TW200307534A - AMBROXOL for the treatment of chronic pain - Google Patents

Description

200307534 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於奥勃抒及其藥理上可接受的鹽在製備藥藥組 合物供治療因電壓依賴性納通道之強力活化所引起的疾病上 的用途，特別是治療慢性疼痛上的用途。 【先前技術】 活性物質奥勃抒（反-4-(2-胺基-3，5-二溴爷基胺基）-環己醇） 是已知的止咳及袪痰劑。此外，於文獻中（Society for Neuroscience Abstracts，2000，vol. 26，Νο·1-2)也述及奥勃抒 作為鈉通道阻斷劑的活性。由前此技藝也知鈉通道阻斷劑作 為止痛劑的可能活性（Mao and Chen(2000)，Pain 87，7 -17)。但 已知的鈉通道阻斷劑不適於治療慢性疼痛及治療由電壓依賴 性鈉通道之過度活化所引起的疾病，因為其較易抑制在感覺 神經元之有害信號之發展及傳導上不重要的鈉通道，即是， 與河豚毒素抗性的神經元鈉通道相反，可被河豚毒素抑制的 鈉通道（Rush and Elliott(1997)，Neuroscience Letters 226, 95-98; Scholz et al.(l998); Journal of Neurophysiology 79, 1746-1754; Song et al.(1997)，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，282，707-714) 〇 與慢性或慢性再發痛有關的疾病包括偏頭痛，神經痛，肌 肉痛及發炎性痛。它們與慢性再發性痛有共同的機轉[Dray， A. Urban L. and Dickenson, A. Trends in Pharmacological Sciences 1994; 15: 190-197]。慢性神經元痛包括手術後痛， 帶狀病珍，幻想痛，糖尿病性神經病，慢性神經壓迫後的痛 82853 200307534 及愛滋病與癌的後期的痛。 【發明内容】 本發明目的在製備治療因電恩依賴性納通道之強力活化所 引起的疾病的活性物質。 具體地說，本發明目的在提供治療慢性疼痛，特別是慢性 神經元或神經病理性痛，所需的活性物質，其具有良好生物 利用率及強抗傷害活性。 令驚奇的是，奥勃抒在治療慢性疼痛及神經疾病上展現良 好活性’此是錄斷過度活化的電壓依賴㈣通道，特別是 過度活化的電壓依賴性神經元鈉通道，為基礎。 所以，本發明係關於使用奥勃抒或其一種藥理上可接受的 鹽製備醫藥組合物以治療因電壓依賴性納通道強力活化引起 的疾病。 較佳是用奥勃抒或其-種藥理上可接受的鹽製備醫藥組合 物以治療慢性及/或神經病性痛，較佳是糖尿病性神經病，: 術，神經痛，慢性背痛，偏頭痛，三叉神經病或腫瘤痛，最 佳是治療糖尿病性神經病，手術⑽經痛，慢性背痛或偏^ 痛，最佳是治療糖尿病性神經病，手術後神經痛。 、 取佳是用奥勃抒或其-種藥理上可接受的鹽製備醫藥组合 物以治療大腦興奮中毒引起疾病’特別是癲癎，腦損傷或大 腦中風，更佳是治療癲癇或腦損傷，最佳是治療癲癎。 也佳是用奥勃抒或其一種藥理上可接受的鹽製備醫藥組 物以治療心律不整。 口 本發明還關於含奥勃抒及一或多種選自抗痙攣劑，例如巴 82853 200307534 比夂颃、車乂佳疋苯巴比女’乙内醯脲類，丁二醯胺類"咢唑 哫，苯并二嗪類，神經保護物質，例如nmda受體拮抗劑， 及抗性律不整劑，較佳是利多卡因，戊脈安或甲氧異搏停的 活性物質的醫藥組合物。 