JPWO2005000316A1 - 性交機能改善用外用製剤 - Google Patents

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Abstract

本発明は、陰茎への外用投与により、長時間陰茎海綿体の血流を増加させて勃起を誘発し、全身に対しては作用を及ぼさず安全性が高い陰茎勃起機能障害の予防又は治療剤を提供する。 本発明の薬剤を用いれば、男性側の陰茎勃起機能障害を予防又は治療することができるとともに、女性側の膣分泌障害による抵抗増加による挿入障害も同時に解消できる。すなわち、高齢者を含む性交機能障害を有する患者の性生活を正常化してＱＯＬの改善を図ることができる。

Description

本発明は、陰茎勃起機能障害及び性交機能障害に有効なハイドロゲル局所外用製剤に関する。
中高齢者人口の増加に伴い、勃起障害者人口もおのずから増加している。また、社会的要因などにより、青壮年における勃起障害も増加している。勃起障害の主な原因は、精神的要因、末梢神経障害、内分泌障害、末梢循環障害、薬物による副作用である。日本人における勃起障害は、５５−５９歳で４２％、６５−６９歳で６５％（Ｓｈｉｒａｉ Ｍ：Ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ ２：６７−９３，１９８７）であり、糖尿病患者では７５％（Ｓｏｈ Ｊ：Ｉｎｔ Ｊ Ｕｒｏｌ ７（Ｓｕｐｐｌ ８８）：１１０，２０００）、高血圧患者では６８％前後である（Ｂｕｒｃｈａｒｄｔ Ｍ：Ｊ Ｕｒｏｌ １６４：１１８８，２０００）。また、前立腺手術でも高率に発生する（Ｗａｌｓｈ ＰＣ：Ｊ Ｕｒｏｌ １２８：４９２−４９７，１９８２）。
陰茎勃起は、動脈血流の増加が静脈血流を上回り、陰茎海綿体内圧が上昇することによって起こる。勃起障害は、上記のいずれの原因においても、斯かる陰茎海綿体の内圧上昇が障害されることにより生ずるものである。従って、その治療には、動脈血流を増加せしめる治療が中心となり、以前から血管拡張薬であるプロスタグランジンＥ１や塩酸パパベリンの注射が行われていた。しかしながら、斯かる薬剤の投与は、全身血圧の低下、出血、局所神経障害などが起こることがあるので危険であり、また作用持続時間も短く不便であった（石井 延久：モダンフイジシアン１９：１１３５−１１３７，１９９９）。
またこれまでに、経口投与可能な血管拡張剤も数多く試みられてきたが、ほとんど効果はなく、陰茎注射以外の投与法で臨床上効果が確認された薬剤は、ホスホジエステラーゼ５を阻害することによりＮＯを増加させて血流を増加せしめるシデナフィル（ｓｉｄｅｎａｆｉｌ）及びその誘導体のみである。しかしながら、シデナフィルであっても、３０％の患者では無効であり（Ｇｏｌｄｅｎｓｔｅｉｎ Ｊ：Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３３８：１３９７−１４０４，１９９８）副作用が６−５４％に発生し、心臓突然死がときに発生する（ＭｃＭａｈｏｎＣＧ：Ｊ Ｕｒｏｌ １６４：１１９２−１１９６，２０００）。また、硝酸薬使用者には禁忌であり、その使用はおのずから限定されるという問題があった。
一方、プロスタグランジンＩ２（以下、「ＰＧＩ２」ともいう）誘導体は、強力な血小板凝集抑制作用及び血管拡張作用を有し、末梢循環障害等の治療薬として用いられている。また、ＰＧＩ２誘導体とハイドロゲル基剤を含有した徐放性の製剤も報告されている（国際公開第９８／４１２１０号パンフレット、国際公開第９９／３３４９１号パンフレット）。しかしながら、ＰＧＩ２誘導体を陰茎に外用投与した場合に、勃起を誘発することはこれまでに全く知られていない。
本発明は、陰茎への外用投与により、長時間陰茎海綿体の血流を増加させて勃起を誘発し、全身に対しては作用を及ぼさず安全性が高い陰茎勃起機能障害の予防又は治療剤及び性交機能改善剤を提供し、高齢者を含む性交機能障害を有する患者の性生活を正常化してＱＯＬの改善を図ることを目的とする。
本発明者らは、斯かる実情に鑑み、陰茎への外用投与により陰茎勃起を誘発する薬剤を種々検討した結果、ＰＧＩ２誘導体、特にベラプロストナトリウムに代表される４，８−インタ−ｍ−フェニレンＰＧＩ２誘導体を、多糖類、蛋白質又は合成ポリマー等のハイドロゲル基剤（ゲル化剤）を用いてハイドロゲル製剤とした場合に、陰茎の皮膚又は粘膜からの吸収性が飛躍的に高まり、陰茎血流を増加せしめて勃起を促すことを見出した。そして更に、当該ハイドロゲル製剤は、優れた保湿作用及び摩擦抵抗減少作用を有し、女性側の膣粘膜分泌液減少に起因する性交障害も同時に解消できることを見出した。
すなわち、本発明は、プロスタグランジンＩ２誘導体を含有する陰茎勃起機能障害の予防又は治療用のハイドロゲル局所外用製剤を提供するものである。
また本発明は、プロスタグランジンＩ２誘導体を含有する性交機能改善用のハイドロゲル局所外用製剤を提供するものである。
また本発明は、陰茎勃起機能障害の予防又は治療用局所外用製剤を製造するためのプロスタグランジンＩ２誘導体を含有するハイドロゲルの使用を提供するものである。
