SK50472005A3

SK50472005A3 - Tableta s obsahom valsartanu vyrobená priamym tabletovaním

Info

Publication number: SK50472005A3
Application number: SK5047-2005A
Authority: SK
Inventors: Beáta Vladovičová; Mikuláš Lehocký; Viera Kormanová; Viera Hubinová
Original assignee: Zentiva, A. S.
Priority date: 2003-11-03
Filing date: 2004-11-02
Publication date: 2005-09-08
Also published as: PL382044A1; EA008063B1; WO2005041941A3; EP1680095A2; WO2005041941A2; EA200500973A1

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka tablety s obsahom účinnej látky valsartanu, prípadne valsartanu v kombinácii s hydrochlorotiazidom, pripravenej priamym tabletovaním.

Doterajší stav techniky

Valsartan, látka s chemickým názvom ;V-(l-oxopentyl)-V-[[2'-(l/7-tetrazol-5-yl)[l,ľ-bifenyl]-4-yl]metyl]-L-valín, vzorca I

patrí do skupiny liekov, ktoré blokujú receptory angiotenzínu II, čím spôsobujú pokles krvného tlaku. Sú využívané na liečbu hypertenzie a chronického zlyhania srdca.

Valsartan a príbuzné zlúčeniny, ktoré vykazujú afinitu k receptorom angiotenzínu II, boli opísané v patente US 5 399 578. Lieková forma opísaná v tomto patente obsahuje:

Účinná látka	100 mg
Laktóza	100 mg
Kukuričný škrob	70 mg
Mastenec	8,5 mg
Stearát vápenatý	1,5 mg
Hydroxypropylmetylcelulóza	2,36 mg
Šelak	0,64 mg

Zmes aktívnej látky, laktózy a častí kukuričného škrobu bola granulovaná vlhkou granuláciou a po usušení zmiešaná so zvyškom škrobu a stearátom vápenatým a mastencom a potom tabletovaná.

V medzinárodnej patentovej prihláške WO 95/24901 je v príklade 1 opísaná lieková forma kapsuly nasledujúceho zloženia:

Valsartan	80 mg
Mikrokryštalická celulóza	110 mg
Polyvidón K30	45,2 mg
Laurylsulfát sodný	1,2 mg
Krospovidón	26 mg
Stearát horečnatý	2,6 mg

Prvé dva komponenty sú granulované vlhkou granuláciou roztokom tretieho a štvrtého komponentu vo vode. Komponenty 5 a 6 sú pridané k suchému granulátu a zmes naplnená do kapsúl.

Avšak, ako je uvedené v prihláške WO 97/49394, tieto skôr publikované metódy neboli dobre reprodukovateľné, predovšetkým pri ich komprimácii do formy tabliet. Táto prihláška aplikuje na výrobu tabliet valsartanu metódu suchej granulácie. Známa kompozícia z prihlášky WO 95/24901 je mierne modifikovaná:

Valsartan	80 mg
Hydrochlorotiazid	12,5 mg
Koloidná silika AEROSIL	1,5 mg
Mikrokryštalická celulóza	31,5 mg
Krospovidón	20 mg
Stearát horečnatý	4,5 mg

1. až 5. komponent sú zmiešané a kompaktované, pri tlaku 25 až 65 kN. Kompaktovaný materiál je ďalej pretlačený cez sito. Takto vytvorený granulát je zmiešaný so stearátom horečnatým a zmes tabletovaná.

Za mimoriadnu výhodu spôsobu výroby podľa opisovanej prihlášky je považovaná skutočnosť, že je možné pre každú konkrétnu formuláciu nájsť v rozmedzí kompaktačných tlakov 25 až 65 kN minimálny nutný tlak kompaktácie, čím sa získa tableta s asi 6 krát rýchlejším rozpadom než pri kompaktácii bežným spôsobom (teda s použitím vyššieho tlaku).

