CZ20041020A3 - Tableta s obsahem valsartanu vyrobená prímým tabletováním - Google Patents
Tableta s obsahem valsartanu vyrobená prímým tabletováním Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20041020A3 CZ20041020A3 CZ20041020A CZ20041020A CZ20041020A3 CZ 20041020 A3 CZ20041020 A3 CZ 20041020A3 CZ 20041020 A CZ20041020 A CZ 20041020A CZ 20041020 A CZ20041020 A CZ 20041020A CZ 20041020 A3 CZ20041020 A3 CZ 20041020A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- valsartan
- amount
- tablet
- weight
- microcrystalline cellulose
- Prior art date
Links
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 title claims abstract description 29
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 title claims abstract description 21
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 title claims abstract 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 10
- UIYUUEDFAMZISF-FTBISJDPSA-N 6-chloro-1,1-dioxo-3,4-dihydro-2h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide;(2s)-3-methyl-2-[pentanoyl-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]amino]butanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O.C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NNN=N1 UIYUUEDFAMZISF-FTBISJDPSA-N 0.000 claims abstract 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 18
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 18
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 18
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 17
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 10
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 8
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims description 8
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 7
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 7
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 7
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 7
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 4
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 3
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 claims description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 23
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 abstract description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 18
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 229940102034 valsartan 80 mg Drugs 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- -1 1-oxopentyl Chemical group 0.000 description 2
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005434 MCC/mannitol excipient Substances 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229940121792 Thiazide diuretic Drugs 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940074619 diovan Drugs 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 229940082195 hydrochlorothiazide 12.5 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940041476 lactose 100 mg Drugs 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 1
- 229940102035 valsartan 160 mg Drugs 0.000 description 1
- 229940030337 valsartan 320 mg Drugs 0.000 description 1
- 229940079292 valsartan 40 mg Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Lécivý prípravek obsahující valsartan, poprípade kombinaci valsartan a hydrochlothiazid, vyrobitelný prímým tabletováním, obsahuje plnivo o velikosticástic 10 az 1000 .mi.m, s výhodou 50 az 400 .mi.m, v mnozství 20 az 60, s výhodou 40 az 60 % hmotnostních. Prípravek se vyuzívá k lécbe hypertenze alécbe chronického selhání srdce.
Description
Tableta s obsahem valsartanu vyrobená přímým tabletováním
Oblast techniky
Vynález se týká tablety s obsahem účinné látky valsartanu, popřípadě valsartanu v kombinaci s hydrochlorothoazidem, připravené přímým tabletováním.
Dosavadní stav techniky
Valsartan, látka s chemickým názvem N-(l-oxopentyl)-N-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)[l,l bifenyl]-4-yl]methyl]-L-valin, vzorce I
patří do skupiny léků, které blokují receptory angiotensinu II, čímž způsobují pokles krevního tlaku. Jsou využívány pro léčbu hypertenze a léčbu chronického selhání srdce.
Valsartan a příbuzné sloučeniny, které vykazují afinitu k receptorům angiotensinu II, byly popsány v patentu US 5 399 578. Léková forma popsaná v tomto patentu obsahuje:
| Účinná látka | 100 mg |
| Laktóza | 100 mg |
| Kukuřičný škrob | 70 mg |
| Talek | 8,5 mg |
| Stearát vápenatý | 1,5 mg |
| Hydroxypropylmethylcelulóza | 2,36 mg |
| Šelak | 0,64 mg |
9 9999
Směs aktivní látky, laktózy a částí kukuřičného škrobu byla granulována vlhkou granulací a po usušení smíchána se zbytkem škrobu a stearátem vápenatým a talkem a poté tabletována.
V mezinárodní patentové přihlášce WO 95/24901 jev příkladu 1 popsána léková forma kapsle následujícího složení:
• 9 9 9 9 9 9 999
9 999 9999
99 9 9 9 999 9 9 9 9
999 «99999
9« 9 99999 99 9
| valsartan | 80 mg |
| Mikrokrystalická celulóza | 110 mg |
| Polyvidon K30 | 45,2 mg |
| Laurylsulfát sodný | 1,2 mg |
| Crospovidon | 26 mg |
| Stearát hořečnatý | 2,6 mg |
Prvé dvě komponenty jsou granulovány vlhkou granulací roztokem třetí a čtvrté komponenty ve vodě. Komponenty 5 a 6 jsou přidány k suchému granulátu a směs naplněna do kapslí.
