DE102011108762A1 - Verpresste feste pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend amorphes partikuläres Valsartan als Wirkstoff - Google Patents

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine verpresste feste pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend amorphes partikuläres Valsartan als Wirkstoff. Um eine verpresste feste pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend amorphes partikuläres Valsartan, bereitzustellen zu können, welche verhältnismäßig gute mechanische Eigenschaften aufweist, wird vorgeschlagen, dass die Zusammensetzung ein granuläres Trockenbindemittel umfasst.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine verpresste feste pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend amorphes partikuläres Valsartan als Wirkstoff.
  • Valsartan ist der internationale Freiname (INN (International Nonproprietary Name)) für (S)-3-Methyl-2-{N-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]pentanamido}butansäure. Valsartan weist die folgende Strukturformel auf:
    Figure 00010001
  • Valsartan ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der AT1-Antagonisten, der in der Behandlung von Bluthochdruck und leichter bis mittelschwerer Herzinsuffizienz, falls eine ACE-Hemmer-Therapie ungeeignet ist, eingesetzt wird (vgl. Mutschler Arzneimittelwirkungen, Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, 9. Auflage, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 2008, S. 551; ISBN 978-3-8047-1952-1).
  • Um eine kostengünstige feste Darreichungsform mit einer möglichst hohen Bioverfügbarkeit an Valsartan bereitstellen zu können, wäre eine verpresste feste pharmazeutische Zusammensetzung – wie beispielsweise eine Tablette – wünschenswert, in welcher das Valsartan in amorpher Form enthalten ist. Amorphes Valsartan besitzt jedoch relativ schlechte Verpressungseigenschaften, weshalb verpresste Valsartan-Tabletten verhältnismäßig schlechte mechanische Eigenschaften aufweisen. Insbesondere weisen entsprechende Tabletten eine geringe Bruchfestigkeit sowie hohe Friabilitäts-Werte auf, weshalb die Tabletten nicht sicher gehandhabt werden können bzw. nur schwer befilmbar sind und entsprechend die aufgetragenen Filme nicht ausreichend auf der Oberfläche der Tablette anhaften und sich entsprechend leicht ablösen.
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, eine verpresste feste pharmazeutische Zusammensetzung umfassend amorphes partikuläres Valsartan bereitzustellen, welche verhältnismäßig gute mechanische Eigenschaften aufweist.
  • Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch eine verpresste feste pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend amorphes partikuläres Valsartan als Wirkstoff sowie ein granuläres Trockenbindemittel.
  • Überraschenderweise wurde festgestellt, dass mittels Einsatz eines granulatförmigen Trockenbindemittels verpresste feste pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend amorphes partikuläres Valsartan, erhalten werden können, die vergleichsweise gute mechanische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine große Bruchfestigkeit sowie geringe Werte der Friabilität. So kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung beispielsweise in Form von Tabletten Bruchfestigkeiten deutlich oberhalb von 40 N aufweisen, wobei die erreichbaren Werte insbesondere abhängig sind von der Natur des Trockenbindemittel-Granulats, seinem Anteil in der Zusammensetzung sowie vom angewendeten Verpressungsdruck.
  • Die Bruchfestigkeit von Tabletten wird erfindungsgemäß nach dem Europäischen Arzneibuch (Ph. Eur.), 6. Ausgabe, S. 355, Kapitel 2.9.8 „Bruchfestigkeit von Tabletten" bestimmt. Dabei ist es besonders bevorzugt, dass die Bruchfestigkeit mittels eines Tablettenhärte-Testers durch uniaxiale vertikale Belastung zwischen zwei horizontalen Backen mit planparallelen Flächen gemessen wird durch Aufnahme einer kontrollierten Kraft-Weg-Kurve, wobei bei der Messung die Probe auf der unteren Backe platziert und worauf die obere Backe progressiv herabgefahren wird. Erfindungsgemäß weiter bevorzugt ist es, dass die Bruchfestigkeit mittels eines Tabletten-Härtetesters der Firma ERWEKA International AG, Schweiz, Gerätetyp: TBH 250 IC, bestimmt wird. Runde Tabletten, d. h. Tabletten mit einem kreisförmigen Querschnitt wie z. B. runde flache biplane Tabletten, werden bei der Bruchfestigkeitsmessung über den Steg (d. h. radial) zerbrochen.
  • Die Friabilität ist erfindungsgemäß nach dem Ph. Eur., 6. Ausgabe, 6. Nachtrag, S. 6820–6821, Kapitel 2.9.7 „Friabilität von nicht überzogenen Tabletten" zu bestimmen.