特佳是以奥勃抒或其一種藥理上可接受的鹽與一或多種其 他活性物質合併使用，此等活性物質是選自抗痙攣劑，例： 巴比安類，乙内醯脲類，丁二醯胺類，吟唑啶，苯并二嗪類 ，較佳是苯巴比妥，神經保護物質，例如nmda受體拮抗劑， 或抗心律不整劑，較佳是利多卡因，戊脈安或〒氧異搏停。 本發明還關於含奥勃抒及一或多種選自鴉片製劑，較佳是 馬非叔丁 p非’左旋美沙酮（levomethadone)，可待因，曲馬 夕或痛儿毛（tihdine)，非類固醇止痛劑，例如乙醯基水楊酸 ，醋氨酚，二氯氨苯乙酸，美樂西坎（mel〇xicam)，異丁苯丙 酸，異丁苯丙酸賴胺酸鹽，擠壓形式的異丁苯丙酸（如w〇 99/06038所述者），格巴盆停（gabapentine)及抗憂鬱劑，較佳 是丙咪嗪，麥普替林，甲苯吡革，氟苯氧丙胺，乙氧苯氧甲 嗎"林’反苯環丙胺或莫可樂比邁得（moclobemide)，及α -腎上 腺素能激動劑如可樂定的活性物質的醫藥組合物。 也特佳的是以奥勃抒或其一種藥理上可接受的鹽與一或多 種其他止痛劑合用，此等止痛劑選自鴉片製劑，較佳是嗎啡 ’叔丁啡’左旋美沙酮，可待因，曲馬多或痛立定，非類固 醇土痛劑，例如乙醯基水楊酸，醋氨酚，二氯氨苯乙酸，美 樂西坎’異丁苯丙酸，異丁苯丙酸賴胺酸鹽，擠壓形式的異 丁豕丙(如WO 99/0603 8所述者），格巴盆停（gabapentine)或 82853 200307534 抗憂鬱劑，較佳是丙咪嗪，麥普替林，甲苯吡萆，氟苯氧丙 胺，乙氧苯氧甲嗎啉，反苯環丙胺或莫可樂比邁得。 也佳是用奧勃抒治療患腫瘤疾病的病人。 製備奥勃抒所用的適宜的酸是，例如，鹽酸，氫溴酸，硫 酸，磷酸，硝酸，草酸，丙二酸，富馬酸，馬來酸，酒石酸 ，檸檬酸，抗壞血酸及甲烷磺酸，較佳是鹽酸。 今以如下實例說明根據本發明的奥勃抒的活性。此等實例 只用以說明本發明，不能認為是對本發明的限制。 奥勃抒展現抗傷害活性，其是基於阻斷電壓依賴鈉通道。 與臨床上使用的前述鈉通道阻斷劑相反，奥勃抒優先抑制傷 害的c-纖維神經元的河豚毒素抗性鈉通道。其對發炎及慢性 痛的特別適用性野於活體内顯示出（Waxman et al.( 1999) Proceedings of the National Academy of Science 96, 7635-7639; Khasar et al.(1 998)5 Neuroscience Letters 256, 17-20)。 於成年鼠後根神經節的神經元培養物中，河豚毒素抗性鈉 通道以35 μΜ奥勃抒即可作半最大抑制。此濃度對河豚毒素 敏感性電流抑制得更弱，其IC5〇高於100 μΜ。 通道阻斷的有效止痛效果可用鼠作福爾馬林爪試驗以動物 實驗顯示，此試驗如下述。 福爾馬林爪試驗（參考：Carlton S M and Zhou S: Attenuation of formalin-induced nociceptive behaviors following local peripheral injection of gabapeptin. Pain 76, 201-207, 1998)。 82853 200307534 使用重250-300克的雄鼠（Chbb: THOM)。將20微升2%的甲 酸溶液注射入右後爪的底部。注射後立即記錄受影響的爪的 收回次數（接受注射的後爪的收縮數）及舔接受注射的爪的時 間長度，記錄一小時。每一鼠在注射5分鐘後，將各值一起分 入各期。由期值（epoch value)按時間製成收縮及舔的曲線。 一般觀察福爾馬林的二種影響態（收縮，舔）。第一態持續〇-1〇 分鐘，第二態持續10-60分鐘。在此二態間，收縮數及舔的時 間趨向0(間態）。由此時間曲線測定出曲線下第一態及第二態 的面積。