EA008063B1

EA008063B1 - Рецептура, содержащая валсартан (valsartan)

Info

Publication number: EA008063B1
Application number: EA200500973A
Authority: EA
Inventors: Беата Владовикова; Микулаш Легоцкий; Вера Корманова; Вера Губинова
Original assignee: Зентива А.С.
Priority date: 2003-11-03
Filing date: 2004-11-02
Publication date: 2007-02-27
Also published as: WO2005041941A3; EP1680095A2; PL382044A1; WO2005041941A2; SK50472005A3; EA200500973A1

Abstract

Предложен фармацевтический состав, содержащий валсартан, необязательно в виде комбинации валсартана с гидрохлортиазидом, получаемый прямым таблетированием, содержащий наполнитель с размером частиц 10-1000 мкм, предпочтительно 50-400 мкм, в количестве 20-60, предпочтительно 40-60 мас.% в расчете на общую массу состава.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к таблетке, содержащей активное вещество валсартан, необязательно, в комбинации с гидрохлортиазидом, приготовленной путем прямого таблетирования.

Уровень техники

Валсартан, соединение, имеющее химическое название Н-(1-оксопентил)-Н-[[2'-(1Н-тетразол-5ил)[1,1'-бифенил]-4-ил]метил]-Е-валин формулы I

принадлежит к группе лекарственных средств, блокирующих рецепторы ангиотензина II и тем самым вызывающих понижение кровяного давления. Эти вещества используются для лечения артериальной гипертонии и хронической сердечной недостаточности.

Валсартан и родственные соединения, обладающие сродством к рецепторам ангиотензина II, описаны в патенте США № 5399578. Лекарственная форма, описанная в патенте, содержит следующие ком поненты:

Активное вещество	100 мг
Лактоза	100 мг
Кукурузный крахмал	70 мг
Тальк	8,5 г
Стеарат кальция	1, 5 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза	2,36 мг
Шеллак	0,64 г

Смесь, содержащую активное вещество, лактозу и часть кукурузного крахмала, гранулируют методом мокрой грануляции и после высушивания смешивают с оставшимся крахмалом, стеаратом кальция и тальком, после чего прессуют в таблетки.

Согласно заявке на международный патент \кО 95/24901 лекарственная доза в виде капсулы имеет следующий состав:

Валсартан	80 мг
Микрокристаллическая целлюлоза	110 мг
Поливидон КЗО	45,2 мг
Лаурилсульфат натрия	1,2 мг
Кросповидон	26 мг
Стеарат магния	2, 6 мг

Два первых компонента гранулируют методом мокрого гранулирования в присутствии раствора третьего и четвертого компонентов в воде. В сухой гранулят вводят 5 и 6 компоненты и полученной смесью заполняют капсулы.

Однако как отмечается в заявке XVО 97/49394, такие ранее описанные способы характеризуются низкой воспроизводимостью, в особенности в том, что касается их прессования в таблетки. В рассматриваемой заявке для получения таблеток валсартана применяют метод мокрой грануляции. При этом слегка изменяют композицию, описанную в Хк'О 95/24901.

Валсартан	80 мг
Гидрохлортиазид	12,5 мг
Коллоидный оксид кремния ΑΕΒΟΒΙΕ	1,5 мг
Микрокристаллическая целлюлоза	31,5 мг
Кросповидон	20 мг
Стеарат магния	4,5 мг

- 1 008063

Компоненты с первого по пятый смешивают и прессуют при давлении 25-65 кН. Прессованный материал далее пропускают через сито. Полученный таким образом гранулят смешивают со стеаратом магния и полученную смесь прессуют в таблетки.

Экстраординарным преимуществом способа, раскрытого в цитированной заявке, считается тот факт, что для каждой специальной рецептуры можно определить необходимое минимальное уплотняющее давление в интервале давлений 25-65 кН, в результате приложения которого получают таблетки, демонстрирующие в 6 раз более высокую скорость дезинтеграции, чем скорость при обычном уплотнении (т.е. при использовании повышенного давления).

Более высокая скорость дезинтеграции таблеток, полученных рассматриваемым способом, обеспечивает более высокую скорость выделения активного вещества, его более быстрое поглощение в организме и, в конечном счете, более высокую биологическую доступность состава. Этот факт был проверен в заявке на патент АО 01/97805, в котором проведено сравнение биодоступности таблеток, полученных рассматриваемым способом и капсул аналогичного состава.

Однако авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что небольшое изменение состава рецептур на основе валсартана позволяет вообще не проводить прессование. В результате не только снижаются трудозатраты на получение лекарственной формы, но также гарантируется улучшенная скорость дезинтеграции таблетки, что не требует поиска оптимального давления.