更に本発明は、プロスタグランジンＩ２誘導体を含有するハイドロゲル局所外用製剤を患者の陰茎又は尿道に投与することを特徴とする陰茎勃起機能障害の処置方法を提供するものである。
図１は、本発明製剤の尿道内投与に用いた薬剤注入器の模式図である。
Ａ：注射器タイプ、Ｂ：キャップ型シリンダータイプ。
１：注入器の溝付きシリンダー（シリンダーを回転させると一定量の製剤が押し出される）、２：注入器の製剤内臓筒、３：挿入用チューブ、４：キャップ、５：投与量を示す目盛り。
図２は、製剤１（０．５ｍＬ）塗布前（左）と塗布後６時間目の亀頭、陰茎及び陰嚢の温度変化のサーモグラフイーである。
左：塗布前、黒矢印：陰茎、白矢印：陰嚢、白矢頭：亀頭、＋：温度測定部位（測定部位における塗布前後の温度差：４．１度）。
図３は、製剤１、製剤１９、製剤２１及び製剤６１の陰茎塗布に伴う陰茎温度変化の時間的推移を示すグラフである。
数字：製剤番号、＊：Ｐ＜０．０５、＊＊：Ｐ＜０．０１対製剤６１、†：Ｐ＜０．０５対製剤２１、
ＰＧＥ１は陰茎内注射。
図４は、製剤１の陰茎塗布に伴う陰茎酸素飽和度を示すチャート図である。
ＳｔＯ２：酸素飽和度、ＯＸＹＨｂ：酸素化ヘモグロビン、ＤＥＯＸＹＨｂ：脱酸素化ヘモグロビン、Ｃ：塗布前、１，６，１２，２４ｈは塗布後の時間。
図５は、製剤１、製剤２１、製剤６１の陰茎塗布にともなう陰茎酸素飽和度の時間的推移を示したグラフである。
数字：製剤番号
図６は、製剤１、製剤２１、製剤６１の陰茎塗布にともなう陰茎硬度の時間的推移を示したグラフである。
数字：製剤番号
図７は、製剤１、製剤２１、製剤６１の尿道内投与にともなう陰茎温度の時間的推移を示したグラフである。
数字：製剤番号、＊：Ｐ＜０．０５、＊＊：Ｐ＜０．０１対製剤６１、†：Ｐ＜０．０５対製剤２１
図８は、製剤１、製剤２１、製剤６１の尿道内投与にともなう酸素飽和度の時間的推移を示したグラフである。
数字：製剤番号
図９は、製剤１、製剤２１、製剤６１の尿道内投与にともなう陰茎硬度の時間的推移を示したグラフである。
数字：製剤番号
図１０は、製剤１、製剤２１、製剤５９の陰茎塗布にともなう早朝勃起の有無を示したグラフである。
図１１は、粉末製剤噴霧装置の断面図である（左：正面図、右：側面図）。
１：粉末製剤内蔵セル、２：セル送り装置、３：セル密閉用薄膜切開熔刃、
４：ガス噴射用押しボタン、５：ガスボンベ、６：噴射用管。
本発明の陰茎勃起機能障害の予防・治療又は性交機能改善用の製剤は、陰茎に外用投与するためのＰＧＩ２誘導体を含有するハイドロゲル製剤である。
本発明におけるＰＧＩ２誘導体としては、末梢循環障害の治療剤等として知られている公知のＰＧＩ２誘導体が包含され、特に４，８−インタ−ｍ−フェニレンプロスタグランジンＩ２誘導体（例えば、特公平２−１２２２６号公報、特公平２−５７５４８号公報、特公平１−５３６７２号公報等）が好ましく、具体的には、例えばベラプロスト、リマプロスト、イロプロスロト、クリンプロスト、アタプロスト、シプロスチン、ナクサプロステン、タプロステン、シカプロスト、ピミルプロスト、ＣＨ−１６９及びＳＭ−１０９０２又はこれら塩等が挙げられる。このうち、陰茎血流増加作用及び陰茎勃起誘発効果の点から、ベラプロストナトリウム（（＋）−（１Ｒ＊，２Ｒ＊，３ａＳ＊，８ｂＳ＊）−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−１−［（Ｅ）−（３Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテン−６−イニル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−５−ブタン酸ナトリウム）が特に好ましい。
本発明のＰＧＩ２誘導体は、公知の方法（特開昭５８−１２４７７８号公報、特公平６−６２５９４号公報等）により合成すればよく、また、市販の製剤から抽出精製して得ることでもよい。
本発明のハイドロゲル製剤に含有されるＰＧＩ２誘導体の含有量は、製剤の総重量に対して、約０．００００１〜１質量％であるのが好ましく、特に０．０００１〜０．０１質量％であるのが好ましい。
ＰＧＩ２誘導体は、これを単独で陰茎へ外用投与した場合又は油性の軟膏製剤として投与した場合では、陰茎血流増加効果や勃起効果は僅かに認められるか或いは認められないが、ハイドロゲル製剤とすることにより、優れた陰茎血流増加効果を発揮し、勃起を誘発する。従って、本発明の製剤は、陰茎勃起機能障害の予防又は治療のための外用製剤として有用である。
そして更に、当該ハイドロゲル製剤は、優れた保湿効果及び摩擦抵抗減少効果を同時に発揮する。薬剤を局所に塗布した後すぐに投与部位が乾燥すると薬剤が剥脱してしまい、性交直前での塗布が必須となる。また、女性側に膣粘膜分泌液の減少という問題がある場合には挿入が困難となる場合がある。従って、陰茎勃起誘発作用に加えて保湿作用及び摩擦抵抗減少作用を併せ持つ本発明のハイドロゲル製剤は、性交を円滑に行わしめるための性交機能改善剤となり得る。
