JPH04243827A - プロスタグランジン誘導体含有溶解型軟膏剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】 【産業上の利用分野】本発明はプロスタグランジンＩ２
　誘導体を含有する安定性の優れた溶解型軟膏剤に関す
る。 【０００２】 【従来の技術】従来より各種皮膚潰瘍の治療剤としては
、抗生物質や抗菌剤、酵素等を含有した軟膏、皮膚清拭
液または吸水性の高分子の粉末、創傷被覆剤等が使用さ
れている。しかし、これらの治療効果は十分とはいえず
、近年、抗潰瘍作用、末梢循環改善作用、血小板凝集抑
制作用あるいは血管拡張作用のあるプロスタグランジン
Ｅ類、プロスタグランジンＦ類を経皮吸収型製剤として
皮膚潰瘍に適用しようと試みられている。（日皮会誌，
９０（１９８０），１０３１−１０３４；現代医療，１
７（１９８５），２１７２−２１７６；皮膚，３１（１
９９０），５９−６４） 【０００３】また次の式〔１〕で表される化合物及びそ
の異性体が優れた末梢循環改善作用を有すること、およ
びそれらを含有する懸濁型軟膏剤あるいは外用液剤につ
いても報告されている。（特開昭第５９−１４１５３６
号公報、特開昭第６０−１５６６４０号公報及び特開昭
第６３−３０７８２０号公報） 式〔１〕 【化２】 【０００４】 【発明が解決しようとする課題】しかし、懸濁型軟膏剤
は必ずしもすべての臨床上の要求をみたすものではない
。その結果プロスタグランジンＩ２　誘導体を含有する
溶解型軟膏剤の出現が望まれている。とはいえ、単に通
常の溶解型軟膏剤の処方を適用しただけでは安定な軟膏
剤は得られない状況にある。 【０００５】 【課題を解決するための手段】本発明者は上記課題を解
決するために鋭意検討を重ねた結果、基剤及び可溶化剤
の組み合わせを選択することによりプロスタグランジン
Ｉ２　誘導体を含有する安定な溶解型軟膏剤を見出し本
発明を完成するに至った。 【０００６】すなわち本発明は、薬効成分として前記式
〔１〕で表される化合物あるいはその異性体、基剤とし
て高級パラフィン系炭化水素、及び可溶化剤として脂肪
酸エステルを含有することを特徴とするプロスタグラン
ジンＩ２誘導体含有溶解型軟膏剤に関する。 【０００７】本発明に用いられる薬効成分の前記式〔１
〕で表される２−〔（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）
−７−ヒドロキシ−６−〔（１Ｅ）−（３Ｓ，５Ｓ）−
３−ヒドロキシ−５−メチル−１−ノネニル〕ビシクロ
〔３，３，０〕オクタ−３−イル〕エトキシ酢酸メチル
（以下化合物Ａで略す）及びその異性体はプロスタグラ
ンジンＩ２　誘導体の安定型プロドラッグであり、経皮
吸収された後に、組織中のエステラーゼによりエステル
基が切断され、薬理活性を有する式〔２〕で表されるカ
ルボン酸型の化合物及びその異性体となり、末梢循環改
善作用を示す。式〔２〕 【化３】 【０００８】本発明において、化合物Ａの異性体とは化
合物Ａの光学対掌体、化合物Ａの幾何異性体およびその
幾何異性体の光学対掌体を含む。 【０００９】薬効成分である化合物Ａあるいはその異性
体の軟膏剤全量に対する濃度は治療効果のある量であれ
ばいくらでもよいが、例えば０．０００００５〜０．０
５％の範囲が挙げられる。好ましい範囲としては０．０
０００５〜０．０１％、更に好ましい範囲としては０．
０００１５〜０．０００５％が挙げられる。 【００１０】基剤として用いられる高級パラフィン系炭
化水素としては、例えばマイクロクリスタリンワックス
、パラフィンワックス、パラフィン、白色ワセリン、半
流動パラフィン、流動パラフィン、軽質流動パラフィン
あるいはこれらの２種以上の混合物が挙げられる。好ま
しい高級パラフィン系炭化水素としては例えばマイクロ
クリスタリンワックス、パラフィン、白色ワセリン、流
動パラフィン、パラフィンあるいはこれらの２種以上の
混合物が挙げられる。 【００１１】可溶化剤として用いられる脂肪酸エステル
としては、例えばパルミチン酸イソプロピル、ミリスチ
ン酸イソプロピル、リノール酸エチル、ミリスチン酸ミ
リスチル、イソオクタン酸セチル、アジピン酸ジイソプ
ロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル等の高級脂肪酸
エステル、あるいは例えばジカプリル酸エチレングリコ