Описание изобретения

Настоящее изобретение относится к фармацевтическому составу в виде таблеток, содержащих валсартан, представляющий собой активное вещество, используемое для лечения гипертонии, иногда комбинацию эалсартана с гидрохлортиазидом, которую получают прямым таблетированием. Гидрохлортиазид представляет собой тиазидный диуретик, обладающий мочегонным и гипотензивным действием, причем в комбинации с валсартаном происходит усиление гипотензивного эффекта.

Сущность сухого таблетирования состоит в приготовлении таблеток методом сухого смешивания. Таблеточный материал, полученный таким способом, может использоваться для прессования ядра и/или таблеток без дополнительной обработки.

Приготовление таблеточного материала осуществляется технологически простым способом; такой способ ограничивается только теми технологическими стадиями, которые не являются экономичными в отношении энергии и времени. Приготовление таблеток не включает процессы, требующие применения нагрузки, такие как введение увлажнителя в смесь из активного вещества и добавок, а также сухая грануляция посредством уплотнения смеси из активного вещества и добавок с целью получения таблеточного материала.

Прессование таблеточного материала, полученного сухим смешиванием, позволяет получать ядра и/или таблетки с удовлетворительными параметрами и кроме этого упомянутый способ приготовления и выбора добавок согласно настоящему изобретению гарантирует хорошую устойчивость рецептуры и заданные физические свойства лекарственной формы.

Технология прямого таблетирования не только проста, но, прежде всего, является одним из самых мягких из существующих процессов. Вследствие этого, такой процесс демонстрирует дальнейший прогресс по сравнению с описанными ранее технологиями сухого гранулирования, которые связаны с уплотнением и, поэтому, с необходимостью применения повышенных давлений, что в дальнейшем приводит к проблемам, связанным с выделением медикамента в организм пациента. Указанные проблемы повышают вероятность того, что значительная часть лекарственного средства не используется вообще.

Однако для использования прямого таблетирования необходимо найти такую смесь активного вещества и добавок, которая способна подвергаться таблетированию без каких-либо модификаций с образованием таблеток, удовлетворяющих всем необходимым требованиям. Фармацевтический состав в виде таблетки должна быть достаточно прочной для сопротивления различным нагрузкам в ходе транспортировки. Однако она должна достаточно быстро дезинтегрироваться при взаимодействии с водой для выделения активного вещества в раствор до прохождения через верхнюю часть пищеварительного тракта пациента. Значения прочности таблетки и возможности выделения (растворения) активного вещества являются двумя, в той или иной мере, антагонистическими факторами и во всех случаях следует выбирать оптимальные для каждого случая условия.

В случае технологии прямого таблетирования выбирают такие добавки, которые обладают особенно хорошими таблетирующими свойствами. Эти добавки, в первую очередь, включают гранулят лактозы или микрокристаллическую целлюлозу. Затем рассматриваемое вещество, взятое в большом избытке, смешивают с активным веществом, вследствие чего в смеси превалируют положительные таблетирующие свойства такой добавки. Однако такой избыток используется не в каждом случае. При использовании валсартана, максимальная доза которого составляет 160 мг, рассматриваемая технология должна обеспечивать получение крупных, прочных, способных к проглатыванию таблеток массой более 1 г.

К удивлению, в заявке на патент АО 97/49394 отмечается факт возможности получения 300-мг таблеток, содержащих 160 мг валсартана путем прессования. Однако значительно больший успех достигается в том случае, когда такие таблетки можно получать без какой-либо грануляции.

- 2 008063

Соответственно, смесь, подходящая для прямого таблетирования, или таблетка, полученная по такой технологии, предпочтительно содержит 30-60% валсартана.

Таблеточный материал, описанный в настоящем изобретении, включает помимо активного вещества, валсартана, необязательную комбинацию валсартана с гидрохлортиазидом, другие добавки, наиболее важной из которых является соответствующим образом выбранный наполнитель, оказывающий решающее влияние на качество полученных таблеток. Для осуществления прямого таблетирования необходимо выбрать наполнитель с определенным размером частиц и использовать его в определенном количестве.

Было установлено, что в случае валсартана, необязательно в смеси с гидрохлортиазидом, необходимо выбирать размер частиц наполнителя в интервале 10-1000 мкм, предпочтительно 50-400 мкм и использовать наполнитель в количестве 20-60 мас.%, предпочтительно 40-60 мас.%.