Rýchlejší rozpad takto pripravenej tablety vedie k rýchlejšiemu uvoľneniu účinnej látky, jej rýchlejšej absorpcii do organizmu a v konečnom dôsledku ku zlepšeniu biologickej dostupnosti prípravku. Tento fakt bol overený v patentovej prihláške WO 01/97805, kde bola porovnávaná biologická dostupnosť takto vyrobených tabliet a kapsúl s obdobným zložením.

Teraz sa však prekvapivo ukázalo, že malá zmena v kompozícii prípravku na báze valsartanu umožní úplne odbúrať kompaktáciu. Tým sa nielen zníži prácnosť výroby liekovej formy, aleje tak spoľahlivejšie zaistená zodpovedajúca rýchlosť rozpadu tablety bez toho, aby bolo nutné hľadať optimálny tlak.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je liečivý prípravok vo forme tabliet obsahujúci valsartan, účinnú látku používanú v terapii hypertenzie, prípadne valsartan v kombinácii s hydrochlorotiazidom, ktorý je vyrobiteľný priamym tabletovaním. Hydrochlorotiazid je tiazidové diuretikum, pôsobiace diureticky a antihypertenzívne a v kombinácii s valsartanom dochádza k zosilneniu antihypertenzívneho účinku.

Podstata priameho tabletovania spočíva v príprave tabletoviny miešaním za sucha. Takto pripravená tabletovina sa môže bez ďalších úprav použiť na lisovanie jadier a/alebo tabliet.

Príprava tabletoviny je technologicky jednoduchá, obmedzuje sa len na energeticky a časovo nenáročné technologické kroky. Príprava tabletoviny nezahrnuje stresové postupy, akými sú vnášanie zvlhčovadla do zmesi účinnej látky a pomocných látok a suchú granuláciu kompaktovaním zmesi účinnej látky a pomocných látok na prípravu tabletoviny.

Lisovanie tabletoviny pripravenej miešaním za sucha umožňuje prípravu jadier a/alebo tabliet vyhovujúcich parametrov a uvedený spôsob prípravy a voľba pomocných látok podľa •vynálezu tiež zabezpečujú dobrú stabilitu prípravku a požadované fyzikálne vlastnosti liekovej formy.

Technika priameho tabletovania je nielen jednoduchá, ale predovšetkým najšetrnejšia zo všetkých postupov. Predstavuje teda ďalší pokrok proti skôr opísaným technikám suchej granulácie, ktoré sú spojené s kompaktáciou, a s ňou s nutnosťou použiť vysoké tlaky, ktoré potom môžu spôsobiť problémy s uvoľňovaním liečiva do organizmu pacienta. Na základe takých problémov môže dôjsť k tomu, že podstatná časť liečiva nie je vôbec využitá.

Na aplikáciu priameho tabletovania je však nutné nájsť takú zmes účinnej látky a pomocných látok, ktorú by bolo možné tabletovať bez akejkoľvek úpravy, pričom by vznikla tableta zodpovedajúca všetkým požiadavkám. Tableta liečivého prípravku musí byť dostatočne tvrdá, aby odolala rôznym typom záťaže pri transporte. Ďalej sa však pri styku s vodou musí dostatočne rýchlo rozpadnúť, aby mohla uvoľniť účinnú látku do roztoku, skôr než prejde hornou časťou tráviaceho traktu pacienta. Hodnota tvrdosti tablety a uvoľnenia (disolúcie) účinnej látky sú teda dve veličiny, ktoré viac menej idú proti sebe a podmienky je vždy potrebné optimalizovať.

Pre techniku priameho tabletovania sú volené také pomocné látky, ktoré majú špeciálne dobré tabletovacie vlastnosti. Je to predovšetkým laktózový granulát alebo mikrokryštalická celulóza. Taká látka je potom miešaná s účinnou látkou v niekoľkonásobnom prebytku, aby jej pozitívne tabletovacie vlastnosti v zmesi prevládli. Nie vždy je možné taký prebytok zaistiť. V prípade ako valsartan, kde je najvyššia dávka 160 mg, by pri takom postupe vznikali veľké ťažko prehltávateľné tablety s hmotnosťou vyššou než 1 g.