  • In der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist ein granuläres Trockenbindemittel enthalten. Granuläre Trockenbindemittel sind im Stand der Technik bekannt. Dabei handelt es sich um Trockenbindemittel aus Körnern, die Agglomerate aus Pulverpartikeln sind. In der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist das granuläre Trockenbindemittel zusammen mit den anderen Bestandteilen in kompaktierter Form enthalten.
  • Das in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung enthaltene Valsartan ist amorph. Ein XRD-Spektrum von amorphen Substanzen ist im Wesentlich oder vorzugsweise vollständig frei von Signalen einer Kristallgitterstruktur.
  • Die erfindungsgemäße Zusammensetzung ist eine „verpresste” Zusammensetzung. Verpresste Zusammensetzungen sind im Stand der Technik bekannt. Sie werden durch Verpressen eines Volumens von Partikeln hergestellt.
  • Entsprechend einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist es vorgesehen, dass das Valsartan einen D10-Wert von kleiner als 5 μm aufweist, einen D50-Wert von kleiner als 60 μm und einen D90-Wert von kleiner als 300 μm. Ein amorphes Valsartan derartiger Güte weist ein günstiges Bioverfügbarkeitsprofil auf und führt im Zusammenwirken mit dem granulären Trockenbindemittel zu erfindungsgemäßen Zusammensetzungen mit sehr guten mechanischen Eigenschaften.
  • Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist es vorgesehen, dass das Valsartan einen D10-Wert in einem Bereich von 2 μm bis 3 μm aufweist, einen D50-Wert in einem Bereich von 29 μm bis 50 μm und einen D90-Wert in einem Bereich von 130 μm bis 260 μm.
  • Unter D10-Wert wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung die Partikelgröße verstanden, bei der 10% der Partikel bezogen auf das Volumen kleiner als der D10-Wert sind und 90% der Partikel bezogen auf das Volumen größer sind als der D10-Wert. In Analogie dazu wird unter D50-Wert die Partikelgröße verstanden, bei der 50% der Partikel bezogen auf das Volumen kleiner als der D50-Wert sind und 50% der Partikel bezogen auf das Volumen größer sind als der D50-Wert. In Analogie dazu wird unter D90-Wert die Partikelgröße verstanden, bei der 90% der Partikel bezogen auf das Volumen kleiner als der D90-Wert sind und 10% der Partikel bezogen auf das Volumen größer sind als der D90-Wert.
  • Die Bestimmung des D10-, D50- und D90-Wertes erfolgt mittels Laserbeugung unter Einsatz eines Gerätes mit der Bezeichnung „Mastersizer 2000” der Firma „Malvern Instruments” gemäß dem Europäischen Arzneibuch (Ph. Eur.) 6. Ausgabe, 6. Nachtrag, Kapitel 2.9.31 „Bestimmung der Partikelgröße durch Laserdiffraktometrie", Seiten 6825–6830. Die Einstellungen sind dabei wie folgt: Dispergiersystem (dispersing system) Scirocco 2000; Messbereich (result range) 0,02 bis 2000 μm; Auswertung (reporting) Mie; Berechnungsmodel (calculation model) Mie; Berechnungsempfindlichkeit (calculation sensitivity) universell (general purpose); Messzeit (measurement time) 5 s; Hintergrundzeit (background time) 5 s; Messaufnahmen (measurement snaps) 5000; Hintergrundaufnahmen (background snaps) 5000; Dispergiermethode (dispersing method) Trockenmessung, das Pulver wird in Luft dispergiert; Einsatz (tray) universell (general purpose); Probennehmereinstellungen (sampler settings) Vibrationszuführrate (vibration feed rate) 60%, Luftdruck zur Dispergierung (dispersive air pressure) 2,5 bar; Trübungsgrenzen (obscuration limits) Untergrenze 2, Obergrenze 10; Anzahl der Messungen 2.
  • Das in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung enthaltene granuläre Trockenbindemittel kann einen Wirkstoff enthalten, beispielsweise amorphes Valsartan oder HCT (Hydrochlorothiazide). Erfindungsgemäß bevorzugt ist es jedoch, wenn das Trockenbindemittel frei von einem pharmazeutischen Wirkstoff ist, insbesondere frei von Valsartan und HCT.
  • Entsprechend einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist es vorgesehen, dass die Zusammensetzung neben Valsartan einen zweiten pharmazeutischen Wirkstoff umfasst, und zwar HCT.
