UA32354C2 - Антиангінальний засіб у формі аерозолю - Google Patents

Abstract

Винахід стосується медицини та хіміко-фармацевтичної промисловості, зокрема, антиангінального лікарського засобу у формі аерозолю. Засіб містить нітрогліцерин, ментол або олію м'яти перцевої, спирт етиловий та хладон - 12.

Description

Опис винаходу

Винахід відноситься до медицини та хіміко-фармацевтичної промисловості, зокрема, до створення та 2 виробництва антиангінальних лікарських засобів у формі аерозолю.

Відомий лікарський засіб "Сого-Мійго Зргау" у формі аерозолю, одна доза якого містить 0,4мг нітрогліцерину. Застосовується для лікування стенокардії, свіжого інфаркту міокарду, при схильності пацієнтів до набряку легенів (1).

Відомий лікарський засіб ""зШивіепоп-Зргау" у формі аерозолю, що містить 0,154г нітрогліцерину (одна 70 доза містить 0,5мг діючої речовини), 2,8г діхлордіфторметану, 4,2г кріофлуоранту, б,85г мігліколю.

Застосовується для профілактики і лікування стенокардії, ранніх інфарктів, набряків легенів (2).

Відомий лікарський засіб "МігоЇїпдиаІ-Зргау" у формі аерозолю, який містить 0,15г нітрогліцерину (одна доза містить 0,4мг діючої речовини) та допоміжні речовини. Застосовується для лікування набряку легенів, серцевої астми, коронаросклерозу, спастичної мігрені, спастичних колік жовчних шляхів (3). 12 Відомий лікарський засіб "Нітромінт" у формі аерозолю, який містить г 195 розчину нітрогліцерину (одна доза містить 0,4мг діючої речовини) та допоміжні речовини. Антиангінальний засіб застосовується при стенокардії, гострій лівошлунковій недостатності (серцевій астмі), гострому інфаркті міокарду. Побічними діями є пульсуюча головна біль, запаморочення, відчуття жару, почервоніння шкіри обличчя, пітливість, нудота, метгемоглобінемія, печіння ротової порожнини (4).

Відомий лікарський засіб - аерозоль нітрогліцерину, який містить в мас. 90: нітрогліцерину - 1,0, пропіленгліколю - 3,0, етилового спирту - 15,0, діхлордіфторметану - 65,0 (5).

Найбільш близьким до заявляємого засобу є аерозольний препарат нітрогліцерину, який поряд з нітрогліцерином містить спирт етиловий і пропелент діфтордіхлорметан (хладон-12) (6).

До причин, які перешкоджають у прототипі та аналогах отриманню технічного результату, якого досягають у с 29 заявляємому винаході, слід віднести те, що якісний та кількісний склад компонентів цих лікарських засобів не Ге) дозволяє посилити їх специфічну активність з одночасним усуненням побічних ефектів, які проявляються у ряді токсичних явищ, а саме, пригнічення кровотворення (зниження рівня гемоглобіну, еритроцитів), утворення в крові метгемоглобіну, у сильному пульсуючому головному болі, нудоті, запамороченні та інших негативних явищ.

В основу винаходу поставлене завдання створення антиангінального засобу в аерозольній формі на основі М нітрогліцерину шляхом такого якісного та кількісного підбору компонентів, який би забезпечив підвищення ю специфічної активності з одночасним зменшенням та ліквідацією побічних ефектів та зниженням токсичності.

Поставлена задача вирішується тим, що антиангінальний засіб у формі аерозолю, що містить нітрогліцерин, о спирт етиловий та хладон-12, відповідно з винаходом додатково містить ментол або олію м'яти перцевої при Га такому співвідношенні компонентів, мас. 90: со

Нітрогліцерин 0,12-0,17

Ментол або олія м'яти перцевої 0,40 - 3,50

Спирт етиловий 41,00 - 55,00 «

Хладон-12 Решта й ші с Технічний результат, якого досягають при здійсненні винаходу, полягає у підвищенні специфічної активності ч з одночасним зменшенням та ліквідацією побічних ефектів та зниженням токсичності . я Заявляємий лікарський засіб "Нітрогліцерин-аерозоль" рекомендовано застосовувати як антиангінальний спазмолітичний засіб при ішемічній хворобі серця, а також при гострому інфаркті міокарду, не ускладненому гіпотонією, для надання швидкої медичної допомоги з метою купірування нападів стенокардії. о Наводимо конкретні приклади здійснення винаходу.

