CZ297417B6 - Lécivý prípravek obsahující valsartan - Google Patents

Abstract

Lécivý prípravek obsahující valsartan, poprípade kombinaci valsartan a hydrochlothiazid, vyrobitelný prímým tabletováním, obsahuje plnivo o velikosticástic 50 az 400 .mi.m, v mnozství 40 az 60 % hmotnostních.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká tablety s obsahem účinné látky valsartanu, popřípadě valsartanu v kombinaci s hydrochlorothoazidem, připravené přímým tabletováním.

Dosavadní stav technik

Valsartan, látky s chemickým názvem N-(l-oxopentyl)-N-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)[l,r-bifenyl]-4-yl]methyl]-L-valin, vzorce I

(I) patří do skupiny léků, které blokují receptory angiotensinu II, čímž způsobují pokles krevního tlaku. Jsou používány pro léčbu hypertenze a léčbu chronického selhání srdce.

Valsartan a příbuzné sloučeniny, které vykazují afinitu k receptorům angiotensinu II, byly popsány v patentu US5399 578. Léková forma popsaná v tomto patentu obsahuje:

Účinná látka	100 mg
Laktóza	100 mg
Kukuřičný škrob	70 mg
Talek	8,5 mg
Stearát vápenatý	1,5 mg
Hydroxypropylmethylcelulóza	2,36 mg
Šelak	0,64 mg

Směs aktivní látky, laktózy a částí kukuřičného škrobu byla granulována vlhkou granulací a po usušení smíchána se zbytkem škrobu a stearátem vápenatým a talkem a poté tabletována.

V mezinárodní patentové přihlášce WO 95/24 901 je v příkladě 1 popsána léková forma kapsle následujícího složení:

valsartan	80 mg
Mikrokrystalická celulóza	110 mg
Polyvidon K30	45,2 mg
Laurylsulfát sodný	1,2 mg
Crospovidon	26 mg
Stearát hořečnatý	2,6 mg

Prvé dvě komponenty jsou granulovány vlhkou granulací roztokem třetí a čtvrté komponenty ve vodě. Komponenty 5 a 6 jsou přidány k suchému granulátu a směs naplněna do kapslí.

Avšak, jak je uvedeno v přihlášce WO 97/49 394, tyto dříve publikované metody nebyly dobře reprodukovatelné, zejména při jejich komprimaci do formy tablet. Tato přihláška aplikuje pro výrobu tablet valsartanu metodu suché granulace. Známá kompozice z přihlášky WO 95/24 901 je mírně modifikována:

valsartan	80 mg
Hydrochlorothiazid	12,5 mg
Koloidní silika AEROSIL	1,5 mg
Mikrokrystalická celulóza	31,5 mg
Crospovidon	20 mg
Stearát hořečnatý	4,5 mg

1. až 5. komponenta jsou smíchány a kompaktovány, při tlaku 25 až 65 kN. Kompaktovaný materiál je dále protlačen přes síto. Takto vytvořený granulát je smíchán se stearátem hořečnatým a směs tabletována.

Za mimořádnou výhodu způsobu výroby podle popisované přihlášky je považována skutečnost, že lze pro každou konkrétní formulaci najít v rozmezí kompaktačních tlaků 25 až 65 kN, minimální nutný tlak kompaktace, čímž se získá tableta s asi 6krát rychlejším rozpadem než při kompaktaci běžným způsobem (tedy použitím vyššího tlaku).

Rychlejší rozpad takto připravené tablety vede k rychlejšímu uvolnění účinné látky, její rychlejší absorpci do organizmu a v konečném důsledku ke zlepšení biologické dostupnosti přípravku. Tento fakt byl ověřen v patentové přihlášce WO 01/97 805, kde byla srovnávána biologická dostupnost takto vyrobených tablet a kapslí s obdobným složením.

Nyní se však překvapivě ukázalo, že lze provést formulaci kompozice valsartanu, která umožní zcela odbourat kompaktaci. Tím se nejen sníží pracnost výroby lékové formy, aleje tak spolehlivěji zajištěna odpovídající rychlost rozpadu tablety, aniž by bylo nutno hledat optimální tlak.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je léčivý přípravek ve formě tablet obsahující valsartan, účinnou látku používanou v terapii hypertenze, popřípadě valsartan v kombinaci s hydrochlorothiazidem, který je vyrobitelný přímým tabletováním. Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum, působící diureticky a antihypertenzivně a v kombinaci s valsartanem dochází k zesílení antihypertenzivního účinku.