Avšak, jak je uvedeno v přihlášce WO 97/49394, tyto dříve publikované metody nebyly dobře reprodukovatelně, zejména při jejich komprimaci do formy tablet. Tato přihláška aplikuje pro výrobu tablet valsartanu metodu suché granulace. Známá kompozice z přihlášky WO 95/24901 je mírně modifikována:
| valsartan | 80 mg |
| Hydrochlorothiazid | 12,5 mg |
| Koloidní silika AEROSIL | 1,5 mg |
| Mikrokrystalická celulóza | 31,5 mg |
| Crospovidon | 20 mg |
| Stearát hořečnatý | 4,5 mg |
1. až 5. komponenta jsou smíchány a kompaktovány, při tlaku 25 až 65 kN. Kompaktovaný materiál je dále protlačen přes síto. Takto vytvořený granulát je smíchán se stearátem hořečnatým a směs tabletována.
η • · • · ·
Za mimořádnou výhodu způsobu výroby podle popisované přihlášky je považována skutečnost, že lze pro každou konkrétní formulaci najít v rozmezí kompaktačních tlaků 25 až kN, minimální nutný tlak kompaktace, čímž se získá tableta s asi 6krát rychlejším rozpadem než při kompaktaci běžným způsobem (tedy použitím vyššího tlaku).
Rychlejší rozpad takto připravené tablety vede k rychlejšímu uvolnění účinné látky, její rychlejší absorpci do organizmu a v konečném důsledku ke zlepšení biologické dostupnosti přípravku. Tento fakt byl ověřen v patentové přihlášce WO 01/97805, kde byla srovnávána biologická dostupnost takto vyrobených tablet a kapslí s obdobným složením.
Nyní se však překvapivě ukázalo, že lze provést formulaci kompozice valsartanu, která umožní zcela odbourat kompaktaci. Tím se nejen sníží pracnost výroby lékové formy, aleje tak spolehlivěji zajištěna odpovídající rychlost rozpadu tablety, aniž by bylo nutno hledat optimální tlak.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je léčivý přípravek ve formě tablet obsahující valsartan, účinnou látku používanou v terapii hypertenze, popřípadě valsartan v kombinaci s hydrochlorothiazidem, který je vyrobitelný přímým tabletováním. Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum, působící diureticky a antihypertenzivně a v kombinaci s valsartanem dochází k zesílení antihypertenzivního účinku.
Podstata přímého tabletování spočívá v přípravě tabletoviny mícháním za sucha. Takto připravená tabletovina se může bez dalších úprav použít k lisování jader a/nebo tablet.
Příprava tabletoviny je technologicky jednoduchá, omezuje se jen na energeticky a časově nenáročné technologické kroky. Příprava tabletoviny nezahrnuje stresové postupy, jakými jsou vnášení vlhčiva do směsi účinné látky a pomocných látek a suchá granulace kompaktováním směsi účinné látky a pomocných látek pro přípravu tabletoviny.
Lisování tabletoviny připravené mícháním za sucha umožňuje přípravu jader a/nebo tablet vyhovujících parametrů a uvedený způsob přípravy a volba pomocných látek podle vynálezu taktéž zabezpečují dobrou stabilitu přípravku a požadované fyzikální vlastnosti lékové formy.
Technika přímého tabletování je nejen jednoduchá, ale především nej šetrnější ze všech postupů. Představuje tedy další pokrok proti dříve popsaným technikám suché granulace, které jsou spojeny s kompaktací a s ní s nutností použít vysoké tlaky, které pak mohou způsobit problémy s uvolňováním léčiva do organizmu pacienta. Na základě takových problémů může dojit k tomu, že podstatná část léčiva není vůbec využita.
Pro aplikaci přímého tabletování je však nutno nalézt takovou směs účinné látky a pomocných látek, kterou by bylo možno tabletovat bez jakékoli úpravy, přičemž by vznikla tableta odpovídající všem požadavkům. Tableta léčivého přípravku musí být dostatečně tvrdá, aby odolala různým typům zátěže při transportu. Dále se však při styku s vodou musí dostatečně rychle rozpadnout, aby mohla uvolnit účinnou látku do roztoku, dříve než projde horní částí trávícího traktu pacienta. Hodnota tvrdosti tablety a uvolnění (disoluce) účinné látky jsou tedy dvě veličiny, které více méně jdou proti sobě a podmínky je vždy nutno optimalizovat.