ГФ Приклад 1. В ємкості в частині спирту етилового при перемішуванні розчиняють ментол. В решту спирту етилового, завантаженого до реактору, додають підготовлені розчини ментолу і нітрогліцерину, отриманий і95) розчин перемішують до однорідності і передають на фасовку в аерозольні балони. сл 50 Заявляємий засіб має таке співвідношення компонентів, мас. 90: «г» Нітрогліцерин 012

Ментол 0,40

Спирт етиловий 41,00

Хладон-12 Решта іФ) Приклад 2. Заявляємий засіб готують аналогічно прикладу 1 при такому співвідношенні компонентів, мас. 90: іме)

Нітрогліцерин 0,15 во Ментол 0,5БО0

Спиртетиловий 50,00

Хладон- 12 Решта

Приклад 3. Заявляємий засіб готують аналогічно прикладу 1 при такому співвідношенні компонентів, мас. 90: бо Нітрогліцерин 0,17 -Д-

Ментол 0,6о0

Спиртетиловий 55,00

Хладон- 12 Решта

Приклад 4. В ємкості в частині спирту етилового розчиняють при перемішуванні олію м'яти перцевої. В решту спирту етилового, завантаженого до реактору, додають підготовлені розчини олії м'яти перцевої та нітрогліцерину. Отриманий розчин перемішують до однорідності і передають на фасовку в аерозольні балони.

Заявлявши засіб має таке співвідношення компонентів мас. 90:

Нітрогліцерин 0,12

Олія м'яти перцевої 2,50

Спирт етиловий 1,00

Хладон- 12 Решта 12 Приклад 5. Заявляємий засіб готують аналогічно прикладу 4 при такому співвідношенні компонентів, мас. 90:

Нітрогліцерин 0,15

Олія м'яти перцевої 3,00

Спирт етиловий 50,0

Хладон-12 Решта

Приклад 6. Заявляємий засіб готують аналогічно прикладу 4 при такому співвідношенні компонентів, мас. 90:

Нітрогліцерин 0,17 сем

Олія м'яти перцевої 3,50 о

Спирт етиловий 5Б,00

Хладон- 12 Решта

Нітрогліцерин - тринітрат гліцерину, особливістю фармакологічної дії якого є швидке досягнення «Її антиангінального ефекту за рахунок швидкості всмоктування шкірою та слизовими оболонками організму.

Всмоктуючись слизовою оболонкою роту, препарат проникає безпосередньо у кров без первинного проходження о крізь печінку, при цьому його активність не зменшується. со

Ментол (2-ізопропіл-5--метилциклогексанол-1, гідроароматичний спирт). При нанесенні на слизові оболонки викликає подразнення "холодових" рецепторів, яке супроводжується відчуттям холоду, зменшенням набряку і сч болю, має слабкі антисептичні властивості. При прийомі внутрішньо проявляє заспокійливу та со судинорозширювальну дію: розширює рефлекторно венечні судини внаслідок подразнення рецепторів слизової оболонки ротової порожнини.

Олія м'яти перцевої - ефірна олія, яку отримують з листя та інших частин м'яти перцевої. Містить близько 5090 ментолу, до 995 ефірів ментолу з оцтовою і валеріановою кислотами та інші речовини. «

Додаткове введення до заявляємого антиангінального засобу ментолу або олії м'яти перцевої забезпечує 8 с вибіркове розширення коронарних судин за рахунок збудження "холодових" рецепторів в ротовій порожнині, й рефлекторна дуга яких пов'язана з коронарними судинами і, як наслідок, посилює спазмолітичну дію "» заявляємого засобу в цілому. Одночасно ці компоненти виявляють властивості антагоніста нітрогліцерину відносно вен мозку, звужуючи їх і забезпечуючи тим самим нормалізуючий вплив на функціональний стан головного мозку, що сприяє зменшенню головного болю. Крім того, введення ментолу або олії м'яти перцевої оз нормалізує обмінні процеси не тільки в мозковій, але й в кровотворній тканині, тим самим покращуючи показники крові. о З метою доказу й обгрунтування заявляємих якісних та кількісних значень компонентів засобу були со приготовлені склади, кожний з яких містить нітрогліцерин, ментол або олію м'яти перцевої, етиловий спирт та хладон-12 і які відрізняються один від одного кількісним їх вмістом. Склади засобу, що наведені в прикладах і-й 1-6, відповідають мінімальним, середнім та максимальним значенням, а решта містить кількісні значення

ГТ» компонентів, що виходили за межові значення заявляємого засобу.

Вищевказані склади були випробувані на чотирьох видач тварин: мишах, щурах, кроликах та кішках.

Дослідження заявляємого антиангінального засобу "Нітрогліцерин-дерозоль" проведені у порівнянні з Ззасобом-прототипом.

