WO2006085655A1 - 軟膏剤 - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to an ointment containing a drug having an antipruritic effect, having low skin irritation and excellent storage stability.
- Patent Document 1 A drug containing an active ingredient such as a compound represented by (1) is disclosed (Patent Document 1).
- Patent Document 1 International Publication Gazette WO2004Z014394
- hydrophilic base When an ointment is manufactured, the use of a hydrophilic base may be considered as the first choice due to the ease of formulation of the active ingredient, which is the role of the base, and the problem of transdermal absorption. If surfactants and preservatives are often required, which can cause skin irritation, application to atopic dermatitis may be limited. In addition, the active ingredient of the present invention was not able to obtain sufficient storage stability in an ointment using a hydrophilic base.
- An object of the present invention is to provide an ointment in which a compound represented by the formula (I) having an excellent effect is stably blended.
- the compound represented by the formula (I) is represented by the formula (I) in the oleaginous base in which the compound represented by the formula (I) is not dissolved. It was found that by dispersing the compound in a solid state or oily form, the compound represented by the formula (I) is an oily ointment having excellent storage stability and low skin irritation. Furthermore, the obtained ointment The present invention was completed by finding that it is an ointment having excellent release properties from a base of medicinal ingredients, even though the component is dispersed in a solid state or oily state.
- the ointment of the present invention was found to be excellent in the storage stability of the compound represented by the formula (I), low in skin irritation, and excellent in drug release and use feeling.
- Fig. 1 is a graph showing the drug release rate of ointment strength at pH 7.4 when a semipermeable membrane is filled with an ointment and shaken at 37 ° C in a phosphate buffer solution. Yes, the vertical axis shows the drug release rate, and the horizontal axis shows time.
- the compound group represented by the formula (I) to be blended as an active ingredient in the present invention has an excellent effect and can be satisfactorily produced as the ointment of the present invention.
- the compound represented by [0021] is particularly preferable because of its excellent stability, skin irritation, drug release, and feeling upon use.
- the present invention In general, stability and uniformity often decrease at low concentrations of drugs. However, in the present invention, it is possible to provide a preparation excellent in stability, uniformity and drug release even at an extremely low concentration. Since the active ingredient of the present invention exhibits a medicinal effect even in a low concentration range in the ointment, the present invention can be applied within the range where the medicinal effect is manifested.
- a range power of 0.000001% to 0.1% of the whole agent is preferable.
- a more preferred range is 0.00001% to 0.01%, and a particularly preferred range is 0.0001% to 0.001%.
- oleaginous base used in the present invention those usually used for oily ointments can be used, and those selected from hydrocarbons, fatty acid esters or animal and vegetable oils are preferred. , Gelled hydrocarbon, light liquid paraffin, liquid paraffin, diisopropyl adipate, isopropyl palmitate, isopropyl myristate, octyldodecyl myristate and medium-chain fatty acid triglyceride group power of one or more selected Further preferred.
- compositions containing saturated hydrocarbons are particularly preferred.
- White petrolatum, a combination of white petrolatum and light liquid paraffin, a combination of white petrolatum and liquid paraffin, white petrolatum A combination of styrene and paraffin, a combination of white petrolatum and squalane, a combination of white petrolatum and methylpolysiloxane, or gely hydrocarbon is more preferred.
- liquid paraffin, paraffin, squalane or methylpolysiloxane are used in combination as an oleaginous base, light liquid paraffin, liquid paraffin, liquid paraffin, norafine, squalane or methylpolysiloxane
- the blending amount is preferably 10% or less of the whole ointment.
- the oily base of the present invention is purified by removing impurities, it is preferable in terms of ensuring the stability of the components.
- white petrolatum purified by removing impurities adsorbed on silica gel by column chromatography or the like is preferable.
- the ointment of the present invention is characterized in that the compound of formula (I) is dispersed in a solid or oily state in an oleaginous base, and can be an ointment excellent in storage stability.
