CN112153978B - Ws-635其在医学中用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及在有此需要的受试者中治疗、预防或减轻术后认知功能障碍(POCD)的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式I化合物或其立体异构体、互变异构体、N‑氧化物、溶剂合物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药的步骤。

Description

WS-635其在医学中用途
技术领域
本发明属于医学领域。特别地，涉及(3S,6S,9S,12R,15S,18S,21S,24S,27R,30S,33S)-27-((2-(二甲基氨基)乙基)硫基)-30-乙基-33-((1R,2R,E)-1-羟基-2-甲基己-4-烯-1-基)-24-(2-羟基-2-甲基丙基)-6,9,18-三异丁基-3,21-二异丙基-1,4,7,10,12,15,19,25,28-九甲基-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-十一氮杂环三十三烷-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-十一酮(I)(WS-635，也称为SCY-635)及其药物组合物在制备用于在患者中预防、管理、治疗或减轻术后认知功能障碍(POCD)的药物中的用途。
背景技术
WS-635(式(I)化合物)是一种新的非免疫抑制性基于环孢菌素的类似物，其在体外表现出对丙型肝炎病毒(HCV)复制的有效抑制作用。WS-635在纳摩尔浓度下可抑制亲环蛋白A的肽基脯氨酰异构酶活性，但在高至2μM的浓度下对钙调神经磷酸酶磷酸酶活性没有显示可检测的抑制作用。代谢研究表明，WS-635不诱导主要的细胞色素P450酶1A2、2B6和3A4。WS-635是P-糖蛋白的弱抑制剂和较差的底物。用经过刺激的Jurkat细胞和经过刺激的人外周血单核细胞进行的功能测定表明，与环孢菌素相比，WS-635是白细胞介素2分泌的较弱抑制剂。在体外进行了一系列的二药物组合研究。WS-635与α干扰素2b表现出协同抗病毒活性，并且与利巴韦林(ribavirin)表现出累加抗病毒活性。WS-635被证明在多种动物物种中具有口服生物利用度，所产生的血液和肝脏中母体药物的浓度超过了双顺反子con1b衍生复制子测定中确定的50％有效剂量。这些结果表明，WS-635作为用于治疗HCV慢性感染个体的新型治疗剂值得进一步研究。
每年，全世界有超过3.12亿患者在麻醉下进行手术。术后认知功能障碍(POCD)是老年患者最常见的术后并发症之一。其对长期发病率、死亡率、医疗保健成本和生活质量具有独立的不利影响。
术后认知功能障碍(POCD)是在全身麻醉下进行心脏或非心脏手术(例如，髋关节置换术)之后的常见并发症，尤其是在老年人中。POCD是一种疾病，包括记忆力、注意力和信息处理速度的下降。其对于患者的术后恢复可能是长期的和破坏性的。北美每年有超过250万例这样的外科手术，POCD的发生率超过30％。
现在有大量证据表明许多老年患者术后会出现认知下降。在年龄大于70岁的患者中利用全麻相对硬膜外麻醉和镇静进行全膝关节置换的前瞻性随机对照研究中，在麻醉和手术之后6个月，4-6％的患者中利用心理测验评估的认知能力比术前基线差。另一项大型前瞻性对照国际研究显示术后三个月在9.9％的患者中出现认知功能障碍，而年龄匹配的对照组中只有约3％受到类似的损害。在年龄大于75岁的患者中，14％的患者在全身麻醉和手术后出现持续性认知功能障碍。
此外，Wilder等人的最新研究对超过5,000名儿童进行了调查，并报告了早期暴露于麻醉的儿童患学习障碍的风险增加。虽然没有直接证据表明麻醉施用与以后的学习相关结果之间存在因果关系，但随着麻醉暴露的更长累计持续时间，发展为学习障碍的风险增加。Kalkman等人的另一项试验研究还讨论了2岁以下接受手术和麻醉的儿童在以后的生活中可能会出现异常行为的风险增加。这些发现讨论了麻醉可能是以后学习障碍和异常行为发展的重要危险因素。
事实上，对于这种令人痛苦的术后和麻醉后事件，尚无足够的治疗选择。即使是新的短效麻醉剂的出现也不能缓和对患者的麻醉后影响。由于POCD的发病率仍然很高，并且这种疾病对于患者的术后发现是毁灭性的，因此迫切需要发现POCD的神经发病机制并且因此迫切需要对POCD进行治疗性干预，以降低医疗保健成本并改善生活质量。因此，强烈需要简单有效的方法来预防和/或治疗POCD。
发明内容
以下仅概述了本发明的一些方面，但不限于这些方面。这些方面和其它部分将在后面更完整地描述。本说明书的所有参考文献通过引用整体并入本文。在本说明书的公开内容与引用的参考文献之间存在差异的情况下，以本说明书的公开内容为准。
在研究和开发过程中，发明人惊奇地发现WS-635可以显著减弱小鼠中异氟醚诱导的认知损伤。发明人进一步研究了WS-635可用于治疗术后认知功能障碍(POCD)。WS-635作为术后认知功能障碍治疗剂的活性成分不具有免疫抑制作用并且具有很小的毒性作用。此外，WS-635具有更好的稳定性、药代动力学等，并且已经证明WS-635在治疗POCD中更有效。
具体地，一方面，本发明涉及在有此需要的受试者中治疗、预防或减轻术后认知功能障碍(POCD)的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式I化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、溶剂合物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药的步骤，
在研究和开发过程中，发明人惊奇地发现，WS-635可以以剂量依赖性方式减弱小鼠中麻醉/手术引起的认知损伤，而不会影响麻醉剂的效力。此外，发明人惊奇地发现WS-635可以减弱麻醉/手术诱导的脑中IL-6、ROS、ATP、突触素和PSD-95的水平的变化。根据本公开的实例，所述式(I)化合物可以挽救麻醉/手术引起的认知损伤，并且在预防、治疗或减轻术后认知功能障碍中具有惊人的良好效果。
在一个实施方案中，术后认知功能障碍是异氟醚诱导的、地氟醚诱导的、七氟醚诱导的或丙泊酚诱导的。
在一个实施方案中，化合物在手术前48小时内施用于受试者。
在一个实施方案中，化合物在手术前24小时内施用于受试者。
在一个实施方案中，化合物在手术后48小时内施用于受试者。
在一个实施方案中，化合物在手术后24小时内施用于受试者。
在一个实施方案中，化合物以小于约900mg的日剂量施用。
在一个实施方案中，化合物以约10至约900mg的日剂量施用。
在一个实施方案中，化合物以约50至约600mg的日剂量施用。
在一个实施方案中，化合物每天施用1次。
在一个实施方案中，化合物以单剂量每天施用1次。
在一个实施方案中，化合物通过选自由以下组成的组的途径施用：口腔、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌肉内、直肠、经颊、鼻内、脂质体、通过吸入、阴道内、眼内、通过局部递送、皮下、脂肪内、关节内、腹膜内和鞘内。