Pro techniku přímého tabletování jsou voleny takové pomocné látky, které mají speciálně dobré tabletovací vlastnosti. Je to především laktózový granulát nebo mikrokrystalická celulóza. Taková látka je pak míchána s účinnou látkou v několikanásobném přebytku, aby její pozitivní tabletovací vlastnosti ve směsi převládly. Ne vždy je možno takový přebytek zajistit.
V případě jako valsartan, kde je nejvyšší dávka 160 mg, by při takovém postupu vznikaly velké těžko polykatelné tablety s hmotností vyšší než 1 g.
V patentové přihlášce WO 9749394 se poukazuje na fakt, že je možno vyrobit 300 mg tablety s obsahem 160 mg valsartanu kompaktací, jako na překvapivou možnost. Podstatně větším úspěchem je však takovouto tabletu vyrobit, aniž by bylo použito jakékoliv granulace.
Přímo tabletovatelná směs, nebo tableta vyrobená touto technikou tedy s výhodou obsahuje 30 až 60 % valsartanu.
Ve vynálezu popsaná tableto vina obsahuje kromě účinné látky valsartanu, popřípadě valsartanu v kombinaci s hydrochlorothiazidem, další pomocné látky, z nichž nej významnější je vhodně volené plnivo, které má rozhodující význam pro kvalitu vyrobených tablet. Pro • · · · ♦ · · • · · · • · · ♦ · · 4 zajištění funkce přímého tabletování je nutno zvolit plnivo definované velikosti částic a v definovaném množství.
• 4 9' 9 ♦ · · 1. i • · 4 · 9 4
4 4 4 4 4944
4 4 4 4
499 44 4
Konkrétně pro valsartan, popřípadě jeho směs s hydrochlorothiazidem, se ukázalo, že je třeba volit velikosti částic plniva v rozmezí 10 až 1000 pm, výhodně 50 až 400 pm, a jeho obsah 20 až 60 % hmotnostních, s výhodou 40 až 60 %.
Plnivo je možno volit z řady mikrokrystalická celulóza, laktóza, polyalkohol manitol nebo sorbitol, kalcium hydrogenfosfát, popřípadě kombinace mikrokrystalické celulózy s mononebo oligo-sacharidem nebo polyalkoholem.
Výhodné složení plniva podle vynálezu je mikrokrystalická celulóza o velikosti částic 10 až 1000 pm, s výhodou 50 až 190 pm, zvláště výhodně 90 pm, v množství nad 40 do 60 % hmotn., bezvodá laktóza sprejově sušená o velikosti částic 10 až 250 pm, s výhodou 150 až 250 pm, v množství 30 až 60 %, laktóza hydrát kompakt o velikosti částic 10 až 200 pm. v množství 40 až 60 % hmotn., polyalkohol zvolený z řady manitol nebo sorbitol kompaktovaný o velikosti částic 10 až 400 pm, s výhodou 200 až 400 pm, v množství 40 až 60 % nebo kombinace mikrokrystalické celulózy s laktózou, s výhodou bezvodou sprejově sušenou, v hmotnostním poměru 1 : 2 až 2 : 1 v množství 20 až 55 %, kombinace mikrokrystalické celulózy a polyalkoholu, s výhodou kompaktovaného, v poměru 1 : 2, v množství 20 až 55 %, vztaženo na celkovou hmotnost přípravku.
Zvláště výhodné plnivo podle vynálezu je mikrokrystalická celulóza, popřípadě její směs s dalším plnivem. Při vhodné kombinaci plniv spojením výhodných vlastností obou složek je možno dosáhnout kompozice s minimální velikostí tablety. Výhodná kombinace je mikrokrystalická celulóza s laktózou nebo polyalkoholy typu manitolu.
Kompozice podle vynálezu může obsahovat dále látky upravující tokové vlastnosti tabletoviny, antiadhezivní látky usnadňující proces tabletování a látky napomáhající dezintegraci tablet.
