ES2295588T3 - Uso de ambroxol para el tratamiento de dolores cronicos. - Google Patents

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Abstract

Uso de ambroxol o de una de sus sales farmacológicamente tolerables para la preparación de un medicamento para el tratamiento de dolores crónicos.

Description

Uso de ambroxol para el tratamiento de dolores crónicos.
La invención se refiere al uso de ambroxol y sus sales farmacológicamente tolerables para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades causadas por una fuerte activación de los canales de sodio, dependiente de la tensión, en especial para el tratamiento de dolores crónicos.
Antecedentes de la invención
El principio activo ambroxol (trans-4-(2-amino-3,5-dibromobencilamino)-ciclohexanol) es un conocido antitusivo y expectorante. Adicionalmente, se ha descrito en la bibliografía la acción de ambroxol como bloqueador de los canales de sodio (Society for Neuroscience Abstracts, 2000, Vol. 26, Nº. 1-2).
La acción potencial de los bloqueadores de canales de sodio como analgésicos se conoce, asimismo, en el estado de la técnica (Mao y Chen (2000), Pain 87, 7-17). Sin embargo, los bloqueadores de canales de sodio conocidos no son adecuados fundamentalmente para el tratamiento de dolores crónicos y el tratamiento de enfermedades cuyo origen sea una activación excesivamente fuerte de los canales de sodio dependientes de la tensión, dado que, preferentemente, sólo inhiben canales de sodio que desempeñan un papel subordinado para el establecimiento y la prolongación de las señales nocivas en las neuronas sensoriales, es decir aquéllas que pueden ser inhibidas por tetrodotoxina, al contrario que los canales de sodio neuronales resistentes a la tetrodotoxina (Rush y Elliot (1997), Neuroscience Letters 226,
95-98; Scholz et al. (1998); Journal of Neurophysiology 79, 1746-1754; Song et al. (1997), Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 282, 707-714).
A las enfermedades que están asociadas a un dolor crónico o crónicamente recurrente, pertenecen, entre otras, migrañas, neuralgias, dolores musculares y dolores inflamatorios. Presentan mecanismos comunes con el dolor crónicamente recurrente [Dray, A. Urban L. y Dickenson, A. Trends in Pharmacological Sciences 1994; 15:190-197].
A los dolores neuronales crónicos pertenecen, entre otros, los dolores postoperatorios, herpes zoster, dolor fantasma, neuropatía diabética, dolor tras compresión nerviosa crónica, así como SIDA y cáncer en sus estadios finales.
Es misión de la presente invención poner a disposición un principio activo para el tratamiento de enfermedades causadas por una activación excesivamente fuerte de los canales de sodio dependientes de la tensión. En especial, la misión de la presente invención consiste en poner a disposición un principio activo para el tratamiento de dolores crónicos, en particular dolores neuronales o neuropáticos crónicos, con una buena biodisponibilidad y una potente acción antinociceptiva.
Descripción de la invención
De manera sorprendente, ambroxol exhibe una muy buena acción en el tratamiento de dolores crónicos y enfermedades neurológicas, basado en un bloqueo de los canales de sodio dependientes de la tensión excesivamente activados, en particular canales de sodio neuronales, dependientes de la tensión y excesivamente activados.
La invención se refiere, por tanto, al uso de ambroxol o una de sus sales farmacológicamente tolerables, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades causadas por una fuerte activación de los canales de sodio dependientes de la tensión.
Se prefiere el uso de ambroxol o de una de sus sales farmacológicamente tolerables para la preparación de un medicamento para el tratamiento de dolores crónicos y/o neuropáticos, preferentemente en el caso de neuropatía diabética, neuralgia post-herpética, dorsalgias crónicas, migrañas, neuralgia del trigémino o dolor tumoral y, de forma especialmente preferente, en neuropatías diabéticas, neuralgias post-herpéticas, dorsalgias crónicas o migrañas y, de manera particularmente preferida, en la neuropatía diabética o la neuralgia post-herpética.
Del mismo modo, se prefiere el uso de ambroxol para el tratamiento de los pacientes con dolores o pacientes con enfermedades tumorales.
Ácidos adecuados para la formación de sales de ambroxol son, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico y ácido metanosulfónico, preferentemente ácido clorhídrico.