Наполнитель может быть выбран из группы, включающей микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, многоатомные спирты маннит или сорбит, вторичный кислый фосфат кальция и комбинации микрокристаллической целлюлозы с моно- или олигосахаридом или многоатомным спиртом.

Согласно настоящему изобретению предпочтительная композиция наполнителя включает микрокристаллическую целлюлозу с размером частиц 10-1000 мкм, предпочтительно 50-190 мкм, особенно 90 мкм, в количестве 40-60 мас.%, высушенную распылением безводную лактозу с размером частиц 10-250 мкм, предпочтительно 150-250 мкм, в количестве 30-60%, прессованный гидрат лактозы с размером частиц 10-250 мкм, в количестве 40-60 мас.%, многоатомный спирт, выбранный из маннита или сорбита, представляющий собой прессованный (прессованный) материал с размером частиц 100-850 мкм, предпочтительно 200-400 мкм, в количестве 40-60 мас.%, кислый фосфат кальция с размером частиц 10-200 мкм в количестве 40-60 мас.%, комбинацию микрокристаллической целлюлозы с лактозой, предпочтительно высушенной распылением безводной лактозой в массовом соотношении 1:2-2:1 и в количестве 20-55%, и комбинацию микрокристаллической целлюлозы с многоатомным спиртом, предпочтительно прессованным (прессованным) многоатомным спиртом в соотношении 1:2 и в количестве 20-55% в расчете на общую массу рецептуры.

Микрокристаллическая целлюлоза и необязательно ее смесь с другим наполнителем является особенно предпочтительным наполнителем. Используя подходящую комбинацию наполнителей, объединяя преимущества обоих компонентов, можно получить композицию, из которой готовят таблетку минимального размера. Предпочтительная комбинация представляет собой смесь микрокристаллической целлюлозы с лактозой или таким многоатомным спиртом, как маннит.

Композиция настоящего изобретения также может содержать вещества, модифицирующие свойства текучести таблеточного материала, противоадгезивные компоненты, облегчающие проведение процесса таблетирования, а также компоненты, способствующие дезинтеграции таблеток.

В соответствии с другим воплощением изобретения таблетка содержит 3-10% дезинтегрирующего компонента, в качестве которого предпочтительно использовать натриевую соль карбоксиметилкрахмала. Это вещество дополнительно увеличивает скорость дезинтеграции таблетки и обеспечивает высокую скорость выделения активного компонента.

Согласно еще одному воплощению смесь для изготовления таблеток включает вещества, улучшающие свойства ее текучести. Наиболее подходящим веществом для описанной смеси является коллоидная двуокись кремния (кШса соПоИаШ апйубпса), предпочтительно используемая в количестве 0,1-10 мас.%, наиболее предпочтительно 0,5-2 мас.%. Присутствие таких веществ важно для исключения флуктуации массы таблетки, которые происходят при неправильном истечении твердой смеси из бункера в быстродействующее таблетирующее устройство.

Рассматриваемая смесь также может содержать антиадгезив, предпочтительно стеарат магния, в количестве 0,1-10 мас.%, предпочтительно 0,5-4 мас.%.

Таблеточный материал или таблетки можно готовить из описанных выше смесей сухим способом, с использованием сухого перемешивания и прямого таблетирования.

Таблетки, получаемые в соответствии с настоящим изобретением, гарантируют воспроизводимость процесса их производства.

Преимущество приготовления таблеточного материала состоит в низких затратах энергии и времени.

Описанный выше способ получения валсартансодержащего таблеточного материала и твердых лекарственных форм путем прямого таблетирования с использованием сухого смешивания и соответствующего выбора добавок согласно изобретению позволяет получать таблеточный материал и твердые лекарственные формы с отличными физическими параметрами.

- 3 008063

Примеры Пример 1.

Таблетки с покрытием, содержащие 160 мг валсартана

Исходные материалы	Масса, х*
Уа1загЕапит	0,16000 г
Микрокристаллическая целлюлоза, размер частиц 90 мкм	0,11700 г
Натрий карбоксиметилкрахмал	0,01600 г
Коллоидная двуокись кремния	0,00600 г
Стеарат магния	0,00600 г
Общая масса ядра в г	0,30500 г
ЗертЕИт 3084 оранжевый	0,00150 г
5ерШ1т 3048 желтый	0,01350 г
Очищенная вода	0,07000 г
Общая масса таблетки с покрытием в г:	0,32000 г

Описание технологии приготовления таблеточного материала (сухой способ, прямое таблетирование).

1. Смешивание I: активное вещество, микрокристаллическую целлюлозу и карбоксиметилкрахмал натрий смешивали в гомогенизаторе в течение 15 мин.