ール、ジイソオクタン酸エチレングリコール、ジカプリ
ル酸プロピレングリコール、ジカプリン酸プロピレング
リコール、ジオクタン酸プロピレングリコール、中鎖脂
肪酸トリグリセリド、トリ−２−エチルヘキサン酸グリ
セリン等の脂肪酸の多価アルコールエステルが挙げられ
る。好ましい高級脂肪酸エステルとしては、例えばパル
ミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル等が
挙げられる。 【００１２】可溶化剤の配合量としては、例えば軟膏剤
全量の０．０５〜５０重量％の範囲で使用される。好ま
しい配合量としては使用感，薬効等の点から、軟膏剤全
量の１〜１０重量％の範囲が好ましい。 【００１３】また本発明に於いては、必要に応じて防腐
剤などを配合することもできる。配合できる防腐剤とし
ては、プロスタグランジンＩ２　誘導体の安定性に問題
のないもの、例えばパラオキシ安息香酸メチル、パラオ
キシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パ
ラオキシ安息香酸ブチルなどのパラオキシ安息香酸エス
テルが挙げられる。好ましいパラオキシ安息香酸エステ
ルとしては、例えばパラオキシ安息香酸メチル、パラオ
キシ安息香酸プロピルなどが挙げられる。 【００１４】防腐剤の配合量は皮膚刺激抑制の点から、
例えば軟膏剤全量の２重量％以下の範囲が挙げられる。 好ましい配合量としては０．１重量％以下の範囲である
。 【００１５】本発明の溶解型軟膏剤は通常の方法で調製
することができる。例えばプロスタグランジンＩ２　誘
導体を可溶化剤に加え、更に必要に応じて防腐剤を加え
て溶解させる。この溶液を別に加温溶融させた高級パラ
フィン系炭化水素、またはこれらの２種以上の混合物に
添加したのち、均一に混合し、冷却する方法などが挙げ
られる。 【００１６】 【効果】本発明により潰瘍性皮膚疾患、振動病、バージ
ャー病及びレイノー病等の末梢循環不全に対して有効な
プロスタグランジンＩ２　誘導体を含有する安定な溶解
型軟膏剤が得られた。 【００１７】 【実施例】次に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説
明する。なお、本発明はこれにより限定されるものでは
ない。 【００１８】実施例１ 化合物Ａ　　０．０５ｇをミリスチン酸イソプロピル　
　５ｇに溶解させた。この溶液を溶融したマイクロクリ
スタリンワックス適量に添加し、全量１００ｇに調製し
たのち、これを均一に混合し、冷却して溶解型軟膏剤を
得た。 【００１９】実施例２〜１５ 実施例１の方法に従い表１〜４に示した成分の全量１０
０ｇの溶解型軟膏剤を製造した。 【００２０】表１ 【表１】 【００２１】表２ 【表２】 【００２２】表３ 【表３】 【００２３】表４ 【表４】 【００２４】比較例１ 化合物Ａ　　０．０５ｇにプロピレングリコールを適量
添加し、全量を１００ｇに調整し外用剤を得た。 【００２５】比較例２〜６ 実施例１または比較例１の方法に従い、表５〜６に示し
た成分の全量１００ｇの外用剤を製造した。 【００２６】表５ 【表５】 【００２７】表６ 【表６】 　　　　　　【００２８】（安定性評価）実施例１〜７
と比較例１〜６で得られた製剤を５０℃で３ヶ月間保存
し、化合物Ａの残存率についてＨＰＬＣ法にて測定した
。結果を表７に示す。 【００２９】表７ 【表７】

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　薬効成分として式〔１〕【化１】 で表される化合物あるいはその異性体、基剤として高級
   パラフィン系炭化水素、及び可溶化剤として脂肪酸エス
   テルを含有することを特徴とするプロスタグランジンＩ
   ２　誘導体含有溶解型軟膏剤。
2. 【請求項２】　　基剤である高級パラフィン系炭化水素
   がマイクロクリスタリンワックス、パラフィン、白色ワ
   セリン、流動パラフィン、あるいはこれらの２種以上の
   混合物である請求項１記載のプロスタグランジンＩ２　
   誘導体含有溶解型軟膏剤。
3. 【請求項３】　　可溶化剤である脂肪酸エステルがパル
   ミチン酸イソプロピル、あるいはミリスチン酸イソプロ
   ピルである請求項１記載のプロスタグランジンＩ２　誘
   導体含有溶解型軟膏剤。