在一个实施方案中，化合物经口腔或静脉内施用。
在一个实施方案中，化合物以片剂、胶囊剂或注射剂的形式施用。
在一个实施方案中，化合物与除式I化合物以外的一种或多种用于预防、治疗或减轻认知损伤的其它药剂组合施用。
在一个实施方案中，其它药剂选自由辅酶的至少一个成员组成的组，例如辅酶Q10。
在另一方面，本文提供用于在有此需要的受试者中治疗、预防或减轻术后认知功能障碍(POCD)中使用的式I化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、溶剂合物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
如上所述，所述式(I)化合物可以挽救麻醉/手术引起的认知损伤，并且在不影响麻醉剂效力的情况下在预防、治疗或减轻术后认知功能障碍中具有惊人的良好效果。
在一个实施方案中，术后认知功能障碍是异氟醚诱导的、地氟醚诱导的、七氟醚诱导的或丙泊酚诱导的。
在一个实施方案中，化合物在手术前48小时内施用于受试者。
在一个实施方案中，化合物在手术前24小时内施用于受试者。
在一个实施方案中，化合物在手术后48小时内施用于受试者。
在一个实施方案中，化合物在手术后24小时内施用于受试者。
在一个实施方案中，化合物以小于约900mg的日剂量施用。
在一个实施方案中，化合物以约10至约900mg的日剂量施用。
在一个实施方案中，化合物以约50至约600mg的日剂量施用。
在一个实施方案中，化合物每天施用1次。
在一个实施方案中，化合物以单剂量每天施用1次。
在一个实施方案中，化合物通过选自由以下组成的组的途径施用：口腔、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌肉内、直肠、经颊、鼻内、脂质体、通过吸入、阴道内、眼内、通过局部递送、皮下、脂肪内、关节内、腹膜内和鞘内。
在一个实施方案中，化合物经口腔或静脉内施用。
在一个实施方案中，化合物以片剂、胶囊剂或注射剂的形式施用。
在一个实施方案中，化合物与除式I化合物以外的一种或多种用于预防、治疗或减轻认知损伤的其它药剂组合施用。
在一个实施方案中，术后认知功能障碍是异氟醚诱导的、地氟醚诱导的、七氟醚诱导的或丙泊酚诱导的。
在另一方面，本文提供了药物组合物，包含治疗有效量的式I化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、溶剂合物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
在一个实施方案中，组合物被配制成单剂型，其中这样的单剂型包含少于900mg的化合物I。
在一个实施方案中，这样的单剂量还包含除式I化合物以外的一种或多种用于预防、治疗或减轻认知损伤的其它药剂。
在一个实施方案中，其它药剂选自由辅酶的至少一个成员组成的组，例如辅酶Q10。
在另一方面，本文提供了式I化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、溶剂合物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药在有此需要的受试者中治疗、预防或减轻术后认知功能障碍(POCD)中的用途，
在一个实施方案中，术后认知功能障碍是异氟醚诱导的、地氟醚诱导的、七氟醚诱导的或丙泊酚诱导的。
在一个实施方案中，化合物在手术前48小时内施用于受试者。
在一个实施方案中，化合物在手术前24小时内施用于受试者。
在一个实施方案中，化合物在手术后48小时内施用于受试者。
在一个实施方案中，化合物在手术后24小时内施用于受试者。
在一个实施方案中，化合物以小于约900mg的日剂量施用。
在一个实施方案中，化合物以约10至约900mg的日剂量施用。
在一个实施方案中，化合物以约50至约600mg的日剂量施用。
在一个实施方案中，化合物每天施用1次。
在一个实施方案中，化合物以单剂量每天施用1次。
在一个实施方案中，化合物通过选自由以下组成的组的途径施用：口腔、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌肉内、直肠、经颊、鼻内、脂质体、通过吸入、阴道内、眼内、通过局部递送、皮下、脂肪内、关节内、腹膜内和鞘内。
在一个实施方案中，化合物经口腔或静脉内施用。
在一个实施方案中，化合物以片剂、胶囊剂或注射剂的形式施用。
在一个实施方案中，化合物与除式I化合物以外的一种或多种用于预防、治疗或减轻认知损伤的其它药剂组合施用。
在一个实施方案中，术后认知功能障碍是异氟醚诱导的、地氟醚诱导的、七氟醚诱导的或丙泊酚诱导的。
本文公开的任何实施方案可以与其它实施方案组合，只要它们彼此不矛盾即可，即使这些实施方案在本发明的不同方面描述也是如此。另外，一个实施方案中的任何技术特征都可以应用于其它实施方案中的相应技术特征，只要它们彼此不矛盾即可，即使这些实施方案在本发明的不同方面描述也是如此。
前述内容仅总结了本文公开的某些方面，并且本质上无意于限制。这些方面以及其它方面和实施方案在下面更全面地描述。
附图说明
图1显示了实验设计图(巴恩斯迷宫测试)；
图2显示了实验设计图(恐惧条件测试)；
图3显示WS-635能够减弱麻醉/手术诱导的皮质中PSD-95和突触素水平的变化(Western印迹分析-皮质)；
图4显示WS-635能够减弱麻醉/手术诱导的海马中PSD-95和突触素水平的变化(Western印迹分析-海马)；
图5显示WS-635能够减弱麻醉/手术诱导的脑中ATP水平的变化(皮质和海马)；
图6A-图6D显示WS-635能够减弱小鼠中麻醉/手术诱导的认知损伤(恐惧条件测试，52.8mg/kg剂量)；
图7A-7J显示WS-635能够减弱小鼠中麻醉/手术诱导的认知损伤(巴恩斯迷宫测试，26.4mg/kg和13.2mg/kg剂量)；
图8显示了异氟醚麻醉后小鼠的翻正反射评估结果，比较了WS-635+DMSO、DMSO和盐水的处理(图9中结果的平均值)；
图9显示了在D1、D3和D5天用WS-635+DMSO、DMSO和盐水处理的异氟醚麻醉后小鼠的翻正反射评估结果；
图10显示了七氟醚麻醉后小鼠的翻正反射评估结果，比较了WS-635+DMSO、DMSO和盐水的处理(图11中结果的平均值)；
图11显示了在D1、D3和D5天用WS-635+DMSO、DMSO和盐水处理的七氟醚麻醉后小鼠的翻正反射评估结果；
图12显示了地氟醚麻醉后小鼠的翻正反射评估结果，比较了WS-635+DMSO、DMSO和盐水的处理(图13中结果的平均值)；
图13显示了在D1、D3和D5天用WS-635+DMSO、DMSO和盐水处理的地氟醚麻醉后小鼠的翻正反射评估结果。
发明内容
定义和一般术语
现在将详细参考本发明的某些实施方案，其实例在所附的结构和式中示出。本发明旨在覆盖可以包括在如权利要求所限定的本发明的范围内的所有替代、修改和等同物。本领域技术人员将认识到许多与本文描述的那些相似或等同的方法和材料，其可以用于本发明的实践。本发明决不限于本文描述的方法和材料。如果并入的文献、专利和类似材料中的一个或多个与本申请不同或相矛盾，包括但不限于所定义的术语、术语用法、所描述的技术等，则以本申请为准。