V patentovej prihláške WO 9749394 sa poukazuje na fakt, že je možné vyrobiť 300 mg tablety s obsahom 160 mg valsartanu kompaktáciou, ako na prekvapivú možnosť. Podstatne väčším úspechom je však takúto tabletu vyrobiť bez toho, aby bola použitá akákoľvek granulácia.

Priamo tabletovateľná zmes, alebo tableta vyrobená touto technikou teda výhodne obsahuje 30 až 60 % valsartanu.

Vo vynáleze opísaná tabletovina obsahuje okrem účinnej látky valsartanu, prípadne valsartanu v kombinácii s hydrochlorotiazidom, ďalšie pomocné látky, z ktorých najvýznamnejšie je vhodne volené plnivo, ktoré má rozhodujúci význam pre kvalitu vyrobených tabliet. Na zaistenie funkcie priameho tabletovania je potrebné zvoliť plnivo definovanej veľkosti častíc a v definovanom množstve.

Konkrétne pre valsartan, pripadne jeho zmes s hydrochlorotiazidom, sa ukázalo, že je potrebné voliť veľkosti častíc plniva v rozmedzí 10 až 1000 pm, výhodne 50 až 400 pm, ajeho obsah 20 až 60 % hmotnostných, výhodne 40 až 60 %.

Plnivo je možné voliť z radu mikrokryštalická celulóza, laktóza, polyalkohol manitol alebo sorbitol, kalcium hydrogenfosfát, prípadne kombinácie mikrokryštalickej celulózy s mono-alebo oligo-sacharidom alebo polyalkoholom.

Výhodné zloženie plniva podľa vynálezu je mikrokryštalická celulóza s veľkosťou častíc 10 až 1 000 pm, výhodne 50 až 190 pm, zvlášť výhodne 90 pm, v množstve nad 40 do 60 % hmotn., bezvodá laktóza sprejovo sušená s veľkosťou častíc 10 až 250 pm, výhodne 150 až 250 pm, v množstve 30 až 60 %, laktóza hydrát kompakt s veľkosťou častíc 10 až 200 pm, v množstve 40 až 60 % hmotn., polyalkohol zvolený z radu manitol alebo sorbitol kompaktovaný s veľkosťou častíc 100 až 850 pm, výhodne 200 až 400 pm, v množstve 40 až 60 %, hydrogenfosforečnan vápenatý s veľkosťou častíc 10 až 200 pm v množstve 40 až 60 % hmotn., kombinácia mikrokryštalickej celulózy s laktózou, výhodne bezvodou sprejovo sušenou, v hmotnostnom pomere 1 : 2 až 2 : 1 v množstve 20 až 55 %, alebo kombinácia mikrokryštalickej celulózy a polyalkoholu, výhodne kompaktovaného, v pomere 1 : 2, v množstve 20 až 55 %, vztiahnuté na celkovú hmotnosť prípravku.

Zvlášť výhodné plnivo podľa vynálezu je mikrokryštalická celulóza, prípadne jej zmes s ďalším plnivom. Pri vhodnej kombinácii plnív spojením výhodných vlastností oboch zložiek je možné dosiahnuť kompozície s minimálnou veľkosťou tablety. Výhodná kombinácia je mikrokryštalická celulóza s laktózou alebo polyalkoholmi typu manitolu.

Kompozícia podľa vynálezu môže obsahovať ďalej látky upravujúce tokové vlastnosti tabletoviny, antiadhezívne látky uľahčujúce proces tabletovania a látky napomáhajúce dezintegrácii tabliet.

V inom uskutočnení podľa vynálezu obsahuje tableta 3 až 10 % dezintegračného prostriedku, z ktorých ako najvýhodnejšia sa javí sodná soľ karboxymetylškrobu. Táto látka ešte zlepší rozpadavosť tablety a umožní dosiahnuť výbornú rýchlosť uvoľňovania účinnej látky.