本発明のハイドロゲル製剤において、ハイドロゲルを形成するために用いられる物質（ゲル化剤）は、水と接触すると水を吸収して膨潤し、ハイドロゲル粒子を形成する高分子であり、例えば多糖類、蛋白質、合成ポリマー等が挙げられる。具体的には、寒天、カラギーナン、ファーセレラン、アルギン酸塩、昆布抽出物、フコイダン等の海藻抽出物又はその成分であるウロン酸；グアーガム、ローカストビーンガム、タマリンド種子多糖類、タラガム、カシアガム等の植物種子粘質物質；ペクチン、アラビノガラクタン等の植物果実粘質物；キサンタンガム、プルラン、デキストラン、ジュランガム等の微生物廃生粘質物；コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸又はその塩、デルマタン硫酸等のムコ多糖類；ゼラチン、アルブミン、カゼイン、アテロコラーゲン等の動物蛋白質；大豆蛋白質、小麦蛋白質等の植物蛋白質；カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース等のセルロース及びその誘導体；澱粉、澱粉リン酸エステル、澱粉グリコール酸エステル等の澱粉及びその誘導体、ポリビニルアルコール、ポリアクリレート、ポリエチレンオキシド等の合成ポリマーが挙げられ、これらは１種以上組み合わせて用いるのが好ましい。
中でも、陰茎血流増加効果、陰茎勃起誘発効果及び摩擦減少効果の点から、アルギン酸塩、昆布抽出物、フコイダン等の海藻抽出物、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸塩等のムコ多糖類、ゼラチン、アテロコラーゲン等の動物蛋白質、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース等のセルロース誘導体を用いるのが好ましく、特に昆布抽出物、フコイダン、ヒアルロン酸塩（例えばナトリウム塩）、アルギン酸塩（例えばナトリウム塩）、カルボキシメチルセルロースを用いるのが好ましく、これらを２種以上組み合わせて用いるのが更に好ましい。
本発明のハイドロゲル製剤に含有されるゲル化剤の配合量は、陰茎勃起誘発効果、保湿効果、摩擦抵抗減少効果等を考慮すると、製剤の総重量に対して、好ましくは約０．１〜５０重量％、より好ましくは約５〜２０重量％である。
本発明のハイドロゲル製剤には、組成物の安定性を高めるために、例えば乳酸系、リン酸系、クエン酸系、酒石酸系の緩衝剤を配合することができる。本発明のハイドロゲル製剤は、これらの緩衝剤を適宜用いて、ｐＨ６．０〜８．０、好ましくは７．４に調整するのが望ましい。
また、本発明のハイドロゲル製剤には、適宜、保湿剤、溶解助剤、安定化剤、着香剤、着色剤等を配合しても良く、更に必要に応じて経皮吸収性や摩擦減少作用を向上させたり、使用感を向上させる目的で、例えばエリスリトール、キシリトール、ソルビトール、グリセリン、ジグリセリン、ブチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等の糖アルコールや多価アルコール類、塩化カリウム、塩化ナトリウム等の無機塩類、親水ワセリン等を配合することができる。特に塗布剤とする場合には親水ワセリンを配合するのが好ましい。
また、本発明のハイドロゲル製剤には、血流増加作用、性機能増強作用等を有する薬効成分、例えばホルモン剤、催淫剤、精子産生促進剤、一酸化窒素産生剤、ホスホジエステラーゼ５阻害剤等を、安全性を害さない範囲で配合することができる。当該成分として、例えばプロピオン酸テストステロン（男性ホルモン剤）、塩酸ヨヒンビン（催淫剤）、アミノ酸類（リジン（精子産生促進剤）、アルギニン（一酸化窒素産生剤）等）、シデナフィル（ホスホジエステラーゼ５阻害剤）等が挙げられる。
本発明のハイドロゲル製剤は、上記の各成分を水に溶解させてゲル化したゲル剤の他、各成分を粒子径５〜３０ミクロンの微粒子とした粉末ゲル製剤であってもよい。粉末ゲル製剤の場合は、そのまま局所に塗布し、当該部位の分泌液や必要に応じて添加された水分によりゲル化される。粉末ゲル製剤とする場合には、必要に応じて公知の滑沢剤（例えばタルク、ステアリン酸等）、結合剤（例えばデンプン、デキストリン等）、希釈剤（例えばデンプン、乳糖、ブドウ糖、白糖等）、着色剤、保存剤等を添加してもよい。
本発明のハイドロゲル製剤の製造法は、公知のゲル製剤の製造に準じて行えばよく、例えば、ＰＧＩ２誘導体を水に溶解させた後、得られた溶液にゲル化剤を分散させ、必要に応じて他の成分を添加して溶解し、得られた溶液を室温下で放置してゲル化させることにより製造することができる。
また、粉末ゲル製剤とする場合には、例えば、ＰＧＩ２誘導体、ゲル化剤、必要に応じて希釈剤等を混合し、ホモゲナイザーを用いて微粒子化すればよい。
本発明のハイドロゲル製剤は、主に陰茎の亀頭、包皮、陰茎頚部、陰茎幹、陰嚢、尿道を含む陰茎領域に適用するための外用剤であり、これらの皮膚ないしは粘膜患部への適用に適した任意の形状を有することができる。尚、尿道内投与の場合には、必要時に直接或いはフレキシブルチューブ（図１参照）、押し出し瓶等の尿道内に挿入可能な器具によって注入投与される。また、粉末ゲル製剤の場合は、粉末製剤噴霧装置（図１１参照）を使うと効率良く局所に塗布できる。