La acción según la invención de ambroxol se debe explicar por medio de los siguientes Ejemplos. Éstos se deben considerar únicamente como destinados a contemplar la invención y no se deben considerar como limitantes.
Ambroxol exhibe una acción antinociceptiva que se basa en un bloqueo de los canales de sodio dependientes de la tensión. Al contrario que los bloqueadores de canales de sodio clínicamente utilizados descritos, ambroxol inhibe preferentemente los canales de sodio resistentes a la tetrodotoxina en las neuronas nociceptivas de las fibras C. Su especial relevancia en estados dolorosos inflamatorios y crónicos se ha confirmado in vivo (Waxman et al. (1999) Proceedings of the National Academy of Science 96, 7635-7639; Khasar et al. (1998), Neuroscience Letters 256,
17-20).
En cultivos neuronales de los ganglios post-radiculares de ratas adultas se han inhibido de forma semi-máxima canales de sodio resistentes a la tetrodotoxina por medio de 35 \muM de ambroxol. Las corrientes sensibles a la tetrodotoxina resultaron inhibidas de forma mucho más débil por esta concentración, siendo la CI_{50} superior a 100 \muM.
La demostración experimental en animales de la potente acción analgésica del bloqueo de canales se realizó, entre otros, por medio del ensayo de formalina en la pata en ratas. El ensayo se describe a continuación.
Ensayo de formalina en la pata (Ref.: Carlton S M y Zhou S: Attenuation of formalin-induced nociceptive behaviors following local peripheral injection of gabapeptin. Pain 76, 201-207, 1998).
Se utilizaron ratas machos (Chbb: THOM) con un peso de 250-300 gramos. Se inyectaron 20 \mul de una solución de formaldehído al 2% en la zona plantar de la pata posterior derecha. Inmediatamente después, se registran durante una hora el número de contracciones (movimientos bruscos de la pata posterior afectada) y la duración del lamido de la pata afectada. Después de en cada caso 5 minutos, se resumen los valores por épocas. A partir de los valores por épocas, se construyen curvas de tiempo-efecto para contracciones y lamidos. Típicamente, se observan dos fases en el efecto de la formalina (contracciones, lamidos). Una primera fase de 0-10 minutos y una segunda fase de 10-60 minutos. Entre ambas fases, se reducen el número de contracciones y la duración del lamido hacia 0 (interfase). A partir de las curvas de tiempo-efecto se calculan las áreas bajo la curva para la primera fase y para la segunda fase. Habitualmente, se utilizan por control, placebo y dosis de sustancia 5 animales. Los resultados de las dosis de sustancia se comparan con los de los controles y se calculan los valores de DE_{50}. DE_{50} es la dosis con la que se inhiben los valores de control en un 50%.
El valor de DE_{50} para el hidrocloruro de ambroxol es de 70 mg/kg por vía oral.
En otros modelos experimentales de dolor neuropático en la rata ^{(1),(2)}, ambroxol redujo la alodinia táctil, así como la hiperalgesia térmica.
^{(1)} Bennett GJ y Xie Y-K. A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man. Pain 33, 87-107, 19883.
^{(2)} Seltzer, Z., Dubner R. y Shir, Y. A novel behavioral model of neuropathic pain disorder. Pain 43, 205-218, 1990.
\vskip1.000000\baselineskip
Ambroxol se puede utilizar solo o en combinación con otros principios farmacológicamente activos. Formas adecuadas de utilización son, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, supositorios, soluciones, jarabes, emulsiones o polvos dispersables. Los correspondientes comprimidos se pueden obtener, por ejemplo, mezclando el o los principios activos con coadyuvantes conocidos, por ejemplo diluyentes inertes tales como carbonato de calcio, fosfato de calcio o lactosa, dispersantes tales como almidón de maíz o ácido algínico, aglutinantes tales como almidón o gelatina, lubricantes tales como estearato de magnesio o talco, y/o agentes para conseguir un efecto de depósito tales como carboxi-metilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa o poli(acetato de vinilo). Los comprimidos pueden estar compuestos, asimismo, por varias capas.
De manera correspondiente, las grageas se pueden preparar mediante el recubrimiento de núcleos elaborados de forma análoga para los comprimidos con agentes de revestimiento habitualmente utilizados para grageas, por ejemplo colidona o goma laca, goma arábiga, talco, dióxido de titanio o azúcar. Para conseguir un efecto de depósito o para evitar incompatibilidades, el núcleo puede estar formado también por varias capas. Del mismo modo, también la cubierta de la gragea puede estar formada por varias capas para obtener un efecto de depósito, pudiéndose utilizar los coadyuvantes anteriormente mencionados para los comprimidos.