  • Das in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung enthaltene Trockenbindemittel-Granulat kann ein Feuchtgranulat oder ein Trockengranulat sein, wobei ein Feuchtgranulat erfindungsgemäß bevorzugt ist. Liegt ein Feuchtgranulat vor, so kann ein Krustengranulat oder ein Bindemittelgranulat gewählt sein, wobei ein Bindemittelgranulat erfindungsgemäß bevorzugt ist. Entsprechend einer besonders bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist es vorgesehen, dass das Trockenbindemittel ein Bindemittelgranulat umfassend Cellactose und Hypromellose ist, wobei die Hypromellose das Bindemittel ist (Cellactose besteht aus Cellulosepulver und Lactose-Monohydrat). Es konnte festgestellt werden, dass insbesondere dieses Bindemittelgranulat zu besonders günstigen mechanischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Zusammensetzung führt.
  • Entsprechend einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist es vorgesehen, dass das Gewichtsverhältnis von dem Valsartan zu dem Trockenbindemittel von 5:1 bis 1:1 beträgt. Ein derartiges Gewichtsverhältnis führt zu günstigen mechanischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Zusammensetzung.
  • Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist es vorgesehen, dass die Zusammensetzung ferner ein Sprengmittel umfasst, wobei das Gewichtsverhältnis von dem Valsartan zum Sprengmittel von 8:1 bis 3:1 beträgt. Dadurch wird eine zügige Freisetzung des Wirkstoffs auch bei sehr hohen Bruchfestigkeiten der Zusammensetzung bewirkt. Das erfindungsgemäß bevorzugte Sprengmittel ist Crosscarmellose Natrium.
  • Entsprechend einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist es vorgesehen, dass die Zusammensetzung 30 Gew.-% bis 70 Gew.-% von dem Valsartan und 10 Gew.-% bis 40 Gew.-% von dem Trockenbindemittel umfasst. Dadurch werden günstige mechanische Eigenschaften der erfindungsgemäßen Zusammensetzung erzielt.
  • Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist es vorgesehen, dass die Zusammensetzung ferner einen oder mehrere pharmazeutische Hilfsstoffe umfasst. Erfindungsgemäß bevorzugte Hilfsstoffe sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Füllmittel, Füllmittelgemisch, Fließregulierungsmittel, Fließregulierungsmittelgemisch, Schmiermittel, Schmiermittelgemisch, Formentrennmittel und einem Formentrennmittelgemisch. Auch können noch andere Bindemittel in der Zusammensetzung enthalten sein.
  • Der Anteil der erfindungsgemäßen Zusammensetzung an pharmazeutischem/n Hilfsstoff/en beträgt erfindungsgemäß bevorzugt 0,5 Gew.-% bis 30 Gew.-% und weiter bevorzugt 5 Gew.-% bis 10 Gew.-%.
  • Entsprechend einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist es vorgesehen, dass die Zusammensetzung eine Tablette ist. Die Tablette kann, wenn gewünscht, unter Erhalt einer Filmtablette befilmt sein.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine pulverförmige Mischung zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung, umfassend
    • – amorphes partikuläres Valsartan als Wirkstoff;
    • – ein granuläres Trockenbindemittel.
  • Die erfindungsgemäße Mischung ist zur Herstellung von verpressten festen pharmazeutischen Zusammensetzungen mit guten mechanischen Eigenschaften geeignet.
  • Entsprechend einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Mischung ist es vorgesehen, dass das Valsartan einen D10-Wert von kleiner als 5 μm aufweist, einen D50-Wert von kleiner als 60 μm und einen D90-Wert von kleiner als 300 μm.
  • Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Mischung ist es vorgesehen, dass das Valsartan einen D10-Wert in einem Bereich von 2 μm bis 3 μm aufweist, einen D50-Wert in einem Bereich von 29 μm bis 50 μm und einen D90-Wert in einem Bereich von 130 μm bis 260 μm.
  • Entsprechend einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Mischung ist es vorgesehen, dass das Trockenbindemittel frei von Valsartan ist.
  • Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Mischung ist es vorgesehen, dass das Trockenbindemittel ein Bindemittelgranulat umfassend Cellactose und Hypromellose ist, wobei die Hypromellose das Bindemittel ist.
  • Entsprechend einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Mischung ist es vorgesehen, dass das Gewichtsverhältnis von dem Valsartan zu dem Trockenbindemittel von 5:1 bis 1:1 beträgt.
  • Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Mischung ist es vorgesehen, dass die Mischung ferner ein Sprengmittel umfasst, wobei das Gewichtsverhältnis von dem Valsartan zum Sprengmittel von 8:1 bis 3:1 beträgt.