• · ·· « · ·« · * · · « • · 111
111 1 1111
111 9
4
Λ
V jiném provedení podle vynálezu obsahuje tableta 3 až 10 % rozvolňovadla, z nichž nejvýhodnější se jeví sodná sůl karboxymethylškrobu. Tato látka ještě zlepší rozpadavost tablety a umožní dosáhnout výborné rychlosti uvolňování účinné látky.
V dalším provedení obsahuje tabletovací směs látky zlepšující její tokové vlastnosti. Nejvýhodnější látkou pro popsanou směs je koloidní silika (silica colloidalis anhydrica) s výhodou v množství 0,1 až 10 %, zvláště výhodně 0,5 až 4 %. Tyto látky jsou významné pro zamezení kolísavé hmotnosti tablety způsobené nevhodným tokem tuhé směsi násypkou do vysoce výkonné tabletovačky.
Z uvedených směsí je možné připravit tabletovinu, resp. tablety, suchou cestou, smísením za sucha a přímým tabletováním.
Takto připravené tablety podle vynálezu zaručují reprodukovatelnost výrobního procesu.
Výhodou je energetická a časová nenáročnost přípravy tableto viny.
Uvedený postup výroby tabletoviny a pevných lékových forem s obsahem valsartanu přímým tabletováním mícháním za sucha a volba pomocných látek podle vynálezu umožňují připravit tabletovinu a pevné lékové formy s vynikajícími fyzikálními parametry.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Plnivo mikrokrystalická celulóza Valsartan 40 mg obalené tablety
| Výchozí látky | hmotnost v g |
| Valsartanum | 0,040000 g |
| Cellulosum microcrystallinum, velikost 90 pm | 0,048000 g |
| Carboxymethylamylum natricum | 0,004000 g |
| Silicii dioxidum colloidale | 0,001500 g |
| Magnesii stearas | 0,001500 g |
| Celková hmotnost jádra v g : | 0,095000 g |
•9 9999
9
9 9
9 9 9
9 9999
9 9
9
9 9
9
9 9 • 99
9 9 9
9 9
999 99
Valsartan 80 mg obalené tablety
| Výchozí látky | hmotnost v g |
| Valsartanum | 0,080000 g |
| Cellulosum microcrystallinum, velikost 90 pm | 0,096000 g |
| Carboxymethylamylum natricum | 0,008000 g |
| Silicii dioxidum colloidale | 0,003000 g |
| Magnesii stearas | 0,003000 g |
| Celková hmotnost jádra v g : | 0,190000 g |
Valsartan 160 mg obalené tablety
| Výchozí látky | hmotnost v g |
| Valsartanum | 0,160000 g |
| Cellulosum microcrystallinum, velikost 90 pm | 0,192000 g |
| Carboxymethylamylum natricum | 0,016000 g |
| Silicii dioxidum colloidale | 0,006000 g |
| Magnesii stearas | 0,006000 g |
| Celková hmotnost jádra v g : | 0,380000 g |
Valsartan 320 mg obalené tablety
| Výchozí látky | hmotnost v g |
| Valsartanum | 0,320000 g |
| Cellulosum microcrystallinum, velikost 90 pm | 0,384000 g |
| Carboxymethylamylum natricum | 0,032000 g |
| Silicii dioxidum colloidale | 0,012000 g |
| Magnesii stearas | 0,012000 g |
| Celková hmotnost jádra v g : | 0,760000 g |
Popis technologie přípravy tableto viny (suchá cesta, přímé tabletování):
1. Míchání I: účinná látka, mikrokrystalická celulóza a carboxymethylamylum natricum se míchají v homogenizačním zařízení po dobu 15 minut.
2. Míchání II: přidá se konečná úprava - silicii dioxidum colloidale a magnesii stearas a míchá se v homogenizačním zařízení 15 minut.
9999 ř
9 9
9 9
9 9
9 9
9
99 99 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 999 99999
9 9 9 9 9
999 99 99 t
3. Tabletování
U takto připravených tablet byly stanoveny dvě důležité veličiny. Jednalo se o odolnost proti lomu, která je nezbytná pro zachování tablet vcelku během transportu a rychlost uvolňování účinné látky do disolučního média, jejichž hodnota ukazuje na dostupnost léku pro organizmus pacienta. Obě veličiny byl měřeny standardními postupy.
Tablety takto vyrobené vykázaly odolnost proti lomu minimálně 70 N, což ukazuje, že při běžném transportu nebudou poškozeny.
