ES2256721T3 - Formulacion de fosinopril. - Google Patents

Formulacion de fosinopril.

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ES2256721T3 ES03706893T ES03706893T ES2256721T3 ES 2256721 T3 ES2256721 T3 ES 2256721T3 ES 03706893 T ES03706893 T ES 03706893T ES 03706893 T ES03706893 T ES 03706893T ES 2256721 T3 ES2256721 T3 ES 2256721T3
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Abstract

Formulación farmacéutica que comprende fosinopril en el intervalo de aproximadamente el 1% al 25% en peso o una sal del mismo, formulación caracterizada por comprender dibehenato de glicerilo como agente lubricante.

Description

Formulación de fosinopril.
Campo de la invención
La presente invención está dentro del campo de los fármacos, relacionada en particular con formulaciones mejoradas del profármaco fosinopril, inhibidor de la ECA.
Antecedentes técnicos y técnica anterior
El fosinopril es el éster profármaco de un inhibidor de la enzima conversora de angiotensina (ECA), el fosinoprilato. El compuesto puede utilizarse como un agente antihipertensivo. Su capacidad para inhibir la ECA y reducir así la presión arterial se describe en la patente US nº 4.337.201. El compuesto (la sal sódica, que es la forma farmacéutica habitualmente utilizada) se denomina químicamente como trans-4-ciclohexil-1-[[[2-metil-1-(1-oxopropoxi)propoxi](4-fenilbutil)fosfinil]acetil]-L-prolina sódica, véase la fórmula (I).
1
El profármaco se convierte in vivo en el componente activo mediante hidrólisis de la cadena lateral diéster. El fosinopril sódico tiene una densidad aparente relativamente baja, muestra pobres características de flujo, y se adhiere a superficies metálicas durante la preparación de los comprimidos. La preparación de los comprimidos de fosinopril se realiza mediante un proceso de granulación en húmedo utilizando estearato magnésico como material lubricante. Los comprimidos producidos de tal mezcla tienen una baja estabilidad, son sensibles a la humedad y requieren el uso de un envase protector para una vida de almacenamiento útil.
La Patente US nº 5.006.344, sugiere el uso de estearil fumarato sódico o aceite vegetal hidrogenado en lugar de estearato magnésico para aumentar la estabilidad de los comprimidos de fosinopril. Sin embargo, la referencia no trata sobre por qué se ha descubierto que los dos lubricantes preferidos son mejores que el estearato magnésico ni sugiere otros posibles lubricantes. Se ha sugerido que la degradación del fosinopril en composiciones de estearato magnésico se debe al efecto del ión metálico de magnesio (Thakur, A.B. et al. Pharm. Res. 10 (6) 800-809(1993)).
Ahora, se ha descubierto que los comprimidos de fosinopril sódico, que comprenden dibehenato de glicerilo como lubricante, tienen una excelente estabilidad. En comparación con otros lubricantes utilizados en composiciones de la técnica anterior, el dibehenato de glicerilo tiene varias ventajas cuando se utiliza en composiciones de fosinopril. En contraposición con las sales de ácidos grasos y derivados de ácidos grasos que incluyen estearato magnésico o estearil fumarato sódico, el dibehenato de glicerilo es un compuesto neutro y que no contiene metales.
En contraposición con el aceite vegetal hidrogenado, el dibehenato de glicerilo es una sustancia claramente definida químicamente y puede obtenerse con un tamaño de partícula bien definido.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende, en el intervalo de aproximadamente el 1% al 25%, fosinopril o una sal del mismo, caracterizándose la formulación por comprender dibehenato de glicerilo en el intervalo de aproximadamente el 0,25 a aproximadamente el 5%.
Descripción detallada
La presente formulación es particularmente útil en formulaciones de comprimidos; sin embargo, también se ha contemplado que las formulaciones según la invención pueden formularse para cápsulas, sobres, comprimidos oblongos u otras formas farmacéuticas sólidas. Como ya se indicó, la formulación comprende fosinopril, en el intervalo de aproximadamente el 1% al 25%, o una sal relacionada del mismo, preferiblemente la sal sódica, tal como aproximadamente del 1 al 10%, incluyendo aproximadamente del 1 al 5%. La formulación se caracteriza por comprender dibehenato de glicerilo en el intervalo de aproximadamente el 0,25 a aproximadamente el 5%, tal como en el intervalo de aproximadamente el 0,5 al 5%, o aproximadamente del 1 al 5%, por ejemplo en el intervalo de aproximadamente el 1 al 2,5%, incluyendo aproximadamente el 1%, y aproximadamente el 2%, o aproximadamente el 2,5% de dibehenato de glicerilo. Todos los porcentajes usados en la presente memoria se refieren a porcentajes en peso si no se especifica lo contrario.