  • Entsprechend einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Mischung ist es vorgesehen, dass die Mischung 30 Gew.-% bis 70 Gew.-% von dem Valsartan und 10 Gew.-% bis 40 Gew.-% von dem Trockenbindemittel umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung, umfassend die Schritte
    • a) Bereitstellen einer erfindungsgemäßen Mischung;
    • b) gegebenenfalls Versetzen der Mischung mit einem oder mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen;
    • c) Verpressen der Mischung unter Erhalt eines Presslings;
    • d) gegebenenfalls Beschichten des Presslings.
  • Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen der Erläuterung der Erfindung.
  • Ausführungsbeispiel 1:
  • Es wurden Filmtabletten als erfindungsgemäße Zusammensetzung mit in Tabelle 1 angegebener Formulierung hergestellt. Tabelle 1:
    Bestandteil
    Phase I
    Cellactose (zusammengesetzt aus 25 Gew.-% Pulvercellulose und 75 Gew.-% Lactose-Monohydrat) 25,55 mg
    Hypromellose 0,85 mg
    Wasser dem. (im Endprodukt nicht mehr enthalten) q. s.
    Phase II
    Valsartan (amorph; D10 = 3; D50 = 20, D90 = 130) 40,00 mg
    Crosscarmellose Natrium 8,00 mg
    Siliciumdioxid 4,80 mg
    Magnesiumstearat 0,80 mg
    Endgewicht Tablette 80,00 mg
    Filmüberzug
    Opadry® (farbig; zusammengesetzt aus Hypromellose, Macrogol, Titandioxid, Eisenoxid, Wasser dem. q. s. (im Endprodukt nicht mehr enthalten)) 2,50 mg
    Endgewicht Filmtablette 82,50 mg
  • Die Herstellung der Filmtabletten erfolgte, indem zunächst die Cellactose mit einer wässrigen Lösung von Hypromellose granuliert und das resultierende feuchte Granulat getrocknet wurde. Das getrocknete Granulat (granuläre Trockenbindemittel) wurde mit dem Wirkstoff Valsartan, dem Sprengmittel Crosscarmellose Natrium, dem Fließmittel Siliciumdioxid und dem Schmiermittel Magnesiumstearat ausgiebig vermischt und das resultierende Gemisch mittels einer konventionellen Tablettenpresse zu runden flachen biplanen Tabletten verpresst. Die so hergestellten Tabletten wurden mit einem Filmüberzug versehen.
  • Die resultierenden Filmtabletten wiesen eine Bruchfestigkeit gemäß Ph. Eur. 2.9.8 von 50 N (Mittelwert) auf (Extremwerte: (Min) 40 N und (Max) 60 N). Die Bruchfestigkeit der Filmtabletten wurde mittels eines Tabletten-Härtetesters der Firma ERWEKA International AG, Schweiz, Gerätetyp: TBH 250 IC, vermessen. Die Ausrichtung der Filmtabletten war bei der Vermessung derart, dass sie über den Steg (d. h. radial) zerbrochen wurden.
  • Ausführungsbeispiel 2:
  • Es wurden Filmtabletten als erfindungsgemäße Zusammensetzung mit in Tabelle 2 angegebener Formulierung hergestellt. Tabelle 2:
    Bestandteil
    Phase I
    Cellactose (zusammengesetzt aus 25 Gew.-% Pulvercellulose und 75 Gew.-% Lactose-Monohydrat) 51,10 mg
    Hypromellose 1,70 mg
    Wasser dem. (im Endprodukt nicht mehr enthalten) q. s.
    Phase II
    Valsartan (amorph; D10 = 3; D50 = 20, D90 = 130) 80,00 mg
    Crosscarmellose Natrium 16,00 mg
    Siliciumdioxid 9,60 mg
    Magnesiumstearat 1,60 mg
    Endgewicht Tablette 160,00 mg
    Filmüberzug
    Opadry® (farbig; zusammengesetzt aus Hypromellose, Macrogol, Titandioxid, Eisenoxid, Wasser dem. q. s. (im Endprodukt nicht mehr enthalten)) 5,00 mg
    Endgewicht Filmtablette 165,00 mg
  • Die Herstellung der Filmtabletten erfolgte analog Ausführungsbeispiel 1.
  • Die resultierenden runden flachen biplanen Filmtabletten wiesen eine Bruchfestigkeit gemäß Ph. Eur. 2.9.8 von 70 N (Mittelwert) auf (Extremwerte; (Min) 60 N und (Max) 80 N). Die Bruchfestigkeit der Filmtabletten wurde mittels eines Tabletten-Härtetesters der Firma ERWEKA International AG, Schweiz, Gerätetyp: TBH 250 IC, vermessen. Die Ausrichtung der Filmtabletten war bei der Vermessung derart, dass sie über den Steg (d. h. radial) zerbrochen wurden.