Podstata přímého tabletování spočívá v přípravě tabletoviny mícháním za sucha. Takto připravená tabletovina se může bez dalších úprav použít k lisování jeden a/nebo tablet.

Příprava tabletoviny je technologicky jednoduchá, omezují se jen na energeticky a časově nenáročné technologické kroky. Příprava tabletoviny nezahrnuje stresové postupy, jakými jsou vnášení vlhčiva do směsi účinné látky a pomocných látek a suchá granulace kompaktováním směsi účinné látky a pomocných látek pro přípravu tabletoviny.

Lisování tabletoviny připravené mícháním za sucha umožňuje přípravu jader a/nebo tablet vyhovujících parametrů a uvedený způsob přípravy a volba pomocných látek podle vynálezu taktéž zabezpečují dobrou stabilitu přípravku a požadované fyzikální vlastnosti lékové formy.

Technika přímého tabletování je nejen jednoduchá, ale především nejšetmější ze všech postupů.

Představuje tedy další pokrok proti dříve popsaným technikám suché granulace, které jsou spojeny s kompaktaci a s ní s nutností použít vysoké tlaky, které pak mohou způsobit problémy

-2CZ 297417 B6 s uvolňováním léčiva do organizmu pacienta. Na základě takových problémů může dojít ktomu, že podstatná část léčiva není vůbec využita.

Pro aplikaci přímého tabletování je však nutnou nalézt takovou směs účinné látky a pomocných látek, kterou by bylo možno tabletovat bez jakékoli úpravy, přičemž by vznikla tableta odpovídající všem požadavkům. Tableta léčivého přípravku musí být dostatečně tvrdá, aby odolala různým typům zátěže při transportu. Dále se však při styku s vodou musí dostatečně rychle rozpadnout, aby mohla uvolnit účinnou látku do roztoku, dříve než projde horní částí trávicího traktu pacienta. Hodnota tvrdosti tablety a uvolnění (disoluce) účinné látky jsou tedy dvě veličiny, které více méně jdou proti sobě a podmínky je vždy nutno optimalizovat.

Pro techniku přímého tabletování jsou voleny takové pomocné látky, které mají speciálně dobré tabletovací vlastnosti. Je to především laktózový granulát nebo mikrokrystalická celulóza. Taková látka je pak míchána s účinnou látkou v několikanásobném přebytku, aby její pozitivní tabletovací vlastnosti ve směsi převládly. Ne vždy je možno takový přebytek zajistit. V případě jako valsartan, kde je nejvyšší dávka 160 mg, by při takovém postupu vznikaly velké těžko polykatelné tablety s hmotností vyšší než 1 g.

V patentové přihlášce WO 97/49 394 se poukazuje na fakt, že je možno vyrobit 300 mg tablety s obsahem 160 mg valsartanu kompaktací, jako na překvapivou možnost. Podstatně větším úspěchem je však takovouto tabletu vyrobit, aniž by bylo použito jakékoliv granulace.

Přímo tabletovatelná směs, nebo tableta vyrobená touto technikou tedy s výhodou obsahuje 30 až 60% valsartanu.

Ve vynálezu popsaná tabletovina obsahuje kromě účinné látky valsartanu, popřípadě valsartanu v kombinaci s hydrochlorothiazidem, další pomocné látky, z nichž nej významnější je vhodně volené plnivo, které má rozhodující význam pro kvalitu vyrobených tablet. Pro zajištěn funkce přímého tabletování je nutno zvolit plnivo definované velikosti části a v definovaném množství.

Konkrétně pro valsartan, popřípadě jeho směs s hydrochlorothiazidem, se ukázalo, že je třeba volit velikosti částic plniva v rozmezí 50 až 400 pm a jeho obsah 40 až 60 % hmotnostních.

Plnivo je možno volit z řady mikrokrystalická celulóza, laktóza, polyalkohol manitol nebo sorbitol, kalcium hydrogenfosfát, popřípadě kombinace mikrokrystalické celulózy s mono- nebo oligo-sacharidem nebo polyalkoholem.