本発明ハイドロゲル製剤の投与量は、塗布投与の場合には１回投与当たり０．１〜５ｇ、好ましくは０．５〜１．０ｇであり、尿道内投与の場合には、１回投与当たり０．１〜５．０ｇ、好ましくは０．２５〜０．５ｇである。
実施例１ ハイドロゲル製剤の調製
常温下で、ベラプロストナトリウム１００μｇ、昆布抽出液１ｍＬ及びヒアルロン酸ナトリウム０．５ｇを混合し、生理食塩水を加えて総量を１０ｍＬとし、３０分前後均一に撹拌混合してゲル化せしめ、製剤１を調製した。
尚、昆布抽出液については、生の根昆布１０ｇに蒸留水５ｍＬを加えミキサーにより５分間粉砕し１５ｍＬの溶液を得、これを、遠沈器により５０００回転／分、３０分遠心分離し、得られた透明なねばる液体（４ｍＬ）を抽出液として用いた。
ベラプロストナトリウムについては、市販の錠剤（「ドルナー錠」（東レ・山之内））から抽出した。
同様にして、表１〜５に示す製剤（本発明品）を調製した。
尚、表中の各成分については、市販品を使用した。
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また、比較として表６〜１１の製剤（比較品）を調製した。
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実施例２ 摩擦抵抗減少作用の検討
膣側の分泌低下にともなう摩擦増加を改善するためには、上述の製剤に摩擦抵抗を減少せしめる作用があるのが好ましい。そこで、インビトロの検討を行った。
方法：製剤のうち、水溶性ないしは、水にまざるものについては生理食塩水を加えることにより１０倍に希釈し十分混和し、また、水に混和しないものについてはそのまま、顕微鏡用デッキグラス上に０．５ｍＬをのせた。ついで、その上に下面が滑らかな５ｇの分銅（重さ測定用）をのせ、日本光電製張力計に糸で連結し、微動装置を用い、徐々に引っ張り、発生した張力を、三栄測器社製記録計に記録し、分銅が動き出す寸前の最大発生張力をもって、摩擦抵抗とし、生理食塩水を乗せた場合におけるそれと比較し、摩擦抵抗の減少率を計算した。すなわち、減少率が大きいほど、摩擦減少効果があることになる。結果を表１〜１１に併せて示す。
摩擦抵抗減少率は、昆布抽出液、フコイダン、ヒアルロン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースをゲル化剤としたもの、親水ワセリンを添加したもので、顕著であった。
実施例３ 臨床的検討
（１）対象
６０−６９歳の医療従事者で、早朝勃起が見られない５名を対象とした。口頭によるインフォームドコンセントを得た後に、平成１３年５月から１５年２月にかけて下記のごとく検討を行った。
室温２５Ｃ，湿度６０％に、下半身脱衣状態で５分間安静を保ったあと、陰茎温度、陰茎海綿体酸素飽和度、陰茎硬度を測定した。測定は、製剤投与前を対照値として、投与後１時間、３時間、６時間、１２時間、２４時間、３６時間に行い、変化値を（変化値±平均誤差）表示した。３時間後変化のない場合は効果無しとみなし中止した。
（２）薬剤投与法
塗布法：各製剤０．５ｍＬを亀頭、陰茎に満遍なく塗布した。
尿道注入法：図１に示す先端に柔らかいシリコン製のチューブを有する注入器を考案し、当該注入器を尿道内に挿入し、シリンダーを回転させて製剤０．５ｍＬを注入した。
（３）計測法
１）陰茎温度変化測定法
温度上昇は血流の増加を反映する。そこで、サーモグラフイ（ＮＥＣ社製サーモトレーサーＴＨ５１０８ＭＥ）による陰茎温度測定を行った。この装置では、部位を画面に表示し、その部位の温度を数値で表示できるので、同じ部位において定量し、投与前と比較した。
２）陰茎海綿体血液酸素飽和度（ＳｔＯ２）の測定法
陰茎海綿体の動脈血流が増加すると酸素飽和度が増加する。そこで、近赤外分光法により陰茎海綿体の酸素飽和度の測定を行った。すなわち、深さ３−１０ｍｍの部位のオキシヘモグロビン濃度（ＯＸＹＨｂ）とデオキシヘモグロビン濃度（ＤＥＯＸＹＨｂ）を測定し、それをもとに自動的に酸素飽和度を計測できる近赤外分光装置（Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ社製ＰＳＡ−ＩＩＩ型）の探触子を左陰茎中央背部に固定して測定し、製剤投与前後で比較した。
３）陰茎硬度測定法
勃起が起こると陰茎硬度が増加する。そこで、硬度計（Ｈａｒｄｎｅｓｓｔｅｓｔｅｒ ＳＤ６−１１，Ｍｉｔｓｕｔｏｙｏ）の探触子を陰茎の左側背部に押し当て硬度を測定し、ｍｍ表示し、投与前後で比較した。
また、プロスタグランジンＥ１ ２０μｇを陰茎海綿体内に注射し、それによる硬度とも比較した。
（４）成績
（Ａ）陰茎塗布の効果
（ａ）陰茎温度の変化（図２、図３、表１２）
図２にサーモグラフイーによる陰茎温度の測定の実例を示した。
サーモグラフイーによる温度は、低いと黒く、上昇するにつれて、紫、赤、黄色、ピンク、白に変化する。図左は塗布前の温度である。亀頭および陰茎温度は、腹部や大腿より低い。製剤１の塗布６時間目では、右のごとく、亀頭、陰茎、の温度が著明に上昇している。また、陰嚢の温度も上昇している。
図３に主な製剤塗布後の５例における陰茎温度の時間的推移を示した。