V ďalšom uskutočnení obsahuje tabletovacia zmes látky zlepšujúce jej tokové vlastnosti. Najvýhodnejšou látkou pre opísanú zmes je koloidná silika (silica colloidalis anhydrica) výhodne v množstve 0,1 až 10 %, zvlášť výhodne 0,5 až 4 %. Tieto látky sú významné na zamedzenie kolísania hmotnosti tablety spôsobeného nevhodným tokom tuhej zmesi násypkou do vysoko výkonnej tabletovačky.

Zmes môže ďalej obsahovať antiadhezívnu látku, prednostne stearát horečnatý, v množstve 0,1 až 10 % hmotn., prednostne 0,5 až 4 % hmotn.

Z uvedených zmesí je možné pripraviť tabletovinu, resp. tablety, suchou cestou, zmiešaním za sucha a priamym tabletovaním.

Takto pripravené tablety podľa vynálezu zaručujú reprodukovateľnosť výrobného procesu.

Výhodou je energetická a časová nenáročnosť prípravy tabletoviny.

Uvedený postup výroby tabletoviny a pevných liekových foriem s obsahom valsartanu priamym tabletovaním miešaním za sucha a voľba pomocných látok podľa vynálezu umožňujú pripraviť tabletovinu a pevné liekové formy s vynikajúcimi fyzikálnymi parametrami.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Valsartan 160 mg obalené tablety

Východiskové látky	Hmotnosť v g
Valsartanum	0,16000 g
Cellulosum microcrystallinum, veľkosť 90 pm	0,11700 g
Carboxymetylamylum natricum	0,01600 g
Silicii dioxidum colloidale	0,00600 g
Magnesii stearas	0,00600 g
Celková hmotnosť jadra v g	0,30500 g

Sepifilm 3084 Orange	0,00150 g
Sepifilm 3048 Yellow	0,01350 g
Aqua purificata	0,07000 g
Celková hmotnosť obal. tbl. v g	0,32000 g

Opis technológie prípravy tabletoviny (suchá cesta, priame tabletovanie):

1. Miešanie I: účinná látka, mikrokryštalická celulóza a carboxymetylamylum natricum sa miešajú v homogenizačnom zariadení počas 15 minút.

2. Miešanie II: pridá sa konečná úprava - silicii dioxidum colloidale a magnesii stearas a mieša sa v homogenizačnom zariadení 15 minút.

3. Tabletovanie

U takto pripravených tabliet boli stanovené dve dôležité veličiny. Jednalo sa o odolnosť proti lomu, ktorá je nevyhnutná pre zachovanie tabliet vcelku počas transportu, a rýchlosť uvoľňovania účinnej látky do dizolučného média, ktorej hodnota ukazuje na dostupnosť lieku pre organizmus pacienta. Obe veličiny boli merané štandardnými postupmi.

Tablety takto vyrobené vykázali odolnosť proti lomu minimálne 70 N, čo ukazuje, že pri bežnom transporte nebudú poškodené.

Pri teste na uvoľňovanie účinnej látky došlo za 45 minút k uvoľneniu minimálne 75 % celkového obsahu. Tento výsledok bol vo veľmi dobrej zhode s už registrovaným a predávaným prípravkom firmy Novartis Diovan.

Ukazuje sa teda, že tablety vyrobené týmto novým postup sú svojimi vlastnosťami zhodné s výrobkami získanými známymi, štandardnými postupmi.

Príklad 2

Plnivo mikrokryštalická celulóza

Valsartan 40 mg obalené tablety

Východiskové látky	Hmotnosť v g
Valsartanum	0,040000 g
Cellulosum microcrystallinum, veľkosť 90 pm	0,048000 g
Carboxymetylamylum natricum	0,004000 g
Silicii dioxidum colloidale	0,001500 g
Magnesii stearas	0,001500 g
Celková hmotnosť jadra v g :	0,095000 g

Jadro tablety bolo potiahnuté rovnakým spôsobom ako v príklade 1.