2. Смешивание II: окончательная обработка - в гомогенизатор добавляли коллоидную двуокись кремния и стеарат магния и содержимое перемешивали в течение 15 мин.

3. Изготовление таблеток.

Определяли два важных фактора полученных таким способом таблеток: сопротивление растрескиванию, необходимое для сохранения целостности таблеток в ходе их транспортировки, и скорость выделения активного вещества в растворяющую среду, величина которой определяет доступность лекарства для организма пациента. Обе характеристики измеряли стандартными способами.

Полученные таблетки обладали сопротивлением растрескиванию по меньшей мере при 70н, что гарантирует отсутствие повреждений при их обычной транспортировке.

При тестировании скорости выделения активного вещества было установлено, что по меньшей мере 75% от общего количества активного вещества выделяется за 45 мин. Полученный результат хорошо согласуется с характеристиками уже зарегистрированных и продаваемых препаратов Июуап и Ыоуагйз.

Таким образом, можно сделать вывод о том, что таблетки, полученные новым способом, обладают свойствами идентичными свойствам продуктов, полученных известными стандартными способами.

Пример 2. Наполнитель из микрокристаллической целлюлозы.

Таблетки с покрытием, содержащие 40 мг валсартана

Исходные материалы	Масса, г
Уа1загЦапиш	0,040000 г
Микрокристаллическая целлюлоза, размер частиц 90 мкм	0,048000 г
Натрий карбоксиметилкрахмал	0,004000 г
Коллоидная двуокись кремния	0,001500 г
Стеарат магния	0,001500 г
Общая масса ядра в г:	0,095000 г

На ядро таблетки наносили покрытие по способу примера 1.

- 4 008063

Таблетки с покрытием, содержащие 80 мг валсартана

Исходные материалы	Масса, г
Уа1загЬапит	0,080000 г
Микрокристаллическая целлюлоза, размер частиц 90 мкм	0,096000 г
Натрий карбоксиметилкрахмал	0,008000 г
Коллоидная двуокись кремния	0,003000 г
Стеарат магния	0,003000 г
Общая масса ядра а г:	0,190000 г

Исходные материалы	Масса, х¹
УаД-загЬапит	0,160000 г
Микрокристаллическая целлюлоза, размер частиц 90 мкм	0,192000 г
Натрий карбоксиметилкрахмал	0,016000 г
Коллоидная двуокись кремния	0,006000 г
Стеарат магния	0,006000 г
Общая масса ядра в г:	0,380000 г

Таблетки с покрытием, содержащие 320 мг валсартана

Исходные материалы	Масса, х>
Уа1заг£апигп	0,320000 г
Микрокристаллическая целлюлоза, размер частиц 90 мкм	0,384000 г
Натрий карбоксиметилкрахмал	0,0032000 г
Коллоидная двуокись кремния	0,012000 г
Стеарат магния	0,012000—г--
Общая масса ядра в г:	0,760000 г

3. Изготовление таблеток.

Полученные таблетки обладали сопротивлением растрескиванию по меньшей мере при 70н, что гарантирует отсутствие повреждений в ходе обычной транспортировки.

При тестировании скорости выделения активного вещества было установлено, что по меньшей мере 75% от общего количества активного вещества выделяется за 45 мин. Полученный результат хорошо согласуется с характеристиками уже зарегистрированных и продаваемых препаратов Бюуап и ΧοναΠίδ.

Таким образом, можно сделать вывод о том, что таблетки, полученные новым способом, обладают свойствами идентичными свойствам продуктов, приготовленных известными стандартными способами.

- 5 008063

Пример 3. Комбинация микрокристаллической целлюлозы и маннита.

Исходные материалы	Масса, г
УаЬзаг-Ьапшп	0,080000 г
Микрокристаллическая целлюлоза, с размером частиц 90 мкм	0,032000 г
Маннит (Реаг1И:о1 400 ЦС), размер частиц 360 мкм	0,064000 г
Карбоксиметилкрахмал натрий	0,008000 г
Коллоидная двуокись кремния	0,003000 г
Стеарат магния	0,003000 г
Общая масса ядра в г:	0,190000 г

Таблетки готовили по методике примера 2. На ядро таблетки наносили покрытие по методике примера 1.

Пример 4. Комбинация микрокристаллической целлюлозы и безводной лактозы.

Исходные материалы	Масса, г
УаЬзагТапит	0,080000 г
Микрокристаллическая целлюлоза, с размером частиц 90 мкм	0,049000 г
Безводная лактоза ОСЬ 21, размер частиц 250 мкм	0,047000 г
Карбоксиметилкрахмал натрий	0,008000 г
Коллоидная двуокись кремния	0,003000 г
Стеарат магния	0,003000 Ϊ·
Общая масса ядра в г:	0,190000 г

Обработку проводили по методике примера 2. На ядро таблетки наносили покрытие по методике примера 1.