ベラプロストナトリウム単独の製剤６１では、温度上昇は１２時間止まりであるが、昆布抽出液、ヒアルロン酸ナトリウム、生理食塩水との製剤１、ヒアルロン酸ナトリウム、生理食塩水との製剤２１、さらに、塩化カリウムを加えた製剤４８では、最大温度も単独より有意に高く上昇し、また、持続時間も２４時間以上と延長した。また、塩化カリウム添加製剤４８では、温度上昇開始が早められた。すなわち、吸収促進作用が認められた。
（ｂ）陰茎酸素飽和度の変化（図４、図５、表１２）
図４に製剤１塗布後の陰茎酸素飽和度の時間的推移の実例を示す。この例では、酸素飽和度の増加は２４時間以上持続した。図５に代表的製剤塗布にともなう酸素飽和度の時間的推移を示す。
（ｃ）陰茎硬度の変化（図６、表１２）
図６に代表的製剤塗布にともなう陰茎硬度の時間的推移を示す。
製剤１，２１では硬度の増加が２４時間以上持続した。しかしながら、陰茎内プロスタグランジンＥ１注射とくらべると、その増加程度は少なかった。
Figure 2005000316
３）前腕皮膚塗布の効果
塗布の血流増加作用が陰茎に特有か否かを検討した。すなわち、皮膚の薄い前腕屈側皮膚に下記表１３に示す製剤を前腕屈側に塗布し、温度変化を測定した。
その結果、陰茎塗布で著明な温度上昇を示した製剤も、前腕皮膚の温度を上昇せしめなかった（表１３）。
Figure 2005000316
（Ｂ）尿道内注入の効果
（ａ）陰茎温度の変化（図７、表１４）
図７に代表的製剤の尿道内注入に伴う陰茎温度の経時的推移を示す。
ベラプロストナトリウム単独では、温度上昇の度合いも、その持続時間も短かったが、製剤１２、２６では、有意に温度上昇程度も、その持続時間も延長した。
（ｂ）陰茎酸素飽和度の変化を図８及び表１４に、陰茎硬度の変化を図９及び表１４に示す。
Figure 2005000316
４）早朝勃起についての検討
早朝勃起は、勃起能力があることを示す良い指標である。そこで、早朝勃起が見られない５例について、３日間連続塗布を行い、早朝勃起が起こるか否かを検討し、一回でもあれば、効果ありとみなした。
結果を図１０に、その結果を示す。製剤１及び２１で勃起が誘発され、リジンを加えた製剤５９では全例で勃起が誘発された。
５）塗布剤の剥脱と副作用についての検討
外用塗布の場合、塗布しても乾燥により剥脱してしまえば、血流増加作用も摩擦低下作用も減弱してしまう。また、副作用があれば、臨床的には使用できない。そこで、剥脱、副作用（疼痛、糜爛、出血）及び禁忌について検討した。結果を、表１５〜１６に、血流増加作用及び勃起作用のまとめと併せて示す。
Figure 2005000316
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以上の成績から、本発明の製剤は、陰茎への塗布投与により、陰茎血量流の上昇、陰茎硬度増加作用を発揮し、且つその持続時間が２４時間以上有り、概ね剥脱せず、副作用も無いことから、１日一回の投与ですむ陰茎勃起機能障害の予防又は治療薬、或いは性交機能改善剤として臨床的に有用であると判断された。
中でも、陰茎塗布の場合、ゲル化剤として、昆布抽出液、その成分であるフコイダン（その成分であるウロン酸）、ヒアルロン酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースを用いた製剤或いはこれらに親水ワセリンを添加した製剤でその効果が顕著であった。
尚、国際公開第９９／３３４９１号パンフレットには、ベラプロストナトリウムを含有するハイドロゲル製剤に、塩酸ベンザルコニウム、塩酸タムスロシン等のカチオン性薬や、ミノドロン酸、オレイン酸ナトリウム等アニオン性薬を添加した徐放化製剤が記載されているが、これらを配合した製剤（製剤４０〜４６）は疼痛、糜爛、出血を来たし危険であり、臨床使用は禁忌であった。
６）尿道内注入に伴う副作用の検討
前項と同様に、尿道内投与について、残尿感、疼痛、出血及び禁忌について検討した。結果を、表１７に、血流増加作用及び勃起作用のまとめと併せて示す。
尚、塩化ベンザルコニウムなどのアニオン性表面活性剤が加わった製剤については、塗布に伴う副作用が認められたので、検討を中止した。
Figure 2005000316
以上の成績から、本発明の製剤は、尿道内注入投与により、陰茎温度の上昇すなわち血流増加作用と陰茎硬度増加作用を発揮し、その効果は２４時間以上持続し、副作用もみられなかった。この場合においても、ゲル化剤として昆布抽出液、フコイダン、ヒアルロン酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム等を用いたものが優れた効果を発揮し、更に親水ワセリンを添加したものがより優れた効果を発揮した。
実施例４ 粉末ゲル製剤の調製
上記のゲル剤投与で有効であった代表的組み合わせについて、粉末製剤を調製した。
（１）ベラプロストナトリウム、アルギニン酸ナトリウム、乳糖（希釈剤）を０．０００２：０．５：９．５の重量割合で混合し、ホモゲナイザーを用い５〜３０ミクロンに微粒子化した（製剤６３）。
（２）同様にして、ベラプロストナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、乳糖を０．０００２：０．５：９．５の割合で混合し、ホモゲナイザーで微粒子化した（製剤６４）。