Příkladem složení plniva podle vynálezu je mikrokrystalická celulóza o velikosti části c 50 až 190 pm, zvláště výhodně 90 pm, v množství nad 40 do 60 % hmotn., bezvodá laktóza sprejově sušená o velikosti částic 10 až 250 pm, s výhodou 150 až 250 pm, v množství 30 až 60 %, laktóza hydrát kompakt o velikosti části 10 až 200 pm, v množství 40 až 60 % hmotn., polyalkohol zvolený z řady manitol nebo sorbitol kompaktovaný o velikosti části 10 až 400 pm, s výhodou 200 až 400 pm, v množství 40 až 60 % nebo kombinace mikrokrystalické celulózy s laktózou, s výhodou bezvodou sprejově sušenou, v hmotnostním poměru 1 : 2 až 2 : 1 a množství 20 až 55 %, kombinace mikrokrystalické celulózy a polyalkoholu, s výhodou kompaktovaného, v poměru 1 : 2, v množství 20 až 55 %, vztaženo na celkovou hmotnost přípravku.

Zvláště výhodné plnivo podle vynálezu je mikrokrystalická celulóza, popřípadě její směs s dalším plnivem. Při vhodné kombinaci plniv spojením výhodných vlastností obou složek je možno dosáhnout kompozice s minimální velikostí tablety. Výhodná kombinace je mikrokrystalická celulóza s laktózou nebo polyalkoholy typu manitolu.

Kombinace podle vynálezu může obsahovat dále látky upravující tokové vlastnosti tabletoviny, antiadhezivní látky usnadňující proces tabletování a látky napomáhající dezintegraci tablet.

-3CZ 297417 B6

V jiném provedení podle vynálezu obsahuje tableta 3 až 10 % rozvolňovadla, z nichž nejvýhodnější se jeví sodná sůl karboxymethyl škrobu. Tato látka ještě zlepší rozpadavost tablety a umožní dosáhnout výborné rychlosti uvolňování účinné látky.

V dalším provedení obsahuje tabletovací směs látky zlepšující její tokové vlastnosti. Nejvýhodnější látkou pro popsanou směs je koloidní silika (silica colloidalis anhydrica) s výhodou v množství 0,1 až 10 %, zvláště výhodně 0,5 až 4 %. Tyto látky jsou významné pro zamezení kolísavé hmotnostní tablety způsobené nevhodným tokem tuhé směsi násypkou do vysoce výkonné tabletovačky.

Z uvedených směsí je možné připravit tabletovinu, resp. tablety, suchou cestou, smísením za sucha a přímým tabletováním.

Takto připravené tablety podle vynálezu zaručují reprodukovatelnost výrobního procesu.

Výhodou je energetická a časová nenáročnost přípravy tabletoviny.

Uvedený postup výroby tabletoviny a pevných lékových forem s obsahem valsartanu přímým tabletováním mícháním za sucha a volba pomocných látek podle vynálezu umožňují připravit tabletovinu a pevné lékové formy s vynikajícími fyzikálními parametry.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Plnivo mikrokrystalická celulóza

Valsartan 40 mg obalené tablety

Výchozí látky	hmotnost v g
Valsartanum	0,040000 g
Cellulosum microcrystallinum, velikost 90 pm	0,048000 g
Carboxymethylamylum natricum	0,004000 g
Silicii dioxidum colloidale	0,001500 g
Magnesii stearas	0,001500 g
Celková hmotnost jádra v g:	0,095000 g

Valsartan 80 mg obalené tablety

Výchozí látky	hmotnost v g
Valsartanum	0,080000 g
Cellulosum microcrystallinum, velikost 90 pm	0,096000 g
Carboxymethylamylum natricum	0,008000 g
Silicii dioxidum colloidale	0,003000 g
Magnesii stearas	0,003000 g
Celková hmotnost jádra v g:	0,190000 g

-4CZ 297417 B6

Valsartan 160 mg obalené tablety

Výchozí látky	hmotnost v g
Valsartanum	0,160000 g
Cellulosum microcrystallinum, velikost 90 pm	0,192000g
Carboxymethylamylum natricum	0,016000g
Silicii dioxidum colloidale	0,006000 g
Magnesii stearas	0,006000 g
Celková hmotnost jádra v g:	0,380000 g

