＰＧＥ−２、９−デオキシ−９−メチレン−１６，１６−ジメ
    チル−ＰＧＥ−２カリウム塩、カルバプロスタサイクリン、プロスタグランジン
    Ｄ₂、１９（Ｒ）−ヒドロキシ−ＰＧＥ−２、１３，１４−ジヒドロ−ＰＧＥ− １、１１β−ＰＧＥ−２、１９（Ｒ）−ヒドロキシ−ＰＧＥ−１、及び１１−デ
    オキシ−１６，１６−ジメチル−ＰＧＥ−２からなる群から選択される、請求項
    ３５記載の方法。
39. 【請求項３９】 プロスタグランジン血管拡張剤が、プロスタグランジンＥ
    −１、プロスタグランジンＥ−２及びプロスタグランジンＤ−２からなる群から
    選択される、請求項３５記載の方法。
40. 【請求項４０】 プロスタグランジン血管拡張剤が、プロスタグランジンＥ ₁ である、請求項３５記載の方法。
41. 【請求項４１】 プロスタグランジン血管拡張剤が、プロスタグランジンＥ ₂ である、請求項３５記載の方法。
42. 【請求項４２】 １５−ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ阻
    害剤が、グリシルリジン酸、甘草、グリシルレチン酸、グリシルレチン酸の各種
    グリコシド、カルボキセノロン（carboxenolone）、ＤＨＥＡ、スピロノラクト ン、ソファルコン、インドメタシン、スリンダク、エトドラク（etodolac）、エ
    ライジン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリ
    ン酸、アラキジン酸、オレイン酸、リノール酸、アラカドン酸、スルファサラジ
    ン（sulphasalazine）とそのアナログ類、エタクリン酸、フロセミド、クロロチ
    アジド、ヒドロクロロチアジド、パパベリン、シス−スリンダクスルフィド、ト
    ランス−スリンダクスルフィド、シス−スリンダク、トランス−スリンダク、グ
    ルタチオンチオスルフォネート、二価の銅カチオン、二価の亜鉛カチオン、セレ
    ン、ナファザトロム（nafazatrom）（Ｂａｙ ｇ−６５７５）；１５−ＨＥＴＥ
    、１３−ＨＯＤＤ及びＨＨＴ等のω−６ヒドロキシル部位を有するリポキシゲナ
    ーゼ及びシクロオキシゲナーゼ由来基質；ゴシポール（gossypol）、１５（Ｒ）
    −プロスタグランジンＥ−１、１５（Ｒ）−プロスタグランジンＥ−２、及び１
    ５（Ｒ）−１５−メチルプロスタグランジンＥ−２からなる群から選択される、
    請求項３５記載の方法。
43. 【請求項４３】 前記医薬組成物が０．１μｇ〜１０ｍｇのプロスタグラン
    ジンＥ₁及び２５〜１００ユニットの１５−ヒドロキシプロスタグランジンデヒ ドロゲナーゼ阻害剤を含有する、請求項４０記載の方法。
44. 【請求項４４】 前記医薬組成物が０．１μｇ〜１０ｍｇのプロスタグラン
    ジンＥ₁及び０．１μｇ〜２０ｍｇの、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸 、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、エライジン酸、オレイン酸、リ
    ノール酸、及びアラカドン酸からなる群から選択される１５−ヒドロキシプロス
    タグランジンデヒドロゲナーゼ阻害剤を含有する、請求項４０記載の方法。
45. 【請求項４５】 前記医薬組成物が０．１μｇ〜１０ｍｇのプロスタグラン
    ジンＥ₁及び０．１ｍｇ〜２０ｍｇの、エトドラク（etodolac）、インドメタシ ン、及びスリンダクからなる群から選択される１５−ヒドロキシプロスタグラン
    ジンデヒドロゲナーゼ阻害剤を含有する、請求項４０記載の方法。
46. 【請求項４６】 前記医薬組成物が０．１μｇ〜１０ｍｇのプロスタグラン
    ジンＥ₂及び２５〜１００ユニットの１５−ヒドロキシプロスタグランジンデヒ ドロゲナーゼ阻害剤を含有する、請求項４１記載の方法。
47. 【請求項４７】 前記医薬組成物が０．１μｇ〜１０ｍｇのプロスタグラン
    ジンＥ₂及び０．１μｇ〜２０ｍｇの、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸 、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、エライジン酸、オレイン酸、リ
    ノール酸、及びアラカドン酸からなる群から選択される１５−ヒドロキシプロス
    タグランジンデヒドロゲナーゼ阻害剤を含有する、請求項４１記載の方法。
48. 【請求項４８】 前記医薬組成物が０．１μｇ〜１０ｍｇのプロスタグラン
    ジンＥ₂及び０．１ｍｇ〜２０ｍｇの、エトドラク（etodolac）、インドメタシ ン、及びスリンダクからなる群から選択される１５−ヒドロキシプロスタグラン
    ジンデヒドロゲナーゼ阻害剤を含有する、請求項４１記載の方法。
49. 【請求項４９】 前記医薬組成物が経尿道的に投与されるものである、請求
    項４５記載の方法。
50. 【請求項５０】 前記医薬組成物が経管的に(meatally)投与されるものであ
    る、請求項４５記載の方法。
51. 【請求項５１】 前記医薬組成物が亀頭皮膚に局所外用的に投与されるもの
    である、請求項４５記載の方法。