（３）コンブ抽出液１ｍＬを真空乾燥せしめ０．２ｇの乾燥粉末を得た。そこで、ベラプロストナトリウム、アルギニン酸ナトリウム、昆布抽出液粉末、乳糖を０．０００２：０．５：０．５：９．０の割合で混合し、同様に微粒子化した（製剤６５）。
（４）ベラプロストナトリウム、乳糖を０．００２：１０の割合で混合し同様に微粒子化した（製剤６６）。
実施例５ 粉末製剤投与
（１）粉末製剤を市販の化粧用パフを用い陰茎部表面に塗布する。塗布すると、亀頭頚部からの分泌液で徐々にゲル化する。必要により、少量の水分を表面に加えると、ゲル製剤と同様摩擦低下効果を発揮する。
（２）図１１に示した粉末製剤噴霧装置を考案した。図１１の１は粉末製剤を入れたセルで、２により円盤状に配列したセルをひとつずつ送るつまみであり、セルが送られるとセルの両端を密閉している薄膜が３の刃により切開され、４の押しボタンを押すと５のボンベないの生体適合性ガスが噴射され、それにより、セル内の粉末製剤が６の管（樹脂製、金属製のいずれでも良い）を通り噴出される。
セルの容量は０．１ｍＬから１ｍＬ、望ましくは０．２５〜０．５ｍＬ、セルの個数は１〜１００であるが、望ましくは１０〜３０である。ガスのかわりに、手動の空気加圧装置を用いても良い。図１１の装置を用いれば、定量的投与もできる。また、尿道内投与も可能である。尿道内投与の場合も、分泌液により徐々にゲル化される。
実施例６ 粉末製剤投与による臨床的検討
ゲル製剤を投与したと同じ症例について、実施例４で調製した粉末製剤（製剤６３〜６６）を０．２５ｇパフを用いて陰茎部に塗布した。結果を表２２に示す。
表２２に示すごとく、いずれの製剤でもゲル剤とほぼ同等の効果が得られた。副作用は見られなかった。
Figure 2005000316
本発明のヒドロゲル製剤は、陰茎領域に外用投与するための、局所外用製剤であり、亀頭、陰茎の皮膚又は粘膜から良好に吸収され、亀頭、陰茎血流量を増加せしめ、陰茎勃起を誘発し、同時に優れた保湿効果及び摩擦抵抗減少効果を発揮する。
従って、この製剤を用いることにより、男性側の陰茎勃起機能障害を予防又は治療することができるとともに、女性側の膣分泌障害による抵抗増加による挿入障害も同時に解消できる。すなわち、高齢者を含む性交機能障害を有する患者の性生活を正常化してＱＯＬの改善を図ることができる。

Claims (14)

  1. プロスタグランジンＩ２誘導体を含有する陰茎勃起機能障害の予防又は治療用のハイドロゲル局所外用製剤。
  2. プロスタグランジンＩ２誘導体を含有する性交機能改善用のハイドロゲル局所外用製剤。
  3. プロスタグランジンＩ２誘導体が、４，８−インタ−ｍ−フェニレンＰＧＩ２誘導体である請求項１又は２記載の製剤。
  4. プロスタグランジンＩ２誘導体が、ベラプロストナトリウムである請求項１又は２記載の製剤。
  5. 海藻抽出物、ムコ多糖類、動物蛋白質及びセルロース誘導体から選ばれる１種又は２種以上をゲル化剤とする請求項１〜４のいずれか１項記載の製剤。
  6. アルギン酸塩、昆布抽出物、フコイダン、ウロン酸、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸塩、ゼラチン、アテロコラーゲン及びカルボキシメチルセルロースから選ばれる１種又は２種以上をゲル化剤とする請求項１〜４いずれか１項記載の製剤。
  7. 更に親水ワセリンを含むものである請求項１〜６のいずれか１項記載の製剤。
  8. 更に無機塩類を含むものである請求項１〜７のいずれか１項記載の製剤。
  9. 更に男性ホルモン剤、催淫剤、精子産生促進剤、一酸化窒素産生剤、アミノ酸類及びホスホジエステラーゼ５阻害剤から選ばれる１種又は２種以上を含むものである請求項１〜８のいずれか１項記載の製剤。
  10. 陰茎領域に投与するものである請求項１〜９のいずれか１項記載の製剤。
  11. 塗布剤又は尿道内注入剤である請求項１〜９のいずれか１項記載の製剤。
  12. 粉末ゲル製剤である請求項１〜１１のいずれか１項記載の製剤。
  13. 陰茎勃起機能障害の予防又は治療用局所外用製剤を製造するためのプロスタグランジンＩ２誘導体を含有するハイドロゲルの使用。
  14. プロスタグランジンＩ２誘導体を含有するハイドロゲル局所外用製剤を患者の陰茎又は尿道に投与することを特徴とする陰茎勃起機能障害の処置方法。
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110008299A1 (en) * 2008-03-26 2011-01-13 Ams Research Corporation Treatment of pelvic floor disorders with an adipose-derived cell composition
WO2009154246A1 (ja) * 2008-06-19 2009-12-23 日本新薬株式会社 勃起不全治療剤
PL2447254T3 (pl) 2009-06-26 2018-05-30 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Kryształy