每一對照組，安慰組及用藥組各用5隻動物。以用藥 組與對照組的結果相比計算出ΕΕ>5Η4。ED5q即對照值抑制 50%時的藥物劑量。 奥勃抒鹽酸鹽的EDw值為70毫克/公斤，經口投予。 於另一就鼠神經病痛所作的試驗模形中（υ，（2)，奥勃抒減少 觸覺異常疼痛及熱痛覺過敏。 (1 Bennett G J and Xie Y-K5 A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man. Pain 33, 87-107, 19883。 (2)Seltzer, Z., Dubner R. and Shir, Y. A novel behavioral model of neuropathic pain disorder. Pain 43, 205-218, 1990 〇 奥勃抒可單獨使用或與其他有藥理活性的物質合併使用。 適宜的製劑包括，例如，錠，膠囊，塞劑，溶液，醜，乳液 或可分散的散。適宜的鍵可葬，4ιΙ 4 . J疋j精例如，混合活性物質與已知 的賦形劑製成，例如用惰性輪經亦丨 ^ 1目在佈釋劑如碳酸鈣，磷酸鈣或乳糖 ’朋解劑如玉米殿粉或蕩齡 社人士 ^I 、、、口合劑如澱粉粉或明膠，滑潤 82853 -10- 200307534 劑如硬脂酸鎂或滑石粉及/或延遲釋出劑，如叛甲基纖維素， 乙酸纖維素鄰笨二甲酸鹽，或聚乙烯醋酸酯。錠也可由數厣 構成。 因之塗覆錠可藉將以類似方法所製的錠用一般錠塗覆使用 的物質作塗覆製成，此類塗覆物質為，例如，膠⑽或紫膠 ，阿拉伯膠’滑石粉，二氧化鈦或糖。要達到延遲釋出或預 防不相容時，核也可由數層構成。同樣，鍵塗覆也可由數异 構成以達延遲釋出目的，可用上述製錠所用賦形劑。θ 根據本發明的糖漿或酏除含活性物質或其混合物外，還可 含甘味劑如糖精，環己燒胺基魏鹽，甘油醇或糖，及墙味 劑如香草或橘萃取物。也可含懸浮助劑或增裯劑，如幾甲基 纖維素納’濕潤劑如脂肪醇與環氧乙燒的縮合物，或防腐如 對羥基苯甲酸鹽。 ,射用溶液係以一般製法製備，例如加防腐 甲：鹽’或安定劑如伸乙基二胺四乙酸的驗金屬鹽，並裝入 /王射用小瓶或安瓿内。 種活性物質或活性物質混合物的膠囊可藉，例如 膠==質與惰性載劑如乳糖和—裝入明膠 聚乙-Si : : 了精’例如’與此目的所用载劑如中性脂肪或 水乙一醇或其衍生物混合製備。 母曰/口療有效劑量於# 2000毫克。 万、成人為30至4⑻〇毫克，較佳是100至 【實施方式】 82853 200307534 下〃例說明本發明而非限制其範圍·· A) 較 每錠 活性物質 800毫克 乳糖 140毫克 玉米殿粉 240毫克 聚乙錦Γ P比p各酉同 20毫克 硬脂酸鎂 10毫克 將奥勃抒， 1礼糖及邵分玉米澱粉混合一起。再將此混合物 篩過’然後用聚乙晞吡咯酮於水内的溶液濕潤，揉搓，製成 /.、、、果、粒乾魬。將顆粒與剩餘玉米澱粉及硬脂酸鎂篩過並混 合。將此混合物壓成適宜形狀及大, 1、的錠。 B), 1 每錠 奥勃抒 800毫克 玉米澱粉 190毫克 乳糖 55毫克 微結晶纖維素 35毫克 聚乙烯峨洛酮 20毫克 羧甲基澱粉鈉 30毫克 硬脂酸鎂 毫克 將奥勃抒， 部分玉米澱粉，乳糖， 微結晶纖維素及聚乙缔 吡咯酮混合一 起，將此混合物篩過， 然後用剩餘玉米澱粉及 水製成顆粒， 再乾燥，篩過。加幾甲 基澱粉鈉及硬脂酸鎂， 混合，將此混 合物壓成適宜形狀及大 小的鍵。 82853 -12- 200307534 C) 塗覆鍵 每塗覆錠 奥勃抒 500毫克 玉米殿粉 45毫克 乳糖 30毫克 聚乙缔P比洛酉同 5毫克 硬脂酸鎂 5毫克 將奥勃抒， 玉米澱粉，乳糖， 及聚乙晞吡咯酮徹底混合， 用水濕潤。