Valsartan 80 mg obalené tablety

Východiskové látky	Hmotnosť v g
Valsartanum	0,080000 g
Cellulosum microcrystallinum, veľkosť 90 pm	0,096000 g
Carboxymetylamylum natricum	0,008000 g
Silicii dioxidum colloidale	0,003000 g
Magnesii stearas	0,003000 g
Celková hmotnosť jadra v g :	0,190000 g

Jadro tablety bolo potiahnuté rovnakým spôsobom ako v príklade 1.

Valsartan 160 mg obalené tablety

Východiskové látky	Hmotnosť v g
Valsartanum	0,160000 g
Cellulosum microcrystallinum, veľkosť 90 pm	0,192000 g
Carboxymetylamylum natricum	0,016000 g
Silicii dioxidum colloidale	0,006000 g
Magnesii stearas	0,006000 g
Celková hmotnosť jadra v g :	0,380000 g

Jadro tablety bolo potiahnuté rovnakým spôsobom ako v príklade 1.

Valsartan 320 mg obalené tablety

Východiskové látky	Hmotnosť v g
Valsartanum	0,320000 g
Cellulosum microcrystallinum, veľkosť 90 pm	0,384000 g
Carboxymetylamylum natricum	0,032000 g
Silicii dioxidum colloidale	0,012000 g
Magnesii stearas	0,012000 g
Celková hmotnosť jadra v g :	0,760000 g

Jadro tablety bolo potiahnuté rovnakým spôsobom ako v príklade 1.

Opis technológie prípravy tabletoviny (suchá cesta, priame tabletovanie):

3. Tabletovanie

Príklad 3

Kombinácia mikrokryštalická celulóza a manitol

Valsartan 80 mg obalené tablety

Východiskové látky	Hmotnosť v g
Valsartanum	0,080000 g
Cellulosum microcrystallinum, veľkosť 90 pm	0,032000 g
Manitol (Pearlitol 400 DC), veľkosť 360 pm	0,064000 g
Carboxymetylamylum natricum	0,008000 g
Silicii dioxidum colloidale	0,003000 g
Magnesii stearas	0,003000 g
Celková hmotnosť jadra v g :	0,190000 g

Tableta bola vyrobená postupom podľa príkladu 2. Jadro tablety bolo potiahnuté rovnakým spôsobom ako v príklade 1.

Príklad 4

Kombinácia mikrokryštalická celulóza a bezvodá laktóza

Valsartan 80 mg obalené tablety

Východiskové látky	Hmotnosť v g
Valsartanum	0,080000 g
Cellulosum microcrystallinum, veľkosť 90 pm	0,049000 g
Lactose anhydrous DCL 21, veľkosť 250 pm	0,047000 g
Carboxymetylamylum natricum	0,008000 g
Silicii dioxidum colloidale	0,003000 g

Magnesii stearas	0,003000 g
Celková hmotnosť jadra v g :	0,190000 g

Spracovanie uskutočnené podľa príkladu 2. Jadro tablety bolo potiahnuté rovnakým spôsobom ako v príklade 1.

Príklad 5

Ako plnivo použitý manitol

Valsartan 80 mg obalené tablety

Východiskové látky	Hmotnosť v g
Valsartanum	0,080000 g
Manitol, (Pearlitol 400 DC), veľkosť 360 pm	0,096000 g
Carboxymetylamylum natricum	0,008000 g
Silicii dioxidum colloidale	0,003000 g
Magnesii stearas	0,003000 g
Celková hmotnosť jadra v g :	0,190000 g

Jadro tablety bolo potiahnuté rovnakým spôsobom ako v príklade 1.