  • Ausführungsbeispiel 3:
  • Es wurden Filmtabletten als erfindungsgemäße Zusammensetzung mit in Tabelle 3 angegebener Formulierung hergestellt. Tabelle 3:
    Bestandteil
    Phase I
    Cellactose (zusammengesetzt aus 25 Gew.-% Pulvercellulose und 75 Gew.-% Lactose-Monohydrat) 102,20 mg
    Hypromellose 3,40 mg
    Wasser dem. (im Endprodukt nicht mehr enthalten) q. s.
    Phase II
    Valsartan (amorph; D10 = 3; D50 = 20, D90 = 130) 160,00 mg
    Crosscarmellose Natrium 32,00 mg
    Siliciumdioxid 19,20 mg
    Magnesiumstearat 3,20 mg
    Endgewicht Tablette 320,00 mg
    Filmüberzug
    Opadry® (farbig; zusammengesetzt aus Hypromellose, Macrogol, Titandioxid, Eisenoxid, Wasser dem. q. s. (im Endprodukt nicht mehr enthalten)) 10,00 mg
    Endgewicht Filmtablette 330,00 mg
  • Die Herstellung der Filmtabletten erfolgte analog Ausführungsbeispiel 1.
  • Die resultierenden runden flachen biplanen Filmtabletten wiesen eine Bruchfestigkeit gemäß Ph. Eur. 2.9.8 von 100 N (Mittelwert) auf (Extremwerte: (Min) 90 N und (Max) 110 N).
  • Die Bruchfestigkeit der Filmtabletten wurde mittels eines Tabletten-Härtetesters der Firma ERWEKA International AG, Schweiz, Gerätetyp: TBH 250 IC, vermessen. Die Ausrichtung der Filmtabletten war bei der Vermessung derart, dass sie über den Steg (d. h. radial) zerbrochen wurden.
  • Ausführungsbeispiel 4:
  • Es wurden Filmtabletten als erfindungsgemäße Zusammensetzung mit in Tabelle 4 angegebener Formulierung hergestellt. Tabelle 4:
    Bestandteil
    Phase I
    Cellactose (zusammengesetzt aus 25 Gew.-% Pulvercellulose und 75 Gew.-% Lactose-Monohydrat) 204,40 mg
    Hypromellose 6,80 mg
    Wasser dem. (im Endprodukt nicht mehr enthalten) q. s.
    Phase II
    Valsartan (amorph; D10 = 3; D50 = 20, D90 = 130) 320,00 mg
    Crosscarmellose Natrium 64,00 mg
    Siliciumdioxid 38,40 mg
    Magnesiumstearat 6,40 mg
    Endgewicht Tablette 640,00 mg
    Filmüberzug
    Opadry® (farbig; zusammengesetzt aus Hypromellose, Macrogol, Titandioxid, Eisenoxid, Wasser dem. q. s. (im Endprodukt nicht mehr enthalten)) 20,00 mg
    Endgewicht Filmtablette 660,00 mg
  • Die Herstellung der Filmtabletten erfolgte analog Ausführungsbeispiel 1.
  • Die resultierenden runden flachen biplanen Filmtabletten wiesen eine Bruchfestigkeit gemäß Ph. Eur. 2.9.8 von 130 N (Mittelwert) auf (Extremwerte: (Min) 100 N und (Max) 160 N). Die Bruchfestigkeit der Filmtabletten wurde mittels eines Tabletten-Härtetesters der Firma ERWEKA International AG, Schweiz, Gerätetyp: TBH 250 IC, vermessen. Die Ausrichtung der Filmtabletten war bei der Vermessung derart, dass sie über den Steg (d. h. radial) zerbrochen wurden.
  • Ausführungsbeispiel 5:
  • Es wurden Filmtabletten als erfindungsgemäße Zusammensetzung mit in Tabelle 5 angegebener Formulierung hergestellt. Tabelle 5:
    Bestandteil
    Phase I
    Cellactose (zusammengesetzt aus 25 Gew.-% Pulvercellulose und 75 Gew.-% Lactose-Monohydrat) 38,23 mg
    Hypromellose 1,27 mg
    Wasser dem. (im Endprodukt nicht mehr enthalten) q. s.