將此濕物質通過1毫米大小網眼的篩，於約45°c乾 燥’再將此顆粒用相同篩篩過。在混合硬脂酸鎂後，用壓錠 機i 成4梭1 1毫米的凸形核。將此核用已知方法以含糖及滑 石知的么覆物塗覆。已塗覆過的錠再用蠟打光。 D) 膠囊 每膠囊 奥勃抒 250毫克 玉米澱粉 268.5毫克 硬脂酸鎂 1.5毫克 、奥勃抒及玉米澱粉混合，用水濕潤。將濕物質篩過並乾 〇 木。將乾顆粒篩過，與硬脂酸鎂混合。將最終混合物裝入1 號硬明膠膠囊。 E) 非經膠溶液 奥勃抒 5〇〇毫克 一水合擰檬酸 1〇〇毫克 氫氧化鋼 35毫克 甘露糖醇 1500毫克 注射用水 5〇毫克 82853 -13- 200307534 、奥#抒於水原來PH或視需要調整至pH 4·5至5.5溶於水 内，加甘霞^ & ° 醇豕^等張。將製得的落液過滤除去熱原，將 濾過物在支苗攸μ > …、围蚪件下裝入注射瓶内，然後再用橡皮塞密封， 病高壓滅菌。 F) 塞劑 奥勃抒 450毫克 固體脂肪 1650毫克 將固體脂肪熔化。將奥勃抒於40°C均質分散其中。冷至38 C ’倒入稍冷卻的塞劑模内。 口服溶液 奥勃抒 150毫克 羥基乙基纖維素 50毫克 山梨酸 5毫克 山梨糖醇 600毫克 甘油 200毫克 矯味劑 15毫克 水加至 10毫克 G) 加山梨糖醇溶液及甘油後，將混合物冷至週邊溫度。加週邊 溫度的山梨酸，矯味劑及奥勃抒。於攪拌下除去懸浮液中的 空氣。 H) 免 每100克膏含克成分： 奥勃抒 20克 82853 -14- 200307534 亞硫酸鈉 0.1 鯨蠟醇 10克 硬脂基醇 10克 白凡士林 5克 香料油適量 蒸鶴水加至 100克 將各成分以通常方法製成膏。 82853 15-

Claims (1)

1. 200307534 拾、申請專利範圍： h奥勃抒或其一種藥理上可接受的鹽在製備醫藥組合物以 治療因電壓依賴性納通道強力活化所引起的疾病上的用 途。 2.奥勃抒或其一種藥理上可接受的鹽在製備醫藥組合物以 治療因河豚毒素抗性納通道活化所引起的疾病上的用途。 3·根據申請專利範圍第丨或2項之奥勃抒或其一種藥理上可 接受的鹽的用途以製備醫藥組合物供治療慢性疼痛。 4.根據申請專利範圍第1或2項之奥勃抒或其一種藥理上可 接文的鹽的用途以製備醫藥組合物供治療大腦興奮毒性 引起的疾病。 5·根據申請專利範圍第丨或2項之奥勃抒或其一種藥理上可 ，铸受的鹽的用途以製備醫藥組合物供治療心律不整。 種醤藥組合物，其含奥勃抒及一或多種選自止痛劑， 柷痙攣劑，神經保護物質及抗心律不整劑的活性物質。 根據申凊專利範圍第1或2項之奥勃抒或其一種藥理上可 接文的鹽的用途以與一或多種其他活性物質合用，此類 活性物質係選自止痛劑，抗痙攣劑，神經保護物質及抗 心律不整劑。 8· 一種醫藥組合物，其含奥勃抒及一或多種選自鴉片製劑 非類固醇止痛劑，格巴盆停（gabapentine)及抗憂鬱劑及 α -腎上腺素能激動劑的活性物質。 根據申請專利範圍第1或2項之奥勃抒或其一種藥理上 可接受的鹽的用途以與一或多種其他止痛劑合用，此類 82853 200307534 止痛劑係選自鴉片製劑，非麵固醢μ户〜 ^ μ 卜頌固醉止痛劑，格巴盆停及 抗憂鬱劑及α -腎上腺素能激動劑。 ίο. π. 12. 根據申請專利範圍第1或2項之奥勃抒之用途以治療患有 疼痛的病人及有腫瘤疾病的病人。 根據申請專利範圍第7項之奥勃抒之用途以治療患有疼 痛的病人及有腫瘤疾病的病人。 根據申請專利範圍第9項之奥勃抒之用途以治療患有疼 痛的病人及有腫瘤疾病的病人。 82853 200307534 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 82853