- ily and dispersed refers to a state in which the compound of formula (I) is dispersed in an oily base instead of crystals. This state can be confirmed by observing with a microscope.
- a method for producing such an ointment is as follows.
- a dispersion medium for the compound of formula (I) white petrolatum, light liquid paraffin, liquid paraffin, norafine, squalane, methylpolysiloxane, medium chain fatty acid triglyceride, isopropyl myristate, isopropyl palmitate, etc. are used. If necessary, heat and heat to obtain a mixed dispersion. Add the resulting dispersion to an oleaginous base and stir and mix it uniformly. Disperse. At this time, it is desirable to add the mixed dispersion in a state where the temperature of the oily base is lower than the melting point of the compound represented by the formula (I) and higher than the melting point of the oily base. .
- a compound represented by the formula (II) when used, it is preferably kept at 45 ° C to 55 ° C. Next, if necessary, an optional component is added, and the mixture is stirred and mixed while cooling to room temperature, whereby an ointment in which the components are uniformly dispersed can be obtained.
- the production can also be carried out by dispersing the compound represented by the formula (I) in an oleaginous base without using a separate dispersion medium.
- the ointment of the present invention includes an antioxidant such as butylhydroxyl-sol and dibutylhydroxytoluene in addition to the compound represented by the formula (I) and an oleaginous base as long as the effects of the present invention are not impaired.
- a stabilizer such as EDTA-2Na can be appropriately blended.
- a medicinal component that is obtained only by having a low skin irritation and a good storage stability of the compound in a solid state or in an oily base. Even when dispersed in an oily form, drug release was shown to be equivalent to that of a dissolved preparation, and the manifestation of drug efficacy was also confirmed.
- An ointment was prepared in the same manner as in Example 1, except that the medium-chain fatty acid triglyceride was replaced with isopropyl myristate.
- An ointment was prepared in the same manner as in Example 1, except that the medium-chain triglyceride was replaced with isopropyl palmitate.
- Example 4 [0036] 90 g of white petrolatum was dissolved by heating in a water bath, kept at about 50 ° C, and pre-dispersed uniformly in 10 g of white petrolatum compound lOmg represented by the formula (II). Mix evenly. The mixture was gradually cooled and stirred well until it hardened to prepare an ointment.
- the white petrolatum of Example 4 is commercially available, and is hydrogenated and purified white salmon serine (Sun White P
- White petrolatum 25 g, stearyl alcohol 20 g, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 40 g and glyceryl monostearate lg were heated and dissolved in a water bath. While stirring Maintain the temperature at about 75 ° C, and add 10 mg of the compound represented by the formula (II), methyl paraoxybenzoate 0. Olg and propyl parabenzoate 0. Olg to 1 g of propylene glycol to make purified water 37 In addition to 8 g, a solution warmed to about 75 ° C was added, and the mixture was mixed vigorously to make an emulsion, then cooled and stirred well until solidified to produce an ointment.
- Macrogol 4000 50g and Macrogol 400 50g were heated to 65 ° C in a water bath to dissolve, then 10 mg of the compound represented by formula (II) was added and dissolved, cooled to room temperature, and mixed well until solidified. To make an ointment.
- the resulting solution was added, dispersed uniformly using a homomixer, cooled to room temperature, and stirred well until solidified to produce an ointment.
- Example 4 In order to further examine the storage stability of an ointment in which the compound represented by the formula ( ⁇ ) is dispersed in an oily base in an oily or solid state, in Example 4, Example 5, Example 6 and Example 7, An ointment was prepared, and the content after storage for 4 weeks at 50 ° C and the content (%) of S-oxide as a degradation product were determined. The results are shown in Table 2.
- Example 7 In order to evaluate the drug release from the ointment shown in Example 7 and Comparative Example 3, the preparation was filled in a semipermeable membrane and shaken at 37 ° C in a phosphate buffer solution of PH7.4. did. The results are shown in Fig. 1. As is apparent from the figure, the compound represented by formula (II) was gradually released into the buffer solution, and the release rate from the ointment of Example 7 was equal to or higher than that of Comparative Example 3. . Based on this fact, it was found that even when the medicinal component is dispersed in a solid or oily state in an oleaginous base, the drug is released at a level equivalent to or higher than that of the dissolved preparation.