Рівень спазмолітичної дії оцінювали по зміні гемодинаміки експериментальних тварин, зокрема, по зміні

Ф, артеріального тиску. ко Крім того, в цілях обгрунтування синергічного ефекту відносно спазмолітичної дії ментолу або олії м'яти перцевої і нітрогліцерину, додатково була проведена серія дослідів по визначенню артеріального тиску при бо інгаляціях аерозолем чистого ментолу.

Порівняння даних оцінки рівня спазмолітичної дії та швидкості її досягнення під впливом заявляємого засобу, прототипу та аерозолю чистого ментолу приводять до такого висновку.

Запропонований склад у межах заявляємих кількісних значень компонентів викликає оптимальне зниження артеріального тиску. При цьому найбільший ефект спостерігається на третій хвилині після інгаляції тваринам б5 цих складів. У ці строки при застосуванні складу з мінімальною кількістю компонентів артеріальний тиск знижується у середньому на 2бмм рт.ст. (21,495), а склад з оптимальною кількістю активних компонентів забезпечує зниження тиску на 32мм рт.ст. (24,695) порівняно з початковим рівнем, що відповідно на 8 і 14мм рт.ст. нижче рівня артеріального тиску, який спостерігався у випадку використання засобу-прототипу (40мм рт.ст.). Щодо складу, який відповідає максимальним значенням компонентів, то він забезпечує зниження артеріального тиску на 34,бмм рт.ст. порівняно з початковим рівнем, однак таке зниження артеріального тиску наближається до критичного рівня, що може погіршити кровопостачання міокарду. Очевидно, що подальше зниження тиску, яке спостерігалося при інгаляції тваринам складу з кількісними значеннями, що виходять за верхню межу, небажане внаслідок виникнення гіпотонії. У випадку використання складу з кількісними значеннями компонентів, що виходять за нижню межу заявляємого співвідношення, гіпотензивний ефект поступався по силі /о засобу-прототипу.

Таким чином, зменшення або збільшення кількісного вмісту компонентів за межами заявлених значень не забезпечує досягнення необхідного терапевтичного ефекту.

Результати дослідів свідчать, що гіпотензивний ефект, який спостерігається при використанні заявляємого засобу, має сінергічний характер, а не є сумарним ефектом, який спостерігався при використанні /5 засобу-прототипу разом з аерозолем чистого ментолу. Наявність сінергізму, що має місце в заявляємому засобі, підтверджується тим, що вміст разової дози нітрогліцерину в ньому у три рази менший, ніж в прототипі та аналогах.

Паралельно у серії дослідів на щурах та кроликах оцінювалась можливість зниження побічних явищ при інгаляції заявляємого засобу у порівнянні з засобом-прототипом при використанні методу кон'юктивальної біомікроскопії ока кролика. Результати дослідів показали, що заявляємий засіб на відміну від прототипу нормалізує тонус черепних вен.

Була проведена серія дослідів по вивченню гострої та хронічної токсичності заявляємого засобу та засобу-прототипу. Гостру токсичність оцінювали в умовах однократного введення групі мишей заявляємого засобу та засобу-прототипу в дозах, що не викликають загибелі тварин і в дозах, що викликають загибель с ов тварин у 25, 30, 75 і 100 95 випадків.

Оскільки найбільш характерним показником гострої токсичності речовин є середньосмерельна доза (ЛдДрво), і) цей показник був обраний як критерій оцінки гострої токсичності складів, що досліджуються. Результати дослідів свідчать, що токсичність заявляємого засобу з оптимальним значенням компонентів при внутрішньочеревному введенні та введенні в шлунок відповідно у 1,4 і 1,1 раз нижче у порівнянні з токсичністю «г зо засобу-прототипу. А токсичність складу, що відповідає максимальним значенням компонентів, дещо вище у порівнянні з оптимальним складом, але нижче токсичності засобу-прототипу при внутрішньочеревному введенні юю та введенні в шлунок відповідно в 1,1 і 1,5 разів. Щодо складу з кількістю компонентів вище максимальних с значень, то при внутрішньочеревному введенні його токсичність практично не відрізняється від токсичності засобу-прототипу і в цьому випадку не забезпечує порівняно з ним яких-небудь переваг. с

Хронічну токсичність заявляємого антиангінального засобу вивчали на 40 щурах протягом ЗО діб. Тварини со були розділені на чотири рівні групи. Першій, другій та третій групі у ротову порожнину інгалювали відповідно склади з оптимальним, мінімальним та максимальним вмістом компонентів, а четвертій групі тварин інгалювали склад засобу-прототипу. Токсичність препаратів оцінювали по зміні картини крові після закінчення ЗО діб.