    Phase II
    Valsartan (amorph; D10 = 2; D50 = 40, D90 200) 80,00 mg
    HCT (Hydrochlorothiazide) 12,50
    Crosscarmellose Natrium 16,00 mg
    Siliciumdioxid 9,60 mg
    Magnesiumstearat 2,40 mg
    Endgewicht Tablette 160,00 mg
    Filmüberzug
    Opadry® (farbig; zusammengesetzt aus Hypromellose, Macrogol, Titandioxid, Eisenoxid, Wasser dem. q. s. (im Endprodukt nicht mehr enthalten)) 5,00 mg
    Endgewicht Filmtablette 165,00 mg
  • Die Herstellung der Filmtabletten erfolgte, indem zunächst die Cellactose mit einer wässrigen Lösung von Hypromellose granuliert und das resultierende feuchte Granulat getrocknet wurde. Das getrocknete Granulat (granuläre Trockenbindemittel) wurde mit den Wirkstoffen Valsartan und HCT, dem Sprengmittel Crosscarmellose Natrium, dem Fließmittel Siliciumdioxid und dem Schmiermittel Magnesiumstearat ausgiebig vermischt und das resultierende Gemisch mittels einer konventionellen Tablettenpresse zu runden flachen biplanen Tabletten verpresst. Die so hergestellten Tabletten wurden mit einem Filmüberzug versehen.
  • Die resultierenden Filmtabletten wiesen eine Bruchfestigkeit gemäß Ph. Eur. 2.9.8 von 65 N (Mittelwert) auf (Extremwerte: (Min) 50 N und (Max) 80 N). Die Bruchfestigkeit der Filmtabletten wurde mittels eines Tabletten-Härtetesters der Firma ERWEKA International AG, Schweiz, Gerätetyp: TBH 250 IC, vermessen. Die Ausrichtung der Filmtabletten war bei der Vermessung derart, dass sie über den Steg (d. h. radial) zerbrochen wurden.
  • Ausführungsbeispiel 6:
  • Es wurden Filmtabletten als erfindungsgemäße Zusammensetzung mit in Tabelle 6 angegebener Formulierung hergestellt. Tabelle 6:
    Bestandteil
    Phase I
    Cellactose (zusammengesetzt aus 25 Gew.-% Pulvercellulose und 75 Gew.-% Lactose-Monohydrat) 88,55 mg
    Hypromellose 2,95 mg
    Wasser dem. (im Endprodukt nicht mehr enthalten) q. s.
    Phase II
    Valsartan (amorph; D10 = 2; D50 = 40, D90 = 200) 160,00 mg
    HCT (Hydrochlorothiazide) 12,50
    Crosscarmellose Natrium 32,00 mg
    Siliciumdioxid 19,20 mg
    Magnesiumstearat 4,80 mg
    Endgewicht Tablette 320,00 mg
    Filmüberzug
    Opadry® (farbig; zusammengesetzt aus Hypromellose, Macrogol, Titandioxid, Eisenoxid, Wasser dem. q. s. (im Endprodukt nicht mehr enthalten)) 10,00 mg
    Endgewicht Filmtablette 330,00 mg
  • Die Herstellung der Filmtabletten erfolgte analog Ausführungsbeispiel 5.
  • Die resultierenden runden flachen biplanen Filmtabletten wiesen eine Bruchfestigkeit gemäß Ph. Eur. 2.9.8 von 180 N (Mittelwert) auf (Extremwerte: (Min) 100 N und (Max) 260 N). Die Bruchfestigkeit der Filmtabletten wurde mittels eines Tabletten-Härtetesters der Firma ERWEKA International AG, Schweiz, Gerätetyp: TBH 250 IC, vermessen. Die Ausrichtung der Filmtabletten war bei der Vermessung derart, dass sie über den Steg (d. h. radial) zerbrochen wurden.
  • Ausführungsbeispiel 7:
  • Es wurden Filmtabletten als erfindungsgemäße Zusammensetzung mit in Tabelle 7 angegebener Formulierung hergestellt. Tabelle 7:
    Bestandteil
    Phase 2
    Cellactose (zusammengesetzt aus 25 Gew.-% Pulvercellulose und 75 Gew.-% Lactose-Monohydrat) 76,46 mg
    Hypromellose 2,54 mg
    Wasser dem. (im Endprodukt nicht mehr enthalten) q. s.