- Example 18 [0063] 92 g of purified white petrolatum (Chloratum V, manufactured by Croda Japan) and 3 g of solid paraffin that are commercially available are dissolved by heating in a water bath and kept at about 50 ° C. The resulting compound, lOmg, was mixed with 5 g of methylpolysiloxane, stirred vigorously, cooled, and stirred well until solidified to produce an ointment.
- purified white petrolatum Chloratum V, manufactured by Croda Japan
- 3 g of solid paraffin that are commercially available are dissolved by heating in a water bath and kept at about 50 ° C.
- the resulting compound, lOmg was mixed with 5 g of methylpolysiloxane, stirred vigorously, cooled, and stirred well until solidified to produce an ointment.
- Example 1 Azide 'Hynoic acid' isopropyl 5 g 1 00.0 97.9 97.9
- Example 2 0 Misopropyl myristate 1 0 g 1 00.0 99.1 97.3
- Example 2 1 / Rethymic acid isopropyl 5 g 1 00.0 93.3 98.9
- Example 2 2C ⁇ 'Sin ⁇ Cetyl 5 g 1 00.0 98.9 93.9
- Example 25 Commercially available 475 g of purified white petrolatum (Chloratum V, manufactured by Croda Japan) is heated and dissolved in a water bath and kept at about 50 ° C. A mixture of 5 mg of light liquid paraffin in 25 g of light liquid paraffin was uniformly mixed, gradually cooled, and stirred well until solidified to produce an ointment.
- Purified white petrolatum Chloratum V, manufactured by Croda Japan
- an ointment having an excellent effect on atopic itchiness it is possible to provide an ointment having an excellent effect on atopic itchiness, and therefore it can be used as a pharmaceutical effective for itchiness such as atopy.
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Abstract
式(I) [式中Ｒ1は式 -(CH2)4-S-CH2-CO2H で示される基、式 -(CH2)4-S-CH2-CO2CH3 で示される基、式 -(CH2)4-C≡C-CO2H で示される基、式 -CH2-S-(CH2)2-S-CH2-CO2H で示される基または式 -CH2-S-(CH2)4-CO2H で示される基のいずれかの基を示す。] で示される化合物、および油脂性基剤からなる軟膏剤は、アトピー症状に有効な化合物を配合した軟膏剤であって、皮膚刺激性が低く、保存安定性に優れた軟膏剤なので、アトピーなどの痒みに有効な医薬品として利用可能である。