Пример 5.

В качестве наполнителя использовали маннит.

Исходные материалы	Масса, г
УаД-загЕапит	0,080000 г
Маннит (Реаг11-Ьо1 400 ЦС) , размер частиц 360 мкм	0,096000 г
Карбоксиметилкрахмал натрий	0,008000 г
Коллоидная двуокись кремния	0,003000 г
Стеарат магния	0,003000 г
Общая масса ядра в г:	0,190000 г

На таблетки наносили покрытие по методике примера 1. Пример 6. Композиция, содержащая менее 35% валсартана.

Таблетки с покрытием, содержащие 160 мг валса	этана
Исходные материалы	Масса, г
УаЬзагбапит	0,160000 г
Микрокристаллическая целлюлоза, размер частиц 90 мкм	0,282000 г
Карбоксиметилкрахмал натрий	0,016000 г
Коллоидный дикосид кремния	0,006000 г
Стеарат магния	0,006000 г
Общая масса ядра в г	0,470000 г
ЗергЕИт 3048 желтый	0,013500 г
Зер1Шт 3084 оранжевый	0,001500 г
Общая масса таблетки с покрытием в х>:	0,485000 г

- 6 008063

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Фармацевтический состав, содержащий валсартан, возможно в виде комбинации валсартана с гидрохлортиазидом, получаемый прямым таблетированием, отличающийся тем, что содержит наполнитель с размером частиц 100-1000 мкм, предпочтительно 50-400 мкм, в количестве 20-60, предпочтительно 40-60 мас.% в расчете на общую массу рецептуры.
2. Фармацевтический состав по п.1, отличающийся тем, что содержит наполнитель, выбранный из группы, включающей микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, многоатомный спирт, представляющий собой маннит или сорбит, вторичный кислый фосфат кальция, а также комбинацию микрокристаллической целлюлозы с моно- или олигосахаридом или многоатомным спиртом.
3. Фармацевтический состав по п.2, отличающийся тем, что содержит 30-60 мас.% валсартана, необязательно 3-12 мас.% гидрохлортриазида и наполнитель, выбранный из группы, включающей микрокристаллическую целлюлозу с размером частиц 10-1000 мкм, предпочтительно 50-190 мкм, в количестве 40-60 мас.%, высушенную распылением безводную лактозу с размером частиц 10-250 мкм в количестве 30-60 мас.%, гидрат лактозы с размером частиц 10-200 мкм в количестве 40-60 мас.%, многоатомный спирт, выбранный из маннита или сорбита, представляющий собой прессованный материал с размером частиц 100-850 мкм в количестве 40-60 мас.%, вторичный кислый фосфат кальция с размером частиц 10200 мкм в количестве 40-60 мас.%, комбинацию микрокристаллической целлюлозы с лактозой, предпочтительно высушенной распылением лактозой, в массовом соотношении 1:2-2:1, взятую в количестве 2055 мас.% и комбинацию микрокристаллической целлюлозы и многоатомного спирта, предпочтительно прессованного многоатомного спирта, в соотношении 1:2 и в количестве 20-55 мас.% в расчете на общую массу рецептуры.
4. Фармацевтический состав по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что дополнительно включает дезинтегрирующий агент, вещество, изменяющее свойства текучести таблеточного материала и антиадгезив.
5. Фармацевтический состав по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что включает 3-10 мас.% дезинтегрирующего компонента, предпочтительно натриевой соли карбоксиметилкрахмала.
6. Фармацевтический состав по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что включает 0,1-10 мас.%, предпочтительно 0,5-2 мас.% модификатора свойств текучести таблеточного материала, предпочтительно представляющего собой коллоидную двуокись кремния.
7. Фармацевтический состав по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что включает 0,1-10 мас.%, предпочтительно 0,5-4 мас.% антиадгезива, предпочтительно представляющего собой стеарат магния.
8. Фармацевтический состав по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что включает 160 мг валсартана, 8-200 мг наполнителя и 10-20 мг натриевой соли карбоксиметилкрахмала.
9. Фармацевтический состав по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что включает 80 мг валсартана, 40-100 мг наполнителя и 5-10 мг натриевой соли карбоксиметилкрахмала.
10. Фармацевтический состав по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что включает 40 мг валсартана, 20-50 мг наполнителя и 2,5-5 мг натриевой соли карбоксиметилкрахмала.