还应当理解，为了清楚起见在分开的实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征也可以在单个实施方案中组合提供。相反，为简洁起见在单个实施方案的上下文中描述的本发明的多个特征也可以分开地或以任何合适的子组合来提供。
除非另有定义，否则本文所用的所有科学和技术术语具有与本发明所属领域的技术人员通常所理解的相同含义。本文引用的所有专利和出版物均通过引用以全文并入。
除非本文另外指出或与上下文明显矛盾，否则本文使用的未用数量词限定的名词旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的未用数量词限定的名词是指该一个或多于一个(即，至少一个)未用数量词限定的名词。例如，“实施方案”是指一个或多个实施方案。
术语“包括”是开放式表达，表示包含本文所公开的内容，但并不排除其它内容。
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适用于与患者组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症的具有合理的受益/风险比并且对于其预期用途有效的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
术语“前药”是指在体内转化为式(I)化合物的化合物。这样的转化可以受到例如血液中前药形式的水解或血液或组织中向母体形式的酶促转化的影响。本文公开的化合物的前药可以是例如酯。已经用作前药的一些常见的酯是苯基酯、脂族(C1-24)酯、酰氧基甲基酯、碳酸酯、氨基甲酸酯和氨基酸酯。例如，本文公开的包含羟基的化合物在其前药形式中可以在该位置酰化。其它前药形式包括磷酸酯，例如衍生自母体化合物上羟基的磷酸化的那些磷酸酯化合物。以下中提供了对前药的深入讨论：T.Higuchi和V.Stella,Pro-drugsas Novel Delivery Systems,A.C.S.Symposium Series第14卷,Edward B.Roche编,Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association andPergamon Press,1987,J.Rautio等人.,Prodrugs:Design and Clinical Applications,Nature Review Drug Discovery,2008,7,255-270,以及S.J.Hecker等人,Prodrugs ofPhosphates and Phosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51,2328-2345，其各自通过引用并入本文。
“代谢产物”是通过特定化合物或其盐在体内代谢产生的产物。可以使用本领域已知的常规技术鉴定化合物的代谢产物，并使用例如本文所述的测试来确定其活性。这样的产物可以例如由所施用化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺、酯化、脱酯、酶促切割等产生。因此，本发明包括本文公开的化合物的代谢产物，包括通过使本文公开的化合物与哺乳动物接触足够的时间段而产生的代谢产物。
“药学上可接受的盐”是指本文公开的化合物的有机或无机盐。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,1977,66:1-19中详细描述了药学上可接受的盐，其通过引用并入本文。药学上可接受且无毒的盐的一些非限制性实例包括与无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或与有机酸例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸和丙二酸或通过使用本领域中使用的其它方法例如离子交换形成的氨基的盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。衍生自适当碱的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4烷基)4盐。本发明还预想了本文公开的化合物的任何碱性含氮基团的季铵化。通过这种季铵化可以得到水溶性或油溶性或分散性产物。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。另外的药学上可接受的盐在适当时包括无毒的铵、季铵和使用抗衡离子例如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、C1-8磺酸根或芳基磺酸根形成的胺阳离子。
术语“溶剂合物”是指一个或多个溶剂分子与本文公开的化合物的缔合或复合物。形成溶剂合物的溶剂的实例包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸、乙醇胺及其混合物。术语“水合物”是指溶剂分子是水的复合物。
当所述溶剂是水时，可以使用术语“水合物”。在一个实施方案中，一个水分子与本文公开的化合物的一个分子缔合，例如水合物。在另一个实施方案中，多于一个水分子可以与本文公开的化合物的一个分子缔合，例如二水合物。在另一个实施方案中，少于一个水分子可以与本文公开的化合物的一个分子缔合，例如半水合物。此外，本发明的所有溶剂合物保留本文公开的化合物的非水合物形式的生物有效性。
如本文所用，术语“治疗有效量”或“治疗有效剂量”是指可以引起生物学或医学反应(例如降低或抑制酶或蛋白质的活性，或改善症状、减轻疾病、减慢或延迟疾病的发展等)的本文公开的化合物的量。
化合物的药物组合物以及制备和施用
在一个方面，本文提供了药物组合物，包含式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、溶剂合物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药。药物组合物还包含至少一种药学上可接受的载体、佐剂或赋形剂，和任选地其它治疗和/或预防成分。
合适的载体、佐剂和赋形剂是本领域技术人员众所周知的，并且在例如以下中详细描述：Ansel H.C.等人,Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems(2004)Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia；Gennaro A.R.等人,Remington:The Science and Practice of Pharmacy(2000)Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia；以及Rowe R.C.,Handbook of Pharmaceutical Excipients(2005)Pharmaceutical Press,Chicago。