Description
軟膏剤
技術分野
[0001] 本発明は、皮膚刺激性が低ぐ保存安定性に優れた、止痒効果を有する薬剤を含 有する軟膏剤に関する。
背景技術
[0002] 近年、アトピーをはじめとするアレルギー疾患の患者増大に伴 、、優れた効果を有 する薬剤が求められている。
[0003] 従来、アトピーの治療剤として、ステロイド剤、免疫抑制剤などが使用されて 、る。し かし、それらの薬剤は効果が十分でなぐまた副作用などの点からも満足できるもの ではなかった。
[0004] そのような中、アトピーの痒みに対して優れた効果を有する式 (I)
[0005] [化 1]
[0006] [式中 Rは式
- (CH ) -S-CH -CO H
2 4 2 2
で示される基、式
- (CH ) -S-CH - CO CH
2 4 2 2 ：
で示される基、式
— (CH )— C≡C— CO H
2 4 2
で示される基、式
- CH - S- (CH ) -S-CH -CO H
2 2 2 2 2
で示される基または式
- CH - S- (CH ) -CO H
2 2 4 2
で示される基のいずれかの基を示す。 ]
で示される化合物などを有効成分とする薬剤が開示されている (特許文献 1)。
[0007] 外用剤には軟膏、クリーム、ローション、テープ等多くの剤型があり、皮膚の状態に より適切な剤型と基剤の選択が必要である。アトピー性皮膚炎に適用される外用剤の 場合、患者が元々乾燥肌であることや、搔破等により湿潤した部位にも安心して使用 できると 、う点から軟膏が選ばれる場合が多 、。
[0008] 特許文献 1：国際公開公報 WO2004Z014394
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0009] 本発明者らは、アトピーの痒みに対して優れた効果を有する薬剤を提供するため、 式 0)で示される化合物を軟膏剤とすることを試みた。
[0010] 軟膏を製する場合、基剤の役割である主薬配合の容易さや経皮吸収性の問題によ り第一選択としては親水性基剤の使用が考えられるが、親水性基剤は界面活性剤や 保存料を必要とすることが多ぐそれが皮膚刺激性の原因となる場合はアトピー性皮 膚炎への適用が制限される可能性がある。また、本願発明の有効成分は、親水性基 剤を用いた軟膏では、十分な保存安定性を得ることができな力つた。
[0011] 更に、油脂性基剤においては、式 (I)で示される化合物の溶解度が不十分なことか ら、式 (I)で示される化合物を製剤中に溶解することが困難であった。
[0012] 本発明は、優れた効果を持つ式 (I)で示される化合物を安定に配合した軟膏剤を提 供することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0013] 本発明者らは、上記課題を解決するために種々検討を重ねた結果、式 (I)で示され る化合物が溶解しな ヽ油脂性基剤中に、式 (I)で示される化合物を固体状態または油 状で分散させることによって、式 (I)で示される化合物の保存安定性に優れ、皮膚刺 激性が低い油脂性軟膏剤となることを見出した。さらに、得られた軟膏剤は、薬効成
分が固体状態または油状で分散しているにもかかわらず、薬効成分の基剤からの放 出性にも優れた軟膏剤であることを見出し本発明を完成した。
[0014] すなわち本発明は、式 (I)
[0015] [化 2]
[0016] [式中 Rは式
- (CH ) -S-CH -CO H
2 4 2 2
で示される基、式
- (CH ) -S-CH - CO CH
2 4 2 2 3
で示される基、式
— (CH )— C≡C— CO H
2 4 2
で示される基、式
-CH - S- (CH ) -S-CH -CO H
2 2 2 2 2
で示される基または式
-CH - S- (CH ) -CO H
2 2 4 2
で示される基のいずれかの基を示す。 ]
で示される化合物、および油脂性基剤力もなる軟膏剤である。
発明の効果
[0017] 本発明の軟膏剤は、式 (I)で示される化合物の保存安定性に優れ、皮膚刺激性が 低いうえ、さらに薬物放出性、使用感にも優れていることがわ力つた。
図面の簡単な説明