EP2567689A1 (en) * 2011-09-12 2013-03-13 Visiotact Pharma Ophthtalmic compositions comprising prostaglandin F2 alpha derivatives and hyaluronic acid
FR3041541B1 (fr) * 2015-09-29 2018-11-30 Galderma Research & Development Mousse chimique non rincee comprenant de l'ivermectine
WO2017102001A1 (fr) * 2015-12-16 2017-06-22 Vplus International Sa Composition d'acide hyaluronique pour injections peniennes

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58124778A (ja) * 1982-01-20 1983-07-25 Toray Ind Inc ５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−フエニレンＰＧＩ↓２誘導体
JPS6144819A (ja) * 1984-08-09 1986-03-04 Sagami Chem Res Center プロスタグランジンｉ２類縁化合物を含有する循環改善作用を有する薬剤
JPH04243827A (ja) * 1991-01-25 1992-08-31 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd プロスタグランジン誘導体含有溶解型軟膏剤
JPH07291865A (ja) * 1994-04-27 1995-11-07 Takada Seiyaku Kk プロスタグランジンｅ▲１▼の安定化組成物
JPH1077269A (ja) * 1996-09-03 1998-03-24 Kaken Pharmaceut Co Ltd 新規化合物、その製造方法及びそれから成る不斉炭素原子含有カルボン酸又はその塩の光学異性体分離用試薬
WO1999060985A2 (en) * 1998-05-26 1999-12-02 Saint Louis University Compounds, compositions and methods for treating erectile dysfunction
WO2001030331A2 (en) * 1999-10-22 2001-05-03 Eli Lilly And Company Therapeutic compositions including protein kinase c inhibitors
JP2001509480A (ja) * 1997-07-09 2001-07-24 アンドロソリューションズ，インク． 男性勃起機能不全を治療するための改良された方法及び組成物
JP2002502290A (ja) * 1997-06-05 2002-01-22 アストラ・アクチエボラーグ 経尿道装置
JP2002518417A (ja) * 1998-06-25 2002-06-25 ラヴィファム ラボラトリーズ インコーポレーテッド 勃起機能不全の治療装具及び方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0583482B1 (en) * 1992-02-07 1999-12-29 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Remedy for wound or hemorrhoid
US6066338A (en) * 1993-10-01 2000-05-23 Legere Pharmaceuticals, Ltd. Method of using lectins for contraception
US6323211B1 (en) * 1996-02-02 2001-11-27 Nitromed, Inc. Compositions and methods for treating sexual dysfunctions
AU740758B2 (en) * 1997-10-28 2001-11-15 Vivus, Inc. Treatment of female sexual dysfunction

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58124778A (ja) * 1982-01-20 1983-07-25 Toray Ind Inc ５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−フエニレンＰＧＩ↓２誘導体
JPS6144819A (ja) * 1984-08-09 1986-03-04 Sagami Chem Res Center プロスタグランジンｉ２類縁化合物を含有する循環改善作用を有する薬剤