如本文所用，“药学上可接受的赋形剂”是指参与赋予药物组合物形式或稠度的药学上可接受的材料、组合物或媒介物。每种赋形剂在混合时必须与药物组合物的其它成分相容，从而避免在施用于患者时将大幅降低本发明化合物的功效以及将产生药学上不可接受的组合物的相互作用。另外，每种赋形剂当然必须具有足够高的纯度以使其药学上可接受。
合适的药学上可接受的赋形剂将根据所选的特定剂型而变化。另外，可以针对它们可以在组合物中发挥的特定功能来选择合适的药学上可接受的赋形剂。例如，可以选择某些药学上可接受的赋形剂，因为它们具有促进产生均匀剂型的能力。可以选择某些药学上可接受的赋形剂，因为它们具有产生稳定剂型的能力。可以选择某些药学上可接受的赋形剂，因为它们一旦施用于患者具有促进将本发明化合物从一个器官或身体的部分携带或运输到另一个器官或身体的部分的能力。可以选择某些药学上可接受的赋形剂，因为它们具有增强患者依从性的能力。
合适的药学上可接受的赋形剂包括以下赋形剂类型：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、制粒剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、助溶剂、助悬剂、乳化剂、甜味剂、矫味剂、风味掩盖剂、着色剂、抗结块剂、保湿剂、螯合剂、增塑剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。本领域技术人员将理解，某些药学上可接受的赋形剂可以起到多于一种功能并且可以起到替代功能，这取决于制剂中存在多少赋形剂以及制剂中存在什么其它成分。
技术人员具有本领域的知识和技能，以使他们能够选择合适量的合适的药学上可接受的赋形剂以用于本发明。另外，本领域技术人员可获得许多描述药学上可接受的赋形剂的资源，这些资源可用于选择合适的药学上可接受的赋形剂。实例包括Remington'sPharmaceutical Sciences(雷明顿药物科学)(Mack Publishing Company)、The Handbookof Pharmaceutical Additives(药物添加剂手册)(Gower Publishing Limited)和TheHandbook of Pharmaceutical Excipients(药物赋形剂手册)(American PharmaceuticalAssociation and the Pharmaceutical Press(美国制药协会和制药出版社))。
在Remington:The Science and Practice of Pharmacy(雷明顿：药学科学与实践),第21版,2005年编辑.D.B.Troy,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,以及Encyclopedia of Pharmaceutical Technology(制药技术百科全书),编辑J.Swarbrick和J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York(其每一个的内容通过引用并入本文)中公开了用于配制药学上可接受的组合物的多种载体及其制备的已知技术。除非任何常规载体介质与本发明化合物不相容，例如产生任何不希望的生物学作用或在其它方面以有害的方式与药学上可接受的组合物的任何其它组分相互作用，否则预期其使用在本发明的范围内。
在某些实施方案中，有风险患POCD的受试者是儿童或老年人。在多个实施方案中，受试者是哺乳动物，例如人。
本文所述的方法可以在时间上接近全身麻醉来使用。关于全身麻醉，吸入麻醉剂和静脉内麻醉剂可以与本发明的方法一起使用。吸入麻醉剂的非限制性实例包括醚，例如乙醚、甲基丙基醚、乙烯基醚、卤代醚，例如地氟醚、安氟醚、卤烷、异氟醚、甲氧基氟烷；卤代烷，例如氯仿、卤烷、三氯乙烯、环丙烷、乙烯、一氧化二氮、七氟醚、氙、氘代异氟醚、六氟叔丁基-二氟甲基醚、甲氧基氟烷的氘代类似物、氘代七氟醚和美国专利中公开的其它吸入麻醉剂，其全部内容通过引用以整体并入本文。任何吸入麻醉剂可单独使用或与其它药物组合使用以维持麻醉。例如，一氧化二氮可与其它吸入麻醉剂组合使用。因此，在方法的一些实施方案中，式(I)化合物可以在时间上接近异氟醚、地氟醚、七氟醚或丙泊酚麻醉剂中的至少一种或组合施用于受试者。
本发明化合物通常配制成适合通过期望施用途径向患者施用的剂型。例如，剂型包括适合于以下的那些：(1)口服施用，例如片剂、胶囊剂、囊片剂(caplets)、丸剂、锭剂(troches)、粉剂、糖浆剂、酏剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、香囊剂(sachets)和扁囊剂(cachets)；(2)肠胃外施用，例如无菌溶液剂、混悬剂和用于重构的粉剂；(3)透皮施用，例如透皮贴剂；(4)直肠施用，例如栓剂；(5)吸入，例如气雾剂、溶液剂和干粉剂；(6)局部施用，例如乳膏剂、软膏剂、洗剂、溶液剂、糊剂、喷雾剂、泡沫剂和凝胶剂。
还应理解，本发明的某些化合物可以以游离形式存在以用于治疗，或在合适的情况下以其药学上可接受的衍生物或前药存在。根据本发明，药学上可接受的衍生物或前药包括但不限于药学上可接受的前药、盐、酯、这样的酯的盐或任何其它加合物或衍生物，其在施用于有此需要患者时，能够直接或间接提供本文另外描述的化合物或其代谢产物或残基。
在一个实施方案中，本文公开的化合物可以制备成口服剂型。在一个实施方案中，本文公开的化合物可以制备成吸入剂型。在一个实施方案中，本文公开的化合物可以制备成鼻腔施用的剂型。在一个实施方案中，本文公开的化合物可以制备成透皮剂型。在一个实施方案中，本文公开的化合物可以制备成局部施用的剂型。
本文提供的药物组合物可以作为压制片剂、模印片剂(tablet triturates)、可咀嚼的锭剂(lozenges)、快速溶解的片剂、多层压制片剂或肠溶衣片剂、糖衣或膜衣片剂提供。肠溶衣片剂是用抗胃酸作用但在肠中溶解或崩解的物质包衣的压制片剂，从而保护活性成分不受胃的酸性环境的影响。肠溶衣包括但不限于脂肪酸、脂肪、水杨酸苯酯、蜡、虫胶、氨化虫胶和邻苯二甲酸乙酸纤维素。糖衣片剂是被糖衣包围的压制片剂，其可有益于掩盖令人讨厌的味道或气味并保护片剂免于氧化。膜衣片剂是被水溶性材料的薄层或薄膜覆盖的压制片剂。膜衣包括但不限于羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和邻苯二甲酸乙酸纤维素。膜衣具有与糖衣相同的一般特性。多层压制片剂是通过多于一个压制循环制成的压制片剂，包括分层片剂、压制包衣或干包衣片剂。
片剂剂型可以由粉末、结晶或颗粒形式的活性成分单独地或与本文所述的一种或多种载体或赋形剂(包括粘合剂、崩解剂、控释聚合物、润滑剂、稀释剂和/或着色剂)组合制备。矫味剂和甜味剂在可咀嚼的片剂和锭剂的形成中特别有用。