Valsartan 320 mg obalené tablety

Výchozí látky	hmotnost v g
Valsartanum	0,320000 g
Cellulosum microcrystallinum, velikost 90 pm	0,384000 g
Carboxymethylamylum natricum	0,032000 g
Silicii dioxidum colloidale	0,012000 g
Magnesii stearas	0,012000 g
Celková hmotnost jádra v g:	0,760000 g

Popis technologie přípravy tabletoviny (suchá cesta, přímé tabletování):

1. Míchání I: účinná látka, mikrokrystalická celulóza a carboxymethylamylum natricum se míchají v homogenizačním zařízení po dobu 15 minut.

2. Míchání II: přidá se konečná úprava - silicii dioxidum colloidale a magnesii stearas a míchá se v homogenizačním zařízení 15 minut.

3. Tabletování

U takto připravených tablet byly stanoveny dvě důležité veličiny. Jednalo se o odolnost proti lomu, která je nezbytná pro zachování tablet vcelku během transportu a rychlost uvolňování účinné látky do disolučního média, jejich hodnota ukazuje na dostupnost léku pro organizmus pacienta. Obě veličiny byl měřeny standardními postupy.

Tablety takto vyrobené vykázaly odolnost proti lomu minimálně 70 N, což ukazuje, že při běžném transportu nebudou poškozeny.

Při testu na uvolňování účinné látky došlo za 45 minut k uvolnění minimálně 75 % celkového obsahu. Tento výsledek byl ve velmi dobré shodě s již registrovaným a prodávaným přípravkem firmy Novartis Diovan.

Ukazuje se tedy, že tablety vyrobené tímto novým postupem jsou svými vlastnostmi shodné s výrobky získanými známými, standardními postupy.

Příklad 2

Kombinace mikrokiystalická celulóza a manitol

Valsartan 80 mg obalené tablety

-5CZ 297417 B6

Výchozí látky	hmotnost v g
Valsartan um	0,080000 g
Cellulosum microcrystallinum, velikost 90 pm	0,032000 g
Manitol (Pearlitol 400 DC), velikost 360 pm	0,064000 g
Carboxymethylamylum natricum	0,008000 g
Silicii dioxidum colloidale	0,003000 g
Magnesii stearas	0,003000 g
Celková hmotnost jádra v g:	0,190000 g

Tableta byla vyrobena postupem podle příkladu 1.

Příklad 3

Kombinace mikrokrystalická celulóza a bezvodá laktóza

Valsartan 80 mg obalené tablety

Výchozí látky	hmotnost v g
Valsartan um	0,080000 g
Cellulosum microcrystallinum, velikost 90 pm	0,049000 g
Lactose anhydrous DCL 21, velikost 250 pm	0,047000 g
Carboxymethylamylum natricum	0,008000 g
Silicii dioxidum colloidale	0,003000 g
Magnesii stearas	0,003000 g
Celková hmotnost jádra v g:	0,190000 g

Zpracování provedeno podle příkladu 1

Příklad 4

Jako plnidlo použit manitol

Valsartan 80 mg obalené tablety

Výchozí látky	hmotnost v g
Valsartanum	0,080000 g
Manitol (Pearlitol 400 DC), velikost 360 pm	0,096000 g
Carboxymethylamylum natricum	0,008000 g
Silicii dioxidum colloidale	0,003000 g
Magnesii stearas	0,003000 g
Celková hmotnost jádra v g:	0,190000 g

Claims (1)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Léčivý přípravek obsahující valsartan, popřípadě kombinaci valsartan a hydrochlorothiazid, vyrobitelný přímým tabletováním, v y z n a č u j í c í se tím, že obsahuje plnivo o velikosti částic 50 až 400 pm v množství 40 až 60 % hmotnostních.

   10 2. Léčivý přípravek podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se t í m , že obsahuje plnivo zvolené z řady mikrokrystalická celulóza, laktóza a polyalkohol manitol, popřípadě kombinace mikrokrystalické celulózy s mono- nebo oligo-sacharidem nebo polyalkoholem.