El dibehenato de glicerilo puede obtenerse mediante la esterificación del glicerol con ácido behénico (ácido graso C 22:0). El producto es suministrado comercialmente por Gattefossé S.A. bajo la denominación Compritol 888 ATO. El Compritol tiene una composición de ácido graso con más del 83% de ácido behénico, el 40 al 60% de los ácidos grasos están en forma de diéster (diglicéridos), y el 21 al 35% están en forma de triéster (triglicéridos). Por consiguiente, las realizaciones útiles de la invención comprenden una formulación de lubricante en la cantidad arriba indicada, que comprende di y tribehenato de glicerilo en el intervalo de aproximadamente el 50 al 100%, tal como en el intervalo de aproximadamente el 55 al 95% en peso, que incluye el intervalo de aproximadamente el 70 al 80% en peso. Tales formulaciones lubricantes contendrían generalmente dibehenato de glicerilo y tribehenato de glicerilo en una relación con un intervalo de aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 3:1.
La formulación de la presente invención, normalmente comprende además excipientes convencionales tales como una sustancia de carga, un disgregante y un aglutinante. En una realización, la formulación comprende una sustancia de carga en el intervalo del 30 al 85%, pudiendo ser una de las numerosas sustancias generalmente conocidas en la técnica, tal como por ejemplo, un sacárido (por ejemplo, lactosa o manitol) o una celulosa microcristalina o una mezcla de las mismas, y adicionalmente puede comprender un disgregante tal como carboximetilcelulosa sódica (NaCMC) reticulada, polivinilpirrolidona reticulada o mezclas de las mismas en el intervalo del 0,5 al 5% en peso. Los aglutinantes apropiados incluyen povidona (2-pirrolidinona), hidroxipropil celulosa, almidón pregelatinizado, gelatina y mezclas de las mismas. Adicionalmente, las formulaciones pueden comprender otros excipientes habitualmente utilizados que son compatibles con el principio activo, tales como pigmentos, colorantes, edulcorantes, agentes de enmascaramiento del sabor y similares.
Para la producción de comprimidos, puede utilizarse una compresión directa o un proceso de granulación en húmedo, siendo éste último el actualmente preferido.
En ciertas realizaciones, la formulación de la invención comprende además, en el intervalo de aproximadamente el 0,5 al 50%, un compuesto farmacéuticamente activo seleccionado del grupo que contiene diuréticos, incluyendo hidroclorotiazida; antitusivos, incluyendo dextrometorfano, bromhidrato de dextrometorfano, noscapina, citrato de carbetapentano y clorhidrato de clofedianol; antihistamínicos, incluyendo maleato de clorfeniramina, tartrato de fenindamina, maleato de pirilamina, succinato de doxilamina, y citrato de feniltoloxamina; descongestionantes, incluyendo clorhidrato de fenilefedrina, clorhidrato de fenilpropanolamina, clorhidrato de pseudoefedrina, efedrina; y alcaloides tales como fosfato de codeína, sulfato de codeína, y morfina.
Los siguientes ejemplos no limitantes muestran con más detalle una realización preferida de la invención y sus ventajas.
Ejemplos Ejemplo 1
Los siguientes materiales se combinaron mediante granulación en húmedo, produciendo 5 mg, 10 mg y 20 mg de comprimidos de fosinopril sódico (peso del comprimido 100 mg, 200 mg, 200 mg respectivamente):
\vskip1.000000\baselineskip
Fosinopril sódico 5,0 mg 10,0 mg 20,0 mg
Lactosa monohidratada 59 mg 118 mg 108 mg
Almidón, pregelatinizado (almidón 1500) 12 mg 24 mg 24 mg
NaCMC reticulada (croscarmelosa sódica) 2 mg 4 mg 4 mg
Agua, purificada c.s.p. c.s.p. c.s.p.
Celulosa microcristalina 20 mg 40 mg 40 mg
Dibehenato de glicerilo* 2 mg 4 mg 4 mg
Compritol^{TM} 888 ATO, Gattefossé s.a., Francia 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2
La estabilidad de los comprimidos preparados en el ejemplo 1 y de la preparación comercializada se experimentaron a 40ºC durante un mes. Se ensayó la hidrólisis del fosinopril en fosinoprilato y se midió como cantidad relativa de la cantidad inicial de fosinopril.
\newpage
Ensayo Fosinoprilato
Comprimidos del ejemplo 1 4,9 mg 1,7%
Preparación comercializada** 4,9 mg 2,6%
**Dynacil^{TM} fosinopril sódico, comprimidos de 5 mg, que contienen estearil fumarato sódico como lubricante.
El ejemplo muestra una estabilidad sorprendentemente buena de los comprimidos de fosinopril sódico según la presente invención.
Ejemplo 3
Los siguientes materiales se combinaron mediante granulación en húmedo, produciendo comprimidos con 10 mg de fosinopril sódico y 12,5 mg de hidroclorotiazida (peso del comprimido 200 mg):
Fosinopril sódico 10,0 mg
Hidroclorotiazida 12,5 mg
Lactosa monohidratada 105,5 mg
Almidón pregelatinizado 24 mg
NaCMC reticulada 4 mg
Agua purificada c.s.p.
Celulosa microcristalina 40 mg
Dibehenato de glicerilo 4 mg