本文提供的药物组合物可以以软胶囊或硬胶囊的形式提供，其可以由明胶、甲基纤维素、淀粉或藻酸钙制成。硬明胶胶囊也称为干填充胶囊(dry-filled capsule，DFC)，由两个部分组成，一个部分在另一部分上滑动，从而完全封闭活性成分。软弹性胶囊(SEC)是球形软外壳，例如明胶外壳，其可通过添加甘油、山梨糖醇或类似的多元醇来增塑。软明胶外壳可以包含防腐剂以防止微生物的生长。合适的防腐剂是如本文所述的那些，包括对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯以及山梨酸。本文提供的液体、半固体和固体剂型可以封装在胶囊中。合适的液体和半固体剂型包括在碳酸亚丙酯、植物油或甘油三酸酯中的溶液剂和混悬剂。含有这样的溶液剂的胶囊可以如美国专利号4,328,245、4,409,239和4,410,545所述制备。如本领域技术人员已知的，也可以将胶囊包衣以改变或维持活性成分的溶解。
本文提供的药物组合物可以以液体和半固体剂型提供，包括乳剂、溶液剂、混悬剂、酏剂和糖浆剂。乳剂是两相系统，其中一种液体以小液滴的形式分散在另一种液体中，其可以是水包油或油包水。乳剂可包含药学上可接受的非水液体或溶剂、乳化剂和防腐剂。混悬剂可包含药学上可接受的助悬剂和防腐剂。水醇溶液可包含药学上可接受的缩醛，例如低级烷基醛的二(低级烷基)缩醛，例如乙醛二乙基缩醛；以及具有一个或多个羟基的与水混溶的溶剂，例如丙二醇和乙醇。酏剂是澄清、甜味的水醇溶液。糖浆剂是糖(例如蔗糖)的浓缩水溶液，并且还可以包含防腐剂。对于液体剂型，可以用足够量的药学上可接受的液体载体(例如水)稀释例如聚乙二醇中的溶液，以方便地测量而用于施用。
本文提供了药物组合物，其可以制备成适合通过吸入向患者施用的剂型，例如干粉、气雾剂、混悬剂或溶液组合物。在一个实施方案中，本发明涉及适合通过以干粉形式吸入而施用于患者的剂型。在一个实施方案中，本发明涉及适合通过以干粉形式吸入而施用于患者的剂型。用于通过吸入递送至肺部的干粉组合物通常包含作为细分粉末的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，以及作为细分粉末的一种或多种药学上可接受的赋形剂。特别适用于干粉的药学上可接受的赋形剂是本领域技术人员已知的，并且包括乳糖、淀粉、甘露糖醇以及单糖、二糖和多糖。可以通过例如微粉化和研磨来制备细分粉末。通常，尺寸减小的(例如微粉化的)化合物可以通过约1至10微米(例如，使用激光衍射测量)的D50值来定义。
适用于透皮施用的药物组合物可以以旨在与患者的表皮保持紧密接触延长的一段时间的离散的贴剂存在。例如，可以如Pharmaceutical Research,3(6),318(1986)中一般描述的通过离子电渗疗法从贴剂递送活性成分。
适用于局部施用的药物组合物可以配制成软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、粉剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。软膏剂、乳膏剂和凝胶剂可以例如用水性或油性基质并添加合适的增稠剂和/或胶凝剂和/或溶剂来配制。因此，这样的基质可以例如包含水和/或油，例如液体石蜡、或植物油，例如花生油或蓖麻油，或溶剂，例如聚乙二醇。可以根据基质的性质使用的增稠剂和胶凝剂包括软石蜡、硬脂酸铝、鲸蜡硬脂醇、聚乙二醇、羊毛脂、蜂蜡、羧基聚亚甲基和纤维素衍生物，和/或单硬脂酸甘油酯和/或非离子乳化剂。
本文公开的化合物也可以与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。这样的聚合物可以包括被棕榈酰基取代的聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺基苯酚、聚羟乙基天冬酰胺基苯酚或聚环氧乙烷聚赖氨酸。化合物还可以与适合于实现药物的受控释放的一类可生物降解的聚合物偶联，例如聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二羟基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。
本文提供的药物组合物可以通过注射、输注或植入来肠胃外施用，以局部或全身施用。如本文所用，肠胃外施用包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内、滑膜内和皮下施用。
本文提供的药物组合物可以配制成适合于肠胃外施用的任何剂型，包括溶液剂、混悬剂乳剂、胶束、脂质体、微球、纳米系统和适合于注射前在液体中形成溶液剂或混悬剂的固体形式。这样的剂型可以根据药学领域的技术人员已知的常规方法制备(参见，Remington:The Science and Practice of Pharmacy(雷明顿：药学科学与实践)，同上)。
旨在肠胃外施用的药物组合物可以包含一种或多种药学上可接受的载体和赋形剂，包括但不限于水性媒介物、水混溶性媒介物、非水性媒介物、防止微生物的生长的抗微生物剂或防腐剂、稳定剂、溶解度增强剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、助悬剂和分散剂、润湿剂或乳化剂、络合剂、螯合剂(sequestering或chelating agent)、冷冻保护剂、冻干保护剂、增稠剂、pH调节剂和惰性气体。
本文提供的药物组合物可以配制成即释或调释剂型，包括延迟、持续、脉冲、受控、靶向和程序化释放形式。
本文提供的药物组合物可以配制用于单剂量或多剂量施用。单剂量制剂包装在安瓿瓶、小瓶或注射器中。多剂量肠胃外制剂必须含有抑菌或抑真菌浓度的抗微生物剂。如本领域已知和实践的，所有肠胃外制剂必须是无菌的。
本文提供的药物组合物可以与不损害期望的治疗作用的其它活性成分或与补充期望的作用的物质共同配制。
在一个实施方案中，本文公开的治疗方法包括向需要治疗的患者施用安全有效量的本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物。本文公开的每个实例包括通过向需要治疗的患者施用安全有效量的本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物来治疗上述病症或疾病。
在一个实施方案中，本发明化合物或其药物组合物可以通过任何合适的施用途径施用，包括全身施用和局部施用。全身施用包括经口腔施用、肠胃外施用、透皮施用和直肠施用。肠胃外施用是指除肠内或透皮以外的施用途径，并且通常通过注射或输注来进行。肠胃外施用包括静脉内、肌肉内和皮下注射或输注。局部施用包括施用于皮肤以及眼内、耳内、阴道内、吸入和鼻内施用。在一个实施方案中，本发明化合物或其药物组合物可以经口腔施用。在一个实施方案中，本发明化合物或其药物组合物可以通过吸入施用。在另一个实施方案中，本发明化合物或其药物组合物可以鼻内施用。
在一个实施方案中，本发明化合物或其药物组合物可以一次施用或根据给药方案施用，其中在给定的时间段内以不同的时间间隔施用许多剂量。例如，多个剂量可以每天一次、两次、三次或四次施用。在一个实施方案中，剂量每天一次施用。在另一个实施方案中，剂量每天两次施用。可以施用多个剂量直至实现期望的治疗效果或无限期地施用以维持期望的治疗效果。用于本发明化合物或其药物组合物的合适的给药方案取决于该化合物的药代动力学性质，例如吸收、分布和半衰期，其可以由技术人员确定。另外，对于本发明化合物或其药物组合物，合适的给药方案(包括施用这样的方案的持续时间)取决于所治疗的疾病、所治疗疾病的严重程度、所治疗患者的年龄和身体状况、待治疗患者的病史、同时疗法的性质、期望的治疗效果以及技术人员的知识和专长内的类似因素。这些技术人员将进一步理解，合适的给药方案可能需要在考虑个体患者对给药方案的响应的情况下或随时间因个体患者需求的变化而进行调整。