Los jarabes de los principios activos o de combinaciones de principios activos según la invención, pueden contener, adicionalmente, un agente edulcorante tal como sacarina, ciclamato, glicerina o azúcar, así como un agente que mejore el sabor, por ejemplo sustancias aromáticas tales como vainilla o extracto de naranja. Además, pueden contener coadyuvantes para la suspensión o espesantes tales como carboxi-metilcelulosa sódica, agentes humectantes, por ejemplo productos de condensación de alcoholes grasos con óxido de etileno, o sustancias protectoras tales como p-hidroxibenzoatos.
Las soluciones inyectables se preparan de forma habitual, por ejemplo añadiendo conservantes tales como p-hidroxibenzoatos, o estabilizantes tales como sales de metales alcalinos del ácido etilen-diamino-tetraacético, envasándolas en viales de inyección o en ampollas.
Las cápsulas que contienen uno o varios principios activos o, respectivamente, combinaciones de principios activos, se pueden preparar, por ejemplo, mezclando los principios activos con vehículos inertes tales como lactosa o sorbita y encapsulándolos en cápsulas de gelatina.
\newpage
Supositorios adecuados se pueden preparar, por ejemplo, mezclando con los vehículos previstos para ello, tales como grasas neutras o polietilenglicol o, respectivamente, sus derivados.
Una dosis diaria terapéuticamente eficaz asciende a entre 30 y 4000 mg, preferentemente entre 100 y 2000 mg por adulto.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención, sin limitar, sin embargo, su alcance.
Ejemplos de formulaciones farmacéuticas
100
Ambroxol, la lactosa y una parte del almidón de maíz se mezclan entre sí. La mezcla se criba, tras lo cual se la humedece con una solución de polivinilpirrolidona en agua, se amasa, se granula en húmedo y se seca. El granulado, el resto del almidón de maíz y el estearato de magnesio se tamizan y se mezclan entre sí. La mezcla se comprime en comprimidos en la forma y tamaño adecuados.
101
Ambroxol, una parte del almidón de maíz, lactosa, celulosa microcristalina y polivinilpirrolidona se mezclan entre sí, la mezcla se tamiza y se transforma en un granulado con el resto del almidón de maíz y agua, el cual se seca y se tamiza. A ello se añade carboximetil-almidón sódico y el estearato de magnesio, se mezcla y la mezcla se comprime en comprimidos del tamaño adecuado.
102
Ambroxol, almidón de maíz, lactosa y polivinilpirrolidona se mezclan bien y se humedece con agua. La masa húmeda se filtra a presión a través de un tamiz con una anchura de malla de 1 mm, se seca a aprox. 45ºC y se hace pasar el granulado, a continuación, a través del mismo tamiz. Tras la adición por mezcladura del estearato de magnesio, se comprimen en una máquina de fabricación de comprimidos los núcleos ovalados de grageas con un diámetro de
11 mm. Los núcleos de gragea, así elaborados, se recubren de forma conocida con una capa compuesta esencialmente por azúcar y talco. Las grageas terminadas se pulen con cera.
103
Ambroxol y el almidón de maíz se mezclan y se humedecen con agua. La masa húmeda se criba y seca. El granulado seco se criba y se mezcla con estearato de magnesio. La mezcla final se envasa en cápsulas de gelatina dura de tamaño 1.
104
Ambroxol se disuelve a pH propio o, eventualmente, a pH 4,5 hasta 5,5 en agua y se mezcla con manita como isotónico. La solución obtenida se filtra hasta la eliminación de pirógenos y el filtrado se envasa, bajo condiciones asépticas, en viales de inyección que, a continuación, se cierran con tapones de goma y se someten a tratamiento en autoclave.
105
La grasa sólida se funde. A 40ºC se dispersa ambroxol de forma homogénea. Se enfría a 38ºC y se vierte en moldes de supositorios débilmente pre-enfriados.
106
Se calienta agua destilada a 70ºC. Se disuelve en la misma hidroxietil-celulosa bajo agitación. Tras la adición de la solución de sorbita y glicerina, se enfría a temperatura ambiente. A temperatura ambiente se agregan ácido sórbico, aroma y ambroxol. Para eliminar el aire de la suspensión, se evacua bajo agitación.
107
Los componentes se procesan de la forma habitual para formar una pomada.

Claims (2)

1. Uso de ambroxol o de una de sus sales farmacológicamente tolerables para la preparación de un medicamento para el tratamiento de dolores crónicos.
2. Uso de ambroxol según la reivindicación 1 para el tratamiento de pacientes con dolores o pacientes con enfermedades tumorales.
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