Při testu na uvolňování účinné látky došlo za 45 minut k uvolnění minimálně 75 % celkového obsahu. Tento výsledek byl ve velmi dobré shodě sjiž registrovaným a prodávaným přípravkem firmy Novartis Diovan.
Ukazuje se tedy, že tablety vyrobené tímto novým postup jsou svými vlastnostmi shodné s výrobky získanými známými, standardními postupy.
Příklad 2
Kombinace mikrokrystalická celulóza a manitol
Valsartan 80 mg obalené tablety
| Výchozí látky | hmotnostv g |
| Valsartanum | 0,080000 g |
| Cellulosum microcrystallinum, velikost 90 pm | 0,032000 g |
| Manitol (Pearlitol 400 DC), velikost 360 pm | 0,064000 g |
| Carboxymethylamylum natricum | 0,008000 g |
| Silicii dioxidum colloidale | 0,003000 g |
| Magnesii stearas | 0,003000 g |
| Celková hmotnost jádra v g : | 0,190000 g |
Tableta byla vyrobena postupem podle příkladu 1.
• · • · · · ·* ·*··
·· ·· • · · · • · · · • · · · ·
9 9 9
99
Příklad 3
Kombinace mikrokrystalická celulóza a bezvodá laktóza
Valsartan 80 mg obalené tablety
| Výchozí látky | hmotnost v g |
| Valsartanum | 0,080000 g |
| Cellulosum microcrystallinum, velikost 90 pm | 0,049000 g |
| Lactose anhydrous DCL 21, velikost 250 pm | 0,047000 g |
| Carboxymethylamylum natricum | 0,008000 g |
| Silicii dioxidum colloidale | 0,003000 g |
| Magnesii stearas | 0,003000 g |
| Celková hmotnost jádra v g : | 0,190000 g |
Zpracování provedeno podle příkladu 1
Příklad 4
Jako plnidlo použit manitol
Valsartan 80 mg obalené tablety
| Výchozí látky | Hmotnost v g |
| Valsartanum | 0,080000 g |
| Manitol, (Pearlitol 400 DC), velikost 360 pm | 0,096000 g |
| Carboxymethylamylum natricum | 0,008000 g |
| Silicii dioxidum colloidale | 0,003000 g |
| Magnesii stearas | 0,003000 g |
| Celková hmotnost jádra v g : | 0,190000 g |
• ·
Claims (3)
1. Léčivý přípravek obsahující valsartan, popřípadě kombinaci valsartan a hydrochlothiazid, vyrobitelný přímým tabletováním, vyznačující se tím, že obsahuje plnivo o velikosti částic 10 až 1000 pm, s výhodou 50 až 400 pm, v množství 20 až 60, s výhodou 40 až 60 % hmotnostních.
2. Léčivý přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje plnivo zvolené z řady mikrokrystalická celulóza, laktóza, polyalkohol manitol nebo sorbitol, kalcium hydrogenfosfát, popřípadě kombinace mikrohrystalické celulózy s mono- nebo oligosacharidem nebo polyalkoholem.
3. Léčivý přípravek podle nároku 2 , vyznačující se tím, že obsahuje 30 až 60 % hmotnostních valsartanu, popřípadě 3 až 12 % hydrochlorothiazidu a plnivo zvolené ze skupiny zahrnující mikrokrystalickou celulózu o velikosti částic 10 až 1000 pm, s výhodou 50 až 190 pm, v množství nad 40 do 60 % hmotn., bezvodoMlaktózu sprejově sušenou o velikosti částic 10 až 250 pm v množství 30 až 60 %, laktózu hydrát o velikosti částic 10 až 200 pm v množství 40 až 60 % hmotn., polyalkohol zvolený z řady manitol nebo sorbitol, kompaktovaný o velikosti částic 100 až 850 pm v množství 40 až 60 %, kalcium hydrogenfosfát velikosti částic 10 až 200 pm v množství 40 až 60 %, kombinaci mikrokrystalické celulózy s laktózou, s výhodou bezvodou sprejově sušenou, v hmotnostním poměru 1:2 až 2 : 1 v množství 20 až 55 % a kombinaci mikrokrystalické celulózy a polyalkoholu, s výhodou kompaktováného, v poměru 1 : 2 v množství 20 až 55 %, vztaženo na celkovou hmotnost přípravku.