本发明化合物可以与一种或多种其它治疗剂同时或在其之前或之后施用。本发明化合物可以与其它药剂通过相同或不同的施用途径分开施用，或在相同的药物组合物中一起施用。
本文提供的化合物可与以下组合使用：镇静剂、催眠药、抗焦虑药、抗精神病药、抗焦虑药、环吡咯烷酮(cyclopyrrolidone)、咪唑并吡啶、吡唑并嘧啶、弱安定剂(minortranquilizer)、褪黑激素激动剂和拮抗剂、褪黑激素能药、苯二氮卓、巴比妥酸盐、5HT-2拮抗剂等。例如：阿地唑仑(adinazolan)、阿洛巴比妥(allobarbital)、阿洛米酮(alonimid)、阿普唑仑(alprazolam)、阿米替林(amitriptyline)、异戊巴比妥(amobarbital)、阿莫沙平(amoxapine)、苯他西泮(bentazepam)、太息定(tacitin)、溴替唑仑(brotizolam)、安非他酮(bupropion)、丁螺环酮(buspirone)、仲丁巴比妥(butabarbital)、异丁巴比妥(butalbital)、卡普脲(capuride)、卡波氯醛(carbocloral)、氯醛甜菜碱(chloralbetaine)、水合氯醛(chloral hydrate)、哥罗丁(chlorodyne)、氯米帕明(clomipramine)、氯硝西泮(clonazepam)、多潘立酮(domperidone)、甲氨二氮杂卓(methaminodiazepoxide)、氯乙双酯(cloretate)、氯氮平(clozapine)、环丙西泮(cyprazepam)、地昔帕明(desipramine)、dexclamo、地西泮(diazepam)、氯醛柳胺(chloralsalicylamide)、二丙戊酸(divalproic acid)、苯海拉明(diphenhydramine)、多塞平(doxepin)、艾司唑仑(estazolam)、乙氯维诺(ethchlorvynol)、依托咪酯(etomidate)、非诺班(fenobam)、氟硝西泮(flunitrazepam)、氟西泮(flurazepam)、氟伏沙明(fluvoxamine)、氟西汀(fluoxetine)、膦西泮(fosazepam)、苯乙哌啶酮(glutethimide)、哈拉西泮(halazepam)、羟嗪(hydroxyzine)、丙咪嗪(imipramine)、锂(lithium)、劳拉西泮(orazepam)、氯甲西泮(lormetazepam)、马普替林(maprotiline)、甲氯喹酮(mecloqualone)、褪黑素(melatonin)、甲基苯巴比妥(methylphenobarbital)、甲丙氨脂(meprobamate)、甲喹酮(methaqualone)、咪达氟(midaflur)、咪达唑仑(midazolam)、奈法唑酮(nefazodone)、尼索氨酯(nisobamate)、硝西泮(nitrazepam)、去甲替林(nortriptyline)、去甲羟基安定(oxezepam)、仲醛(paraaldehyde)、帕罗西汀(paroxetine)、戊巴比妥(pentobarbital)、哌拉平(perlapine)、奋乃静(perphenazine)、苯乙肼(phenelzine)、苯巴比妥(phenobarbital)、普拉西泮(Prazepam)、异丙嗪(promethazine)、异丙苯酚(isopropylphenol)、普罗替林(protriptyline)、夸西泮(quazepam)、瑞氯西泮(reclazepam)、咯利普兰(rolipram)、司可巴比妥(secobarbital)、舍曲林(sertraline)、舒普罗酮(suproclone)、替马西泮(temazepam)、硫利达嗪(thioridazine)、曲卡唑酯(tracazolate)、反苯环丙胺(tranylcypromine)、曲唑酮(trazodone)、三唑苯二氮卓(triazole benzodiazepine)、曲匹泮(trepipam)、三甲氧苯醋酰胺(tricetamide)、磷酸三氯乙酯(trichloroethyl phosphate)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、三甲氧啉(trimetozine)、曲米帕明(trimeprimine)、乌达西泮(uldazepam)、文拉法辛(venlafaxine)、扎来普隆(zaleplon)、唑拉西泮(zolazepam)、唑吡旦(zolpidem)及其盐和组合物，等。替代地，在施用本文公开的化合物期间，可以使用物理方法，例如光疗法或电刺激。
另外，式(I)化合物可以作为前药施用。如本文所用，本发明化合物的“前药”是该化合物的功能衍生物，其在施用于患者后，最终在体内释放本发明化合物。本发明化合物作为前药施用可以使技术人员能够进行以下一项或多项：(a)改变化合物在体内作用的开始；(b)改变该化合物在体内作用的持续时间；(c)改变化合物在体内的运输或分布；(d)改变化合物在体内的溶解度；和(e)克服利用化合物遇到的副作用或其它困难。用于制备前药的典型功能衍生物包括在体内化学或酶促切割的化合物的修饰。这样的修饰包括制备磷酸盐、酰胺、酯、硫酯、碳酸酯和氨基甲酸酯，是本领域技术人员众所周知的。
化合物和药物组合物的用途
本文公开的化合物WS-635或药物组合物可有效治疗或预防POCD而不影响麻醉剂的效力。
除WS-635外，发明人发现阿拉泊韦(Alisporivir)、NIM811、CRV431或NVP018也可用于治疗POCD。该化合物或包含上述化合物的药物组合物可有效治疗或预防POCD。
本文公开的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、溶剂合物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药或药学上可接受的组合物的“有效量”、“治疗有效量”或“有效剂量”是有效治疗术后认知功能障碍或减轻其严重程度的量。复合物和药学上可接受的组合物以相当宽的剂量范围有效地施用。例如，每日剂量为每人约0.1mg至900mg，化合物或药学上可接受的组合物可以每天单剂量或数个分剂量施用。根据本文公开的方法，化合物和组合物可以使用有效治疗术后认知功能障碍或减轻其严重程度的任何量和任何施用途径来施用。所需的确切量将因受试者而异，这取决于受试者的物种、年龄和一般状况，感染的严重程度，特定药剂，其施用方式等。本文公开的化合物或药物组合物也可以与一种或多种如上所述的其它治疗剂一起施用。
在一些实施方案中，本文所述的化合物可以在手术前的48小时内或在麻醉下手术前的24小时内或1～24小时内施用于受试者，以及在手术后的48小时内或在手术后的24小时内或1～24小时内施用于受试者。本文所述的化合物可以以小于约900mg的日剂量施用，例如以约10至约900mg的日剂量或以约50至约600mg的日剂量施用。化合物可以每天施用1次或可以以单剂量每天施用1次。