Príklad 6

Zloženie s obsahom valsartanu pod 35 %

Valsartan 160 mg obalené tablety

Východiskové látky	Hmotnosť v g
Valsartanum	0,160000 g
Cellulosum microcrystallinum, veľkosť 90 pm	0,282000 g
Carboxymetylamylum natricum	0,016000 g

Silicii dioxidum colloidale	0,006000 g
Magnesii stearas	0,006000 g
Celková hmotnosť jadra v g :	0,470000 g
Sepifilm 3048 Yellow	0,013500 g
Sepifilm 3084 Orange	0,001500 g
Celková hmotnosť obal. tbl. v g:	0,485000 g

Claims

1. Liečivý prípravok obsahujúci valsartan, pripadne kombináciu valsartan a hydrochlotiazid, vyrobiteľný priamym tabletovaním, vyznačujúci sa tým, že obsahuje plnivo s veľkosťou častíc 10 až 1 000 pm, výhodne 50 až 400 pm, v množstve 20 až 60, výhodne 40 až 60 % hmotnostných, vztiahnuté na celkovú hmotnosť prípravku.

2. Liečivý prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje plnivo zvolené zo skupiny zahrnujúcej mikrokryštalickú celulózu, laktózu, polyalkohol manitol alebo sorbitol, kalcium hydrogénfosfát a kombinácie mikrokryštalickej celulózy s mono- alebo oligo-sacharidom alebo polyalkoholom.

3. Liečivý prípravok podľa nároku 2 , vyznačujúci sa tým, že obsahuje 30 až 60 % hmotnostných valsartanu, prípadne 3 až 12 % hydrochlorotiazidu a plnivo zvolené zo skupiny zahrnujúcej mikrokryštalickú celulózu s veľkosťou častíc 10 až 1 000 pm, výhodne 50 až 190 pm, v množstve nad 40 do 60 % hmotn., bezvodú laktózu sprejovo sušenú s veľkosťou častíc 10 až 250 pm v množstve 30 až 60 %, laktózu hydrát s veľkosťou častíc 10 až 200 pm v množstve 40 až 60 % hmotn., polyalkohol zvolený zradu manitol alebo sorbitol, kompaktovaný s veľkosťou častíc 100 až 850 pm v množstve 40 až 60 %, kalcium hydrogénfosfát veľkosti častíc 10 až 200 pm v množstve 40 až 60 %, kombinácia mikrokryštalickej celulózy s laktózou, výhodne bezvodou sprejovo sušenou, v hmotnostnom pomere 1:2 až 2 : 1 v množstve 20 až 55 % a kombináciu mikrokryštalickej celulózy a polyalkoholu, výhodne kompaktovaného, v pomere 1 : 2 v množstve 20 až 55 %, vztiahnuté na celkovú hmotnosť prípravku.

4. Liečivý' prípravok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že obsahuje tiež dezintegračný prostriedok, látku upravujúcu tokové vlastnosti tabletoviny a antiadhezívnu látku.

5. Liečivý prípravok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov vyznačujúci sa tým, že obsahuje 3 až 10 % dezintegračného prostriedku, výhodne sodnej soli karboxymetylškrobu.

6. Liečivý prípravok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov vyznačujúci sa tým, že obsahuje 0,1 až 10 %, výhodne 0,5 až 2 % látky upravujúcej tokové vlastnosti tabletoviny, výhodne koloidného oxidu kremičitého.

7. Liečivý prípravok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov vyznačujúci sa tým, že obsahuje 0,1 až 10 %, výhodne 0,5 až 4 % antiadhezívnej látky, výhodne stearátu horečnatého.

8. Liečivý prípravok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov vyznačujúci sa tým, že obsahuje 160 mg valsartanu, 80 až 140 mg mikrokryštalickej celulózy a 10 až 20 mg sodnej soli karboxymetylškrobu.

9. Liečivý prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7 vyznačujúci sa tým, že obsahuje 80 mg valsartanu, 40 až 100 mg plniva a 5 až 10 mg sodnej soli karboxymetylškrobu.

10. Liečivý prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7 vyznačujúci sa tým, že obsahuje 40 mg valsartanu, 20 až 50 mg plniva a 2,5 až 5 mg sodnej soli karboxymetylškrobu.