    Phase II
    Valsartan (amorph; D10 = 2; D50 = 40, D90 = 200) 160,00 mg
    HCT (Hydrochlorothiazide) 25,00
    Crosscarmellose Natrium 32,00 mg
    Siliciumdioxid 19,20 mg
    Magnesiumstearat 4,80 mg
    Endgewicht Tablette 320,00 mg
    Filmüberzug
    Opadry® (farbig; zusammengesetzt aus Hypromellose, Macrogol, Titandioxid, Eisenoxid, Wasser dem. q. s. (im Endprodukt nicht mehr enthalten)) 10,00 mg
    Endgewicht Filmtablette 330,00 mg
  • Die Herstellung der Filmtabletten erfolgte analog Ausführungsbeispiel 5.
  • Die resultierenden runden flachen biplanen Filmtabletten wiesen eine Bruchfestigkeit gemäß Ph. Eur. 2.9.8 von 180 N (Mittelwert) auf (Extremwerte: (Min) 100 N und (Max) 260 N). Die Bruchfestigkeit der Filmtabletten wurde mittels eines Tabletten-Härtetesters der Firma ERWEKA International AG, Schweiz, Gerätetyp: TBH 250 IC, vermessen. Die Ausrichtung der Filmtabletten war bei der Vermessung derart, dass sie über den Steg (d. h. radial) zerbrochen wurden.
  • Ausführungsbeispiel 8:
  • Es wurden Filmtabletten als erfindungsgemäße Zusammensetzung mit in Tabelle 8 angegebener Formulierung hergestellt. Tabelle 8:
    Bestandteil
    Phase I
    Cellactose (zusammengesetzt aus 25 Gew.-% Pulvercellulose und 75 Gew.-% Lactose-Monohydrat) 177,10 mg
    Hypromellose 5,90 mg
    Wasser dem. (im Endprodukt nicht mehr enthalten) q. s.
    Phase II
    Valsartan (amorph; D10 = 2; D50 = 40, D90 = 200) 320,00 mg
    HCT (Hydrochlorothiazide) 12,50
    Crosscarmellose Natrium 64,00 mg
    Siliciumdioxid 38,40 mg
    Magnesiumstearat 9,60 mg
    Endgewicht Tablette 627,50 mg
    Filmüberzug
    Opadry® (farbig; zusammengesetzt aus Hypromellose, Macrogol, Titandioxid, Eisenoxid, Wasser dem. q. s. (im Endprodukt nicht mehr enthalten)) 20,00 mg
    Endgewicht Filmtablette 647,50 mg
  • Die Herstellung der Filmtabletten erfolgte analog Ausführungsbeispiel 5.
  • Die resultierenden runden flachen biplanen Filmtabletten wiesen eine Bruchfestigkeit gemäß Ph. Eur. 2.9.8 von 140 N (Mittelwert) auf (Extremwerte: (Min) 120 N und (Max) 160 N). Die Bruchfestigkeit der Filmtabletten wurde mittels eines Tabletten-Härtetesters der Firma ERWEKA International AG, Schweiz, Gerätetyp: TBH 250 IC, vermessen. Die Ausrichtung der Filmtabletten war bei der Vermessung derart, dass sie über den Steg (d. h. radial) zerbrochen wurden.
  • Ausführungsbeispiel 9:
  • Es wurden Filmtabletten als erfindungsgemäße Zusammensetzung mit in Tabelle 9 angegebener Formulierung hergestellt. Tabelle 9:
    Bestandteil
    Phase I
    Cellactose (zusammengesetzt aus 25 Gew.-% Pulvercellulose und 75 Gew.-% Lactose-Monohydrat) 177,10 mg
    Hypromellose 5,90 mg
    Wasser dem. (im Endprodukt nicht mehr enthalten) q. s.
    Phase II
    Valsartan (amorph; D10 = 2; D50 = 40, D90 = 200) 320,00 mg
    HCT (Hydrochlorothiazide) 25,00
    Crosscarmellose Natrium 64,00 mg
    Siliciumdioxid 38,40 mg
    Magnesiumstearat 9,60 mg
    Endgewicht Tablette 640,00 mg
    Filmüberzug
    Opadry® (farbig; zusammengesetzt aus Hypromellose, Macrogol, Titandioxid, Eisenoxid, Wasser dem. q. s. (im Endprodukt nicht mehr enthalten)) 20,00 mg
    Endgewicht Filmtablette 660,00 mg
  • Die Herstellung der Filmtabletten erfolgte analog Ausführungsbeispiel 5.