除了可用于人类治疗外，WS-635及其组合物还可用于动物例如伴侣动物、外来动物和农场哺乳动物的兽医治疗。在另一些实施方案中，本文公开的动物包括马、狗和猫。如本文所用，本文所公开的化合物包括其药学上可接受的衍生物。
实施例
材料和方法
小鼠麻醉和手术
使9个月大的C57BL/J6雌性小鼠在实验室中适应3天。将小鼠按体重随机分配至麻醉/手术组或对照组。麻醉/手术组的小鼠在异氟醚麻醉下使用本发明人以前的研究(RenQ,Peng M,Dong Y,等人.Surgery plus anesthesia induces loss of attention inmice.Front Cell Neurosci.2015；9:346)中所述的方法进行简单的剖腹手术。具体地，发明人在透明丙烯酸室中使用100％氧中的1.4％异氟醚麻醉每只小鼠。诱导后十五分钟，发明人将小鼠移出室。通过锥体装置维持异氟醚麻醉，将一根16号针头插入靠近小鼠鼻子的锥体中，以监测异氟醚的浓度。发明人在皮肤、腹肌和腹膜上从剑突到耻骨联合近端0.5厘米处进行了纵向中线切口。然后，发明人用5-0Vicryl线逐层缝合切口。
在手术结束时发明人将EMLA乳膏(2.5％利多卡因和2.5％丙胺卡因)施用于切口部位，然后每八小时施用直到小鼠安乐死，以治疗与切口相关的疼痛。每只小鼠的手术通常持续约十分钟，并且发明人将小鼠放回麻醉室长至两个小时，以接受由100％氧中的1.4％异氟醚组成的其余麻醉。发明人在麻醉/手术期间通过使用DC温度控制系统(FHC,Bowdoinham,Maine)将小鼠的直肠温度维持在37±0.5℃。从麻醉中恢复后，发明人将小鼠放回其各自原始笼中，并且随意获取食物和水。对照组的小鼠被放置在具有普通室内空气的其原始笼中2小时，这与非手术患者的情况相符。发明人以前的研究发现，手术和使用1.4％异氟醚的麻醉均不会显著干扰小鼠的血压、血气值。EMLA可以治疗小鼠中与手术相关的疼痛。
WS-635治疗
将WS-635(也称为SCY-635)溶解在具有10％DMSO的玉米油中，在控制条件或麻醉/手术之前30分钟、之后24小时和48小时，使用27G×1/2针通过IP分别以52.8mg/kg、26.4mg/kg或13.2mg/kg的剂量向每只小鼠注射0.2ml WS-635溶液。对照组的小鼠接受具有10％DMSO的0.2ml的玉米油。
巴恩斯迷宫测试
麻醉/手术后一周，将动物置于巴恩斯迷宫中以测试其空间学习和记忆能力。巴恩斯迷宫是具有20个等距间隔的孔的圆形平台(SD Instruments,San Diego,CA)。一个孔连接到称为目标箱的暗室。每次将动物放在平台的中间，并通过在平台上发出的厌恶性噪音(85dB)和明亮的光(200W)鼓励它们找到目标箱。它们经历了空间习得阶段，其由为期4天的训练组成，每天进行2次试验，每次试验3分钟，并且两次试验之间15分钟。借助ANY-Maze视频跟踪系统记录了每次试验期间发现目标盒的潜伏期和错误数量。
实验设计图如图1所示。
恐惧条件测试(FCT)
如Saab等人所述并具有改良来进行FCT。具体地，将WT小鼠(8个月大)随机分配至麻醉或对照组。在异氟醚或地氟醚麻醉后两个小时，进行FCT配对(Stoelting Co.,WoodDale,IL)。允许每只小鼠探索FCT室180秒，然后呈现持续60秒钟的2Hz脉动音调(80dB，3,600Hz)。音调之后紧接着是轻度的足部电击(0.8mA持续0.5秒)。配对结束后30分钟进行第一次情境测试。允许每只小鼠在该室内停留共390秒。通过测量第二个180秒内小鼠表现出“冻结行为”的时间量来评估情境测试中的学习和记忆功能，该时间定义为除了呼吸努力外完全不动的姿势。
在配对结束后90分钟进行第一次音调测试。允许每只小鼠在室内停留共390秒。在第二个180秒呈现相同音调而没有足部电击。通过测量第二个180秒期间小鼠表现出“冻结行为”的时间量来评估音调测试中的学习和记忆功能，该时间定义为除了呼吸努力外完全不动的姿势。在麻醉后48小时和7天分别进行第二次和第三次情境和音调测试。通过“Any-Maze”(开始冻结阈值：10；脱离冻结阈值：20；最短冻结时间：一秒)(Stoelting)分析“冻结行为”。通过将实际的冻结时间除以观察到的时间(180秒)来计算冻结时间的百分比。
实验设计图如图2所示。
脑组织收获、裂解和蛋白质定量。使用不同的小鼠来收获脑组织。评估小鼠皮质和海马中白细胞介素6(IL-6)和突触后致密蛋白(postsynaptic density，PSD)-95的水平。麻醉/手术结束后，立即通过断头术收获小鼠的脑组织(皮质和海马)。使用免疫沉淀缓冲液(10mM Tris-HCl,pH 7.4,150mM NaCl,2mM EDTA,0.5％Nonidet P-40)加蛋白酶抑制剂(1mg/ml抑肽酶、1mg/ml亮抑肽酶、1mg/ml胃蛋白酶抑制剂A)在冰上使收集的脑组织匀浆化。收集裂解物，在4℃下以10,000rpm离心5分钟，然后通过双辛可宁酸(BCA)蛋白质测定试剂盒(Pierce,Iselin,NJ)定量总蛋白质。然后对脑组织进行Western印迹。
Western印迹分析。突触素抗体(1:50,000,Abcam,Cambridge,MA)用于检测突触素(分子量38kDa)。PSD-95抗体(1:1,000,Cell Signaling,Danvers,MA)用于检测PSD-95(95kDa)。抗体抗β-肌动蛋白(1:5,000,Sigma,St.Louis,MO)用于检测β-肌动蛋白(42kDa)。如所述进行Western印迹定量。简单地说，使用Bio-Rad(Hercules,CA)图像程序(QuantityOne)分析信号强度。本发明人分两个步骤对Western印迹进行了定量，首先，本发明人使用β-肌动蛋白水平对蛋白质水平进行归一化(例如，确定PSD-95与β-肌动蛋白量的比率)并控制总蛋白量的上样差异。其次，本发明人将WS-635治疗组小鼠中蛋白质水平的变化表示为相对于对照组中的百分比。为了比较实验条件，百分之一百的蛋白质水平变化是指对照水平。
ATP测量。按照制造商(Abcam,Cambridge,MA)提供的方案，通过ATPColorimetric/Fluorometric Assay Kit确定小鼠皮质(每组N＝6)中ATP的水平。简单地说，将脑组织放置在6孔板中在培养箱中过夜。测量荧光的量，并根据由含有已知量ATP的样品制成的标准曲线计算实验样品中ATP的水平。