[0018] [図 1]軟膏剤を半透膜に充填し、リン酸塩緩衝液中で 37°Cにて振とうしたときの pH7. 4の軟膏剤力 の薬物放出率を示した図であり、縦軸に薬物放出率、横軸に時間を 示した。
[図 2]NCZNgaマウスに対して本軟膏剤を塗布したときの搔破行動の回数 (平均値 士 SE、 n=8)を示した図であり、 0. 001%軟膏では塗布後の搔破回数が有意に (P < 0. 05)減少したことを示す。
[図 3]摩擦によって皮膚バリアーを破壊した BALBZc系マウスに対して、本軟膏剤を 塗布したときの経皮水分蒸散量 (TEWL、平均値士 SE、 n=8)を示した図であり、基 剤のみを塗布した場合に比較して、 0. 001%軟膏を塗布した場合は TEWLが有意 に（Pく 0. 05)減少したことを示す。
発明を実施するための最良の形態
[0019] 本発明で有効成分として配合する式 (I)で示される化合物群は、何れも優れた効果 を有し、良好に本発明の軟膏剤として製することができるが、特に式 (II)
[0020] [化 3]
[0021] で示される化合物は、その安定性、皮膚刺激、薬物放出性、使用感に優れて 、るこ とから特に好ましい。
[0022] 一般的に薬物は低濃度になると安定性、均一性が低下することが多い。しかし、本 発明では極めて低濃度であっても安定性、均一性、薬物放出性に優れた製剤の提 供が可能である。本発明の有効成分は、軟膏中の低濃度の範囲でも薬効が発現す るため、薬効が発現する量の範囲であれば本発明を適用することができるが、軟膏
剤全体の 0.000001%〜0. 1%の範囲力好ましい。さらに好ましい範囲は 0.00001 %〜0.01%であり、特に好ましい範囲は 0.0001%〜0.001%である。
[0023] 本発明で使用する油脂性基剤は、油性軟膏に使用する通常のものを用いることが できるが、炭化水素類、脂肪酸エステル類または動植物性油から選ばれるものが好 ましぐ白色ワセリン、ゲル化炭化水素、軽質流動パラフィン、流動パラフィン、アジピ ン酸ジイソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン 酸オタチルドデシルおよび中鎖脂肪酸トリグリセリド力 なる群力 選ばれる 1種また は 2種以上がさらに好ましい。
[0024] これらの油脂性基剤の中でも、飽和炭化水素類を含む組成物が好ましぐ特に白 色ワセリン、白色ワセリンと軽質流動パラフィンとの組み合わせ、白色ワセリンと流動 パラフィンとの組み合わせ、白色ワセリンとパラフィンとの組み合わせ、白色ワセリンと スクヮランとの組み合わせ、白色ワセリンとメチルポリシロキサンとの組み合わせ、また はゲルイ匕炭化水素がさらに好ましい。油脂性基剤として白色ワセリンと軽質流動パラ フィン、流動パラフィン、パラフィン、スクヮランもしくはメチルポリシロキサンとを組み合 わせて用いる場合、軽質流動パラフィン、流動パラフィン、ノ ラフィン、スクヮランもしく はメチルポリシロキサンの配合量は軟膏剤全体の 10%以下の量が好ましい。
[0025] 本発明の油脂性基剤は、不純物を除去することによって精製されたものを用いると 、成分の安定性を確保する点で好ましい。特にカラムクロマト法などによりシリカゲル に吸着される不純物を除去することによって精製した白色ワセリンが好ましい。
[0026] 本発明の軟膏剤は、油脂性基剤中に式 (I)の化合物を固体状態または油状で分散 させることに特徴があり、保存安定性に優れた軟膏剤とすることができる。
[0027] ここで「油状で分散」とは、式 (I)の化合物が油脂性基剤中で、結晶ではなく油状で 分散して ヽる状態を示す。この状態は顕微鏡で観察すると確認できる。
[0028] この様な軟膏剤の製造法は、以下の通りである。
[0029] 式 (I)の化合物の分散媒として、白色ワセリン、軽質流動パラフィン、流動パラフィン、 ノ ラフィン、スクヮラン、メチルポリシロキサン、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ミリスチン酸ィ ソプロピル、パルミチン酸イソプロピルなどを用い、必要があれば加温して添カ卩し、混 合分散体を得る。得られた混合分散体を油脂性基剤に添加して攪拌混合し、均一に