Отримані дані свідчать про те, що оптимальний склад заявляємого засобу практично не впливає на показники « червоної крові. При застосуванні складу з максимальним вмістом діючих компонентів було відмічено незначне пт») с зниження гемоглобіну і числа еритроцитів порівняно з початковими даними (відповідно 1,4 та 5,090). В той же час у групі тварин, які отримували засіб-прототип, спостерігалось більш виражене зниження рівня гемоглобіну з та числа еритроцитів (відповідно на 7,0 та 11,395). Щодо складу з вмістом компонентів більше максимального, то при інгаляції його тваринам в картині крові з'являлися зміни, які спостерігалися при інгаляції засобу-прототипу (зменшення рівня гемоглобіну на 695, зменшення числа еритроцитів на 12,1905). 2) Клінічна апробація заявляємого засобу проводилась на хворих з ішемічною хворобою серця. Вік обстежених пацієнтів - від З5 до 70 років. Динамічне спостереження проводилось протягом 20 днів перебування у ю стаціонарі. Було обстежено 50 хворих чоловічої статі: 19 - із стенокардією напруження | ФК, 16 - із 2) стенокардією напруження ФК 1ІІ-П і спокою, 7 хворих з ішемічною хворобою серця і 8- з постінфарктною 5ор стенокардією і періодично виникаючими явищами гострої лівошлункової недостатності. Препаратами порівняння о були вибрані таблетки нітрогліцерину (О0ЙО "Фармацевтична фірма "Дарниця"), "Нітромінт-дерозоль" фірми ї» "ЕІ", "Ізо Мак" - фірми "НЕІМКІСН МАСК", "Глітрин" - фірми "БІОГЛАН". Необхідно мати на увазі, що середня разова оральна доза нітрогліцерину в заявляємому лікарському засобі становить 0,15мг, а в "Нітромінті" та деяких інших аерозольних препаратах - 0,4-0,5мг, що приблизно в З рази більше у порівнянні із заявляємим ов Засобом.

В процесі клінічних досліджень порівнювали вплив вищеназваних препаратів нітрогліцерину на швидкість

Ф) купірування больового синдрому. Аналіз отриманих даних свідчить, що заявляємий засіб і препарати порівняння ка проявляють однаковий антиангінальний ефект у 8595 хворих, незважаючи на вміст нітрогліцерину в заявляємому засобі у З рази меншини, ніж в препаратах порівняння. При цьому переносимість заявляємого засобу значно во більша, ніж препаратів порівняння, які мають побічні ефекти. Так, наприклад, при застосуванні препарату "Нітромінт" 52,196 хворих відчували почуття наповнення в голові, головну біль, запаморочення, прискорене серцебиття. А при застосуванні заявляємого засобу - тільки у 25,695 і у послабленому вигляді. Одержані результати свідчать також, що заявляємий засіб починає діяти раніше, ніж препарати порівняння і може застосовуватися як для купірування ангінозних нападів, так і при нападах кардіальної астми. 65 Таким чином, заявляємий антиангінальний засіб "Нітрогліцерин-дерозоль" забезпечує швидке і ефективне досягнення спазмолітичної дії при ішемії міокарду, нормалізує тонус мозкових вен, знижуючи тим самим побічну дію, характерну для препаратів нітрогліцерину.

Література: 1. Коїе | ізіє. Едйо Сапіог, АшШепаогп/ Мучигійї, 1990, 54009, 2. Коїе | ізіє. Едіо Сапіог, АшШепаоп/ Ууцигії, 1990, 54014, 3. Коїе і ізіє. Едійо Сапіог, Ашепаоп/ муці, 1990, 54030. 4. Регистр лекарственнье средства России (РЛС), изд. 5, -М., Ремако, 1997-1998, - 480с. 5. У). Ріагт. Зеї, 1974, м. 63, М 6, р. 907. 6. 9. Сагаіоіоду, 1982, м. 69, М 2, р. 84-90 (прототип).

Claims (1)

1. Формула винаходу Антиангінальний засіб у формі аерозолю, що містить нітрогліцерин, спирт етиловий та хладон-12, який відрізняється тим, що додатково містить ментол або олію м'яти перцевої при такому співвідношенні компонентів, мас. 90: Нітрогліцерин 012-017 Ментол або олія м'яти перцевої 0,40 - 3,50 Спирт етиловий 1,00 - 55,00

   Хладон-12 решта Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 4, 15.04.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і сч 29 науки України.

   Ге) « ю со с со ші с з

   (95) іме) (95) с 50 «з»

   Ф) іме) 60 б5