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20041020A CZ297417B6 (cs) | 2004-10-07 | 2004-10-07 | Lécivý prípravek obsahující valsartan |
| SK5047-2005A SK50472005A3 (sk) | 2003-11-03 | 2004-11-02 | Tableta s obsahom valsartanu vyrobená priamym tabletovaním |
| EP04797393A EP1680095A2 (en) | 2003-11-03 | 2004-11-02 | Valsartan containing formulation |
| EA200500973A EA008063B1 (ru) | 2003-11-03 | 2004-11-02 | Рецептура, содержащая валсартан (valsartan) |
| PL382044A PL382044A1 (pl) | 2003-11-03 | 2004-11-02 | Preparat zawierający walsartan |
| PCT/CZ2004/000073 WO2005041941A2 (en) | 2003-11-03 | 2004-11-02 | Valsartan containing formulation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20041020A CZ297417B6 (cs) | 2004-10-07 | 2004-10-07 | Lécivý prípravek obsahující valsartan |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20041020A3 true CZ20041020A3 (cs) | 2006-05-17 |
| CZ297417B6 CZ297417B6 (cs) | 2006-12-13 |
Family
ID=36973061
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20041020A CZ297417B6 (cs) | 2003-11-03 | 2004-10-07 | Lécivý prípravek obsahující valsartan |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ297417B6 (cs) |
-
2004
- 2004-10-07 CZ CZ20041020A patent/CZ297417B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ297417B6 (cs) | 2006-12-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2181590C2 (ru) | Фармацевтические композиции, содержащие ирбесартан | |
| AU692550B2 (en) | Fluoxetine pharmaceutical formulations | |
| PL200957B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna celecoxib'u i zastosowanie kompozycji farmaceutycznej | |
| AU748359B2 (en) | Controlled-release formulations | |
| CA2713677A1 (en) | Method for production of orally rapidly disintegrating tablet comprising imidafenacin as active ingredient | |
| EA014707B1 (ru) | Новая форма введения рацекадотрила | |
| EP1994926B9 (en) | Valsartan formulations | |
| BRPI0925315B1 (pt) | Composição farmacêutica de dosagem fixa, oral, sólida, estável na forma de um comprimido de monocamada, processo para a preparação da mesma e uso de irbesartane besilato de amlodipina | |
| JP2020114834A (ja) | セリチニブ製剤 | |
| TW201138767A (en) | Solid pharmaceutical fixed dose compositions comprising ramipril and amlodipine, and their preparation | |
| PL236001B1 (pl) | Złożona kompozycja farmaceutyczna zawierająca kandesartan cyleksetylu oraz amlodypinę, sposób jej wytwarzania oraz jednostkowa postać dawkowania zawierająca tę kompozycję | |
| EA036288B1 (ru) | Фармацевтические лекарственные формы | |
| WO2013189305A1 (zh) | 缬沙坦氨氯地平复方固体制剂及其制备方法 | |
| US20060240101A1 (en) | Orally disintegrating pharmaceutical tablet formulations of olanzapine | |
| SK50472005A3 (sk) | Tableta s obsahom valsartanu vyrobená priamym tabletovaním | |
| JP2011136908A (ja) | アンギオテンシンｉｉ受容体拮抗剤を含む固形製剤および固形製剤におけるアンギオテンシンｉｉ受容体拮抗剤の保存安定性向上方法 | |
| CZ20041020A3 (cs) | Tableta s obsahem valsartanu vyrobená prímým tabletováním | |
| WO2005089720A1 (en) | Valsartan tablets and the process for the preparation thereof | |
| AU2005215221B2 (en) | Compression-coated tablets and manufacture thereof | |
| RU2674978C2 (ru) | Фармацевтическая композиция N-[5-[2-(3,5-диметоксифенил)этил]-2H-пиразол-3-ил]-4-[(3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]бензамида | |
| CZ294505B6 (cs) | Tableta s obsahem valsartanu vyrobená přímým tabletováním | |
| RU2441651C1 (ru) | Способ получения фармацевтической композиции клозапина в виде таблеток и фармацевтическая композиция | |
| RU2192848C1 (ru) | Противорвотное средство | |
| KR20200015758A (ko) | 제약 조성물 | |
| WO2010104485A2 (en) | Valsartan formulations |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20121007 |