  • Die resultierenden runden flachen biplanen Filmtabletten wiesen eine Bruchfestigkeit gemäß Ph. Eur. 2.9.8 von 140 N (Mittelwert) auf (Extremwerte: (Min) 120 N und (Max) 160 N). Die Bruchfestigkeit der Filmtabletten wurde mittels eines Tabletten-Härtetesters der Firma ERWEKA International AG, Schweiz, Gerätetyp: TBH 250 IC, vermessen. Die Ausrichtung der Filmtabletten war bei der Vermessung derart, dass sie über den Steg (d. h. radial) zerbrochen wurden.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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  • Zitierte Nicht-Patentliteratur
    • Mutschler Arzneimittelwirkungen, Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, 9. Auflage, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 2008, S. 551; ISBN 978-3-8047-1952-1 [0003]
    • Arzneibuch (Ph. Eur.), 6. Ausgabe, S. 355, Kapitel 2.9.8 „Bruchfestigkeit von Tabletten” [0008]
    • Ph. Eur., 6. Ausgabe, 6. Nachtrag, S. 6820–6821, Kapitel 2.9.7 „Friabilität von nicht überzogenen Tabletten” [0009]
    • Europäischen Arzneibuch (Ph. Eur.) 6. Ausgabe, 6. Nachtrag, Kapitel 2.9.31 „Bestimmung der Partikelgröße durch Laserdiffraktometrie”, Seiten 6825–6830 [0016]
    • Ph. Eur. 2.9.8 [0039]
    • Ph. Eur. 2.9.8 [0042]
    • Ph. Eur. 2.9.8 [0045]
    • Ph. Eur. 2.9.8 [0049]
    • Ph. Eur. 2.9.8 [0052]
    • Ph. Eur. 2.9.8 [0055]
    • Ph. Eur. 2.9.8 [0058]
    • Ph. Eur. 2.9.8 [0061]
    • Ph. Eur. 2.9.8 [0064]

Claims (10)

  1. Verpresste feste pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend – amorphes partikuläres Valsartan als Wirkstoff; – ein granuläres Trockenbindemittel.
  2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Valsartan einen D10-Wert von kleiner als 5 μm aufweist, einen D50-Wert von kleiner als 60 μm und einen D90-Wert von kleiner als 300 μm.
  3. Zusammensetzung nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Valsartan einen D10-Wert in einem Bereich von 2 μm bis 3 μm aufweist, einen D50-Wert in einem Bereich von 29 μm bis 50 μm und einen D90-Wert in einem Bereich von 130 μm bis 260 μm.
  4. Zusammensetzung nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Trockenbindemittel frei von Valsartan ist.
  5. Zusammensetzung nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Trockenbindemittel ein Bindemittelgranulat umfassend Cellactose und Hypromellose ist, wobei die Hypromellose das Bindemittel ist.
  6. Zusammensetzung nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis von dem Valsartan zu dem Trockenbindemittel von 5:1 bis 1:1 beträgt.
  7. Zusammensetzung nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung ferner ein Sprengmittel umfasst, wobei das Gewichtsverhältnis von dem Valsartan zum Sprengmittel von 81 bis 3:1 beträgt.
  8. Zusammensetzung nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung 30 Gew.-% bis 70 Gew.-% von dem Valsartan und 10 Gew.-% bis 40 Gew.-% von dem Trockenbindemittel umfasst.
  9. Pulverförmige Mischung zur Herstellung einer Zusammensetzung nach einem der voranstehenden Ansprüche, umfassend – amorphes partikuläres Valsartan als Wirkstoff; – ein granuläres Trockenbindemittel.
  10. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach einem der voranstehenden Ansprüche, umfassend die Schritte a) Bereitstellen einer Mischung nach Anspruch 9; b) gegebenenfalls Versetzen der Mischung mit einem oder mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen; c) Verpressen der Mischung unter Erhalt eines Presslings; d) gegebenenfalls Beschichten des Presslings.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TR200301553A1 (tr) * 2003-09-18 2005-10-21 Nobel �La� Sanay�� Ve T�Caret A.�. İrbesartan etken maddesi içeren yeni oral farmasötik formülasyonlar
EP1680095A2 (de) * 2003-11-03 2006-07-19 Zentiva, a.s. Valsartan enthaltende formulierung
EP1674080A1 (de) * 2004-12-24 2006-06-28 KRKA, D.D., Novo Mesto Feste pharmazeutische Zusammensetzung valsartan enthaltend
EP1897537A1 (de) * 2006-09-04 2008-03-12 Novartis AG Zusammensetzung enthaltend einen Angiotensin II antagonisten
WO2009113091A2 (en) * 2008-01-24 2009-09-17 Usv Limited Pharmaceutical compositions comprising valsartan

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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Arzneibuch (Ph. Eur.), 6. Ausgabe, S. 355, Kapitel 2.9.8 "Bruchfestigkeit von Tabletten"
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