Claims (9)

1. Formulación farmacéutica que comprende fosinopril en el intervalo de aproximadamente el 1% al 25% en peso o una sal del mismo, formulación caracterizada por comprender dibehenato de glicerilo como agente lubricante.
2. Formulación según la reivindicación 1, que comprende la sal sódica de fosinopril.
3. Formulación según la reivindicación 1, comprendida en el intervalo de aproximadamente el 0,25 a aproximadamente el 5% en peso de dibehenato de glicerilo.
4. Formulación según la reivindicación 1, dosificada en forma farmacéutica de comprimidos.
5. Formulación de comprimido según la reivindicación 4, producida mediante granulación en húmedo.
6. Formulación según la reivindicación 1, que comprende además una sustancia de carga en el intervalo del 30 al 85% en peso, y un disgregante tal como carboximetilcelulosa sódica reticulada en el intervalo del 0,5 al 5% en peso.
7. Formulación según la reivindicación 1, que comprende aproximadamente el 5% en peso de fosinopril sódico, aproximadamente el 2% en peso de una formulación lubricante que comprende di y tribehenato de glicerilo en el intervalo de aproximadamente el 50 al 100% en peso, lactosa monohidratada en el intervalo de aproximadamente el 50 al 70% en peso, aproximadamente el 20% en peso de celulosa microcristalina, y aproximadamente el 2% en peso de carboximetilcelulosa sódica reticulada.
8. Formulación según la reivindicación 1, que comprende además el 0,5 al 50% en peso de un compuesto farmacéuticamente activo seleccionado del grupo que contiene diuréticos incluyendo hidroclorotiazida; antitusivos incluyendo dextrometorfano, bromhidrato de dextrometorfano, noscapina, citrato de carbetapentano y clorhidrato de clofedianol; antihistamínicos incluyendo maleato de clorfeniramina, tartrato de fenindamina, maleato de pirilamina, succinato de doxilamina, y citrato de feniltoloxamina; descongestionantes incluyendo clorhidrato de fenilefedrina, clorhidrato de fenilpropanolamina, clorhidrato de pseudoefedrina, efedrina; y alcaloides tales como fosfato de codeína, sulfato de codeína, y morfina.
9. Formulación según la reivindicación 8, que comprende el 0,5 al 50% en peso de hidroclorotiazida.
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