JPH04243827A (ja) * 1991-01-25 1992-08-31 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd プロスタグランジン誘導体含有溶解型軟膏剤
JPH07291865A (ja) * 1994-04-27 1995-11-07 Takada Seiyaku Kk プロスタグランジンｅ▲１▼の安定化組成物
JPH1077269A (ja) * 1996-09-03 1998-03-24 Kaken Pharmaceut Co Ltd 新規化合物、その製造方法及びそれから成る不斉炭素原子含有カルボン酸又はその塩の光学異性体分離用試薬
JP2002502290A (ja) * 1997-06-05 2002-01-22 アストラ・アクチエボラーグ 経尿道装置
JP2001509480A (ja) * 1997-07-09 2001-07-24 アンドロソリューションズ，インク． 男性勃起機能不全を治療するための改良された方法及び組成物
WO1999060985A2 (en) * 1998-05-26 1999-12-02 Saint Louis University Compounds, compositions and methods for treating erectile dysfunction
JP2002518417A (ja) * 1998-06-25 2002-06-25 ラヴィファム ラボラトリーズ インコーポレーテッド 勃起機能不全の治療装具及び方法
WO2001030331A2 (en) * 1999-10-22 2001-05-03 Eli Lilly And Company Therapeutic compositions including protein kinase c inhibitors

Non-Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ＪＡＰＡＮ ＤＲＵＧＳ 日本医薬品総覧 １９９４年版, JPN6008008996, 15 February 1994 (1994-02-15), JP, pages 1350, ISSN: 0000988812 *
医薬品添加物ハンドブック, JPN4007021137, 30 March 1989 (1989-03-30), JP, pages 418 - 422, ISSN: 0000881769 *
医薬品添加物ハンドブック, JPN6008009001, 30 March 1986 (1986-03-30), JP, pages 418 - 422, ISSN: 0000988810 *
医薬品添加物ハンドブック, JPN6008034181, 30 March 1986 (1986-03-30), JP, pages 418 - 422, ISSN: 0001083840 *
岡野定舗, 新・薬剤学総論, vol. 改訂第３版, JPN4007021135, 10 April 1987 (1987-04-10), JP, pages 47 - 92, ISSN: 0000881767 *
岡野定舗, 新・薬剤学総論, vol. 改訂第３版, JPN6008009004, 10 April 1987 (1987-04-10), JP, pages 47 - 92, ISSN: 0000988808 *
岡野定舗, 新・薬剤学総論, vol. 改訂第３版, JPN6008034179, 10 April 1987 (1987-04-10), JP, pages 47 - 92, ISSN: 0001083838 *
松田芳久, 医薬品添加剤要覧, JPN4007021136, 25 November 1992 (1992-11-25), JP, pages 48 - 49, ISSN: 0000881768 *
松田芳久, 医薬品添加剤要覧, JPN6008009002, 25 November 1992 (1992-11-25), JP, pages 48 - 49, ISSN: 0000988809 *
松田芳久, 医薬品添加剤要覧, JPN6008034180, 25 November 1992 (1992-11-25), JP, pages 48 - 49, ISSN: 0001083839 *
石井延久他, ANNUAL REVIEW 腎臓, JPN5005005783, 2002, JP, pages 213 - 221, ISSN: 0000881770 *
石井延久他, ANNUAL REVIEW 腎臓, JPN6008034182, 2002, JP, pages 213 - 221, ISSN: 0001083841 *
石井延久他: "ＥＤの最近の治療", ANNUAL REVIEW 腎臓, JPN6008008998, 2002, JP, pages 213 - 221, ISSN: 0000988811 *

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