翻正反射评估。使9个月大的C57BL/J6雌性小鼠在实验室中适应3天。通过将小鼠背部朝下放置来评估翻正反射。将小鼠随机分配至WS-635+DMSO组(n＝11)、DMSO组(n＝11)和盐水组(n＝12)。将WS-635溶解在具有10％DMSO的玉米油中，每只WS-635+DMSO组小鼠在麻醉前30分钟通过IP以52.8mg/kg的剂量注射0.2ml WS-635溶液。每只DMSO组小鼠在麻醉前30分钟通过IP注射0.2ml玉米油中的10％DMSO。每只盐水组小鼠在麻醉前30分钟通过IP注射0.2ml 0.9％盐水溶液。发明人使用异氟醚、七氟醚或地氟醚麻醉每只小鼠。如下使用异氟醚麻醉每只小鼠：30％氧中的呼气末异氟醚，从0％开始，步长为0.1％，每步持续15分钟，直至1.4％。如下使用七氟醚麻醉每只小鼠：30％氧中的呼气末七氟醚，从0.0％开始，然后是0.5％和1.0％，然后步长为0.1％；每步持续15分钟，直至2.5％。如下使用地氟醚麻醉每只小鼠：30％氧中的呼气末地氟醚，从0.0％开始，然后是1.5％和3.2％，然后步长为0.1％；每步持续15分钟，直到5.2％。同一只小鼠在D1、D3和D5天接受了每种麻醉剂。
结果
WS-635(也称为SCY-635)能够减弱麻醉/手术诱导的脑中PSD-95和突触素的水平的变化。
麻醉/手术会降低皮质(如图3所示)和海马(如图4所示)二者中的PSD-95和突触素水平。用26.4mg/kg WS-635进行治疗可减轻这些麻醉/手术诱导的变化。
WS-635(也称为SCY-635)能够减弱麻醉/手术诱导的脑中ATP的水平的变化。
麻醉/手术会降低皮质和海马二者中的ATP水平(如图5所示，A显示皮质中ATP水平，B显示海马中ATP水平)。用26.4mg/kg WS-635进行治疗可减轻这些麻醉/手术诱导的变化。
WS-635(也称为SCY-635)能够减轻小鼠中麻醉/手术诱导的认知损伤。
在恐惧条件测试中，WS-635减轻了麻醉/手术诱导的小鼠的冻结时间的减少(图6A～图6D)。图6A～图6D显示了在麻醉/手术后48小时，异氟醚或地氟醚显著降低了FCT的音调测试中小鼠的冻结时间，并且在麻醉/手术后7天，也显著降低了FCT的情景测试中小鼠的冻结时间。然而，WS-635减轻了FCT中麻醉/手术诱导的小鼠的冻结时间的减少。
与对照条件相比，在巴恩斯迷宫测试中WS-635减轻了麻醉/手术诱导的逃脱潜伏期的增加和逃脱速度的降低(图7A～7J)。图7A～7J显示，在麻醉/手术后一周，在巴恩斯迷宫测试中异氟醚或地氟醚显著增加了小鼠的逃脱潜伏期并降低了小鼠的逃脱速度。但是，在巴恩斯迷宫测试中，WS-635减轻了麻醉/手术诱导的逃脱潜伏期的增加和逃脱速度的降低。
WS-635(也称为SCY-635)不影响麻醉剂的效力。
通过评估对丧失翻正反射的EC50((EC50-LORR))的影响来评估的吸入麻醉剂的催眠作用和WS-635的影响。EC50-LORR被定义为小鼠中翻正反射存在的最高浓度与翻正反射消失的最低浓度之间的中点。
翻正反射评估结果如图8～13所示。这些是异氟醚、七氟醚和地氟醚的浓度响应曲线。Y轴表示小鼠中丧失翻正反射(LORR)的百分比。X轴代表吸入麻醉剂的浓度。该曲线代表在每个吸入麻醉剂浓度下小鼠的LORR百分比。其中图8和9显示了异氟醚麻醉后的小鼠结果。其中图10和11显示了七氟醚麻醉后的小鼠结果。其中图12和13显示了地氟醚麻醉后的小鼠结果。同一只小鼠在D1、D3和D5接受麻醉(图9、11和13)，对每只小鼠中每次麻醉暴露的EC50-LORR进行平均(图8、10和12)，以避免个体差异对结果的影响。
图8～13显示WS-635不影响麻醉剂的效力。
这些数据表明，用WS-635进行的治疗能够减轻小鼠中麻醉和手术诱导的认知损伤。动物研究的结果表明，WS-635在治疗患者中术后神经认知障碍方面具有良好的临床应用前景。
在整个说明书中，对“实施方案”、“一些实施方案”、“一个实施方案”、“另一个实例”、“实例”、“具体实例”或“一些实例”的提及是指在本公开内容的至少一个实施方案或实例中包括结合实施方案或实例描述的特定特征、结构、材料或特性。因此，整个说明书中各处诸如“在一些实施方案中”、“在一个实施方案中”、“在实施方案中”、“在另一个实例中”、“在实例中”、“在具体实例中”或“在一些实例中”的词语的出现未必是指本公开内容的相同实施方案或实例。此外，在一个或多个实施方案或实例中特定特征、结构、材料或特性可以以任何合适的方式组合。

Claims (17)

1.式I化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、溶剂合物、药学上可接受的盐在制备治疗、预防或减轻术后认知功能障碍药物中的用途，
(I)；
其中，所述术后认知功能障碍是异氟醚诱导的、地氟醚诱导的、七氟醚诱导的或丙泊酚诱导的。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物在手术前48小时内施用于所述受试者。
3.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物在手术前24小时内施用于所述受试者。
4.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物在手术后48小时内施用于所述受试者。
5.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物在手术后24小时内施用于所述受试者。
6.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物以小于900 mg的日剂量施用。
7.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物以约10至约900 mg的日剂量施用。
8.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物以约50至约600 mg的日剂量施用。
9.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物每天施用1次。
10.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物以单剂量每天施用1次。
11.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物通过局部递送。
12.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物通过选自由以下组成的组的途径施用：口腔、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌肉内、直肠、经颊、鼻内、脂质体、通过吸入、阴道内、眼内、皮下、脂肪内、关节内、腹膜内和鞘内。
13.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物经口腔或静脉内施用。
14.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物以片剂、胶囊剂或注射剂的形式施用。
15.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物与除所述式I化合物以外的一种或多种用于预防、治疗或减轻认知损伤的其它药剂组合施用。
16.根据权利要求15所述的用途，其中所述其它药剂选自由辅酶的至少一个成员组成的组。
17.根据权利要求16所述的用途，其中所述辅酶为辅酶Q10。
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