分散させる。このとき、油脂性基剤の温度を式 (I)で示される化合物の融点より低ぐか つ油脂性基剤の融点より高い範囲に保持した状態で混合分散体を添加することが望 ましい。特に式 (II)で示される化合物を使用した場合は、好ましくは 45°C〜55°Cに保 持する。次に、必要があれば任意成分を添加して、室温まで冷却しながら攪拌混合 することにより、成分が均一に分散した軟膏剤を得ることができる。なお、分散媒を別 にせずに油脂性基剤に式 (I)で示される化合物を分散させても製造することができる。
[0030] 本発明の軟膏剤は、式 (I)に示される化合物と油脂性基剤に加え、本発明の効果を 損なわない範囲で、ブチルヒドロキシァ-ソール、ジブチルヒドロキシトルエンなどの 酸化防止剤、 EDTA-2Naなどの安定化剤などを適宜配合することができる。
[0031] 本発明の軟膏製剤にすることによって、皮膚刺激性が低く化合物の保存安定性が 良好な製剤とすることができただけでなぐ薬効成分が油脂性基剤中で固体状態ま たは油状で分散していても、溶解型の製剤と同等の薬物放出性が示され、薬効の発 現も確認された。
[0032] 実施例
以下、実施例および試験例により本発明をさらに詳しく説明する。
実施例 1
[0033] 白色ワセリン (パーフエクタ，クロンプト製） 90gを水浴上で加温して溶かし、約 50°C に保ち、これにあらかじめ式 (II)で示される化合物 lOmgを中鎖脂肪酸トリグリセリド 10 gに加え均一に分散させたものを均一に混合した。徐々に冷却し、固まるまでよくかき 混ぜて軟膏剤を製した。
実施例 2
[0034] 実施例 1の中鎖脂肪酸トリグリセリドをミリスチン酸イソプロピルに替えて、同様の方 法で軟膏剤を製した。
実施例 3
[0035] 実施例 1の中鎖脂肪酸トリグリセリドをパルミチン酸イソプロピルに替えて、同様の方 法で軟膏剤を製した。
実施例 4
[0036] 白色ワセリン 90gを水浴上で加温して溶かし、約 50°Cに保ち、これにあらかじめ式 (I I)で示される化合物 lOmgを白色ワセリン 10gにカ卩ぇ均一に分散させたものを均一に 混合した。徐々に冷却し、固まるまでよくかき混ぜて軟膏剤を製した。
実施例 5
[0037] 白色ワセリン 200gを 80°Cに加温し、シリカゲル 50gを充填したカラムにより精製し た。実施例 4の白色ワセリンをこの精製した白色ワセリンに替えて、実施例 4と同様の 方法で軟膏剤を製した。
実施例 6
[0038] 実施例 4の白色ワセリンを市販されて 、る水素添加精製白色ヮセリン (サンホワイト P
- 150, 日興リカ製）に替えて、同様の方法で軟膏剤を製した。
実施例 7
[0039] 実施例 4の白色ワセリンを市販されている精製白色ワセリン (クロラータム V,クロー ダジャパン製）
に替えて、同様の方法で軟膏剤を製した。
実施例 8
[0040] 市販されている精製白色ワセリン (クロラータム V,クローダジャパン製) 85gおよび 固形パラフィン 5gを水浴上で加温して溶かし、約 50°Cに保ち、これにあらかじめ式 (II )で示される化合物 lOmgを精製白色ワセリン 10gに加え均一に分散させたものを均 一に混合し、徐々に冷却し、固まるまでよくかき混ぜて軟膏剤を製した。
実施例 9
[0041] 市販されている精製白色ワセリン (クロラータム V,クローダジャパン製) 85g及び固 形パラフィン 5gを水浴上で加温して溶かし、約 50°Cに保ち、これにあらかじめ式 (II) で示される化合物 lOmgを流動パラフィン 10gにカ卩ぇ均一にしたものを力き混ぜて、 冷却し、固まるまでよくかき混ぜて軟膏剤を製した。
[0042] 比較例 1
白色ワセリン 25g、ステアリルアルコール 20g、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 60 40g及びモノステアリン酸グリセリン lgを水浴上で加温して溶かした。攪拌しながら、
約 75°Cに保ち、これにあら力じめ式 (II)で示される化合物 10mg、パラォキシ安息香 酸メチル 0. Olgおよびパラォキシ安息香酸プロピル 0. Olgをプロピレングリコール 1 2gに溶力し精製水 37. 8gに加えて約 75°Cに加温した液を加え、力き混ぜて乳液と した後、冷却し、固まるまでよくかき混ぜて軟膏剤を製した。
[0043] 比較例 2
マクロゴール 4000 50g及びマクロゴール 400 50gを水浴上