CN107595848A

CN107595848A - 他达拉非口服制剂

Info

Publication number: CN107595848A
Application number: CN201710940804.3A
Authority: CN
Inventors: 陈有平
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2017-10-11
Filing date: 2017-10-11
Publication date: 2018-01-19

Abstract

他达拉非口服制剂，其特征是所述的口服制剂为咀嚼片，所述咀嚼片由活性成分和适用于咀嚼片的药用辅料组成，所述的活性成分为质量比为1:2～5的他达拉非和3‑氧代‑18β‑齐墩果烷‑1，12‑二烯‑30‑腈(I)，所述的药用辅料由占药用辅料总质量3‑4％的崩解剂、3‑4％的粘合剂、0.5‑2％的矫味剂、0.5‑1％的润滑剂和余量的填充剂组成。

Description

他达拉非口服制剂

技术领域：

本发明涉及一种他达拉非与甘草次酸衍生物的复方口服制剂。

背景技术：

他达拉非(Tadalafil)是一种选择性PDE5抑制剂，由礼来公司开发。现有的他达拉非口服制剂为商品名为“希爱力”的他达拉非片剂，其规格为5-20mg/片，可以用于勃起功能障碍、肺动脉高压和高原反应的治疗。药理实验表明，他达拉非在对PDE5进行抑制的同时，对PDE6也有一定的抑制效果，因此在使用时容易产生眼睑肿胀和结膜充血等副反应。中国专利CN201110131028.5公开了作为一种甘草次酸衍生物的3-氧代-18β-齐墩果烷-1，12-二烯-30-腈，且其具有一定抗肿瘤活性，但在该文献中，该化合物的抗肿瘤活性并不明显。所述化合物(I)的化学式为

在先期实验中我们发现化合物(I)可以增加对他达拉非对PDE5的选择性抑制，因此在此基础上提供一种复方的他达拉非口服制剂成为现有技术中亟待解决的问题。

发明内容

在研究中我们惊奇的发现，采用一定比例的化合物(I)与他达拉非及其制成的复方口服制剂，可以显著的提高其治疗效果，降低他达拉非的单次用量，从而可以减少其副作用的发生，基于上述发现本发明提供了他达拉非口服制剂，其特征是所述的口服制剂为咀嚼片，所述咀嚼片由活性成分和适用于咀嚼片的药用辅料组成，所述的活性成分为质量比为1:2～5的他达拉非和3-氧代-18β-齐墩果烷-1，12-二烯-30-腈(I)，所述的药用辅料由占药用辅料总质量3-4％的崩解剂、3-4％的粘合剂、0.5-2％的矫味剂、0.5-1％的润滑剂和余量的填充剂组成。

所述的咀嚼片，其特征在于每片含有5～10mg的他达拉非，20～25mg化合物(I)。

所述的咀嚼片，其特征在于所述崩解剂优选重量比1:1～1.2的交联羧甲基淀粉钠和微晶纤维素。

所述的填充剂优选重量比为1:0.1～0.2的乳糖和山梨醇。

所述粘合剂为重量比1：0.6～0.8的麦芽糖糊精和羟丙基甲基纤维素

所述润滑剂为硬脂酸镁。

所述矫味剂选自重量比1:0.3～0.4:0.5～0.6的阿斯巴甜、枸橼酸和黄原胶。

在研究中我们发现，虽然作为甘草次酸衍生物的3-氧代-18β-齐墩果烷-1，12-二烯-30-腈(I)本身没有PDE5抑制剂的作用，但与他达拉非组成的复方口服制剂，可以显著提高他达拉非作为PDE5抑制剂时的选择性既能提高其对PDE5的抑制效果，又能降低其对PDE6的抑制效果，从而能够降低其不良反应。且根据动物实验表明，当化合物(I)与他达拉非以优选的比例范围给药时，可以提高其对ED模型动物的治疗效果。说明本发明提供的口服制剂，通过优选配方，可以提高他达拉非的选择性，降低其副作用，并能显著提高他达拉非的抗ED效果。同样，当用于肺动脉高压等疾病的治疗时，因同时给药提高了PDE5的选择性抑制效果，本发明提供的复方口服制剂也能显著提高其治疗效果。

具体实施方式

所有制剂例以1000片计(每片辅料200mg，共200g)

制剂例1～4，他达拉非与3-氧代-18β-齐墩果烷-1，12-二烯-30-腈(简称化合物(I))口服制剂

化合物(I)的化学式如下

化合物(I)的合成方法如CN201110131028.5中所述。

制剂例中口服制剂为咀嚼片，配制方法如下：

(1)按处方比例，准确称取部分原辅料(主药、粘合剂、填充剂和崩解剂)，过100目筛，彻底混匀，加入50％的乙醇适量制备软材，用24目筛制粒，60℃干燥，再用24目筛整粒。

(2)在上述整粒后的颗粒中加入矫味剂和润滑剂，充分混合均匀，调整片重，压片。

药理实施例1PDEs选择性试验

PDE6提取自牛视网膜，PDE3和PDE5提取自兔血小板，PDE4提取自雄性SD大鼠肾脏，PDE1提取自雄性SD大鼠脑皮质，PDE2提取自比格犬肾上腺

PDEs活性测试方法

将他达拉非和化合物(I)分别用DMSO配制浓度为l00mM的储备液，然后按下表所示比例用纯化水稀释得到的实验组1～7的化合物(I)与他达拉非的混合溶液，实验组1～7的混合溶液浓度以他达拉非计分别为l0mM、1mM、100μM、l0μM、1μM、l00nM、l0nM、1nM、0.1nM，实验组8、9溶液为分别将他达拉非和化合物(I)储备液以纯化水稀释为l0mM、1mM、100μM、l0μM、1μM、l00nM、l0nM、1nM、0.1nM浓度的溶液。

根据不同的酶,选择不同的药物浓度梯度,测定不同浓度对酶的抑制活性,抑制活性根据如下公式计算。

在公式中,CPMsample表示试剂盒的缓冲液中同时含有待测化合物,酶和水解底物时所读出的计数值,CPMcontrol表示缓冲液中至含有酶和水解底物所读出的计数值,CPMblank缓冲液中只含有水解底物所读出的计数值。

通过Prism软件非线性回归计算IC50(half maximal inhibitory concentration)。

分组与组合物比例情况如下表(以他达拉非重量为100)

实验结果如下

现有研究表明，他达拉非的对PDEs的选择性较好，PDE1～6中、除了PDE6外对其他的PDEs的抑制效果均较差，上述实验结果表明，当化合物(I)与他达拉非以一定比例配合时可以明显提高其对PDE5的选择性，尤其可以降低其对PDE6的抑制活性。

药理实施例2体内药效实验

2.1.动物分组

采用雄性成熟家兔，体重3.5-4.5kg，随机分组，每组10只，分组与给药情况见下表：

组号	给药情况
		1	(空白对照)生理盐水4ml/kg
2	(阳性对照)他达拉非10mg/kg
		3	他达拉非5mg/kg+化合物(I)10mg/kg
4	他达拉非5mgkg+化合物(I)15mg/kg
		5	他达拉非5mg/kg+化合物(I)20mg/kg
6	他达拉非5mg/kg+化合物(I)25mg/kg

2.3测试方法

作为外源型NO供体的SNP(硝普钠)为耳缘静脉注射给药，给药容量1ml/kg，注射液的SNP浓度为0.1μmol/L。

家兔称重后，按4ml/kg给药容量前述2.1中给药方案进行进行灌胃给药，并在灌胃给药1h后进行进行SNP耳缘静脉注射，注射后5、10、15、30、45测量阴茎长度(露出部分)，并记载阴茎长度最大值，结果见下表

实验结果表明，当他达拉非与化合物(I)以1:2～5的比例同时给药时，可以显著提高在耳缘静脉注射给药SNP条件下清醒家兔的勃起程度，从而可以提高他达拉非对于ED的治疗效果，且该效果仅在采用上述优选比例范围时才能得到体现，更多或更少的化合物(I)均无此效果。

Claims

1.他达拉非口服制剂，其特征是所述的口服制剂为咀嚼片，所述咀嚼片由活性成分和适用于咀嚼片的药用辅料组成，所述的活性成分为质量比为1:2～5的他达拉非和3-氧代-18β-齐墩果烷-1，12-二烯-30-腈(I)，所述的药用辅料由占药用辅料总质量3-4％的崩解剂、3-4％的粘合剂、0.5-2％的矫味剂、0.5-1％的润滑剂和余量的填充剂组成。

2.如权利要求1所述的他达拉非口服制剂，其特征是所述的咀嚼片每片含有5～10mg的他达拉非，20～25mg化合物(I)。

3.如权利要求1所述的他达拉非口服制剂，其特征在于所述崩解剂位重量比1:1～1.2的交联羧甲基淀粉钠和微晶纤维素，所述的填充剂优选重量比为1:0.1～0.2的乳糖和山梨醇，所述粘合剂为重量比1：0.6～0.8的麦芽糖糊精和羟丙基甲基纤维素，所述润滑剂为硬脂酸镁，所述矫味剂选自重量比1:0.3～0.4:0.5～0.6的阿斯巴甜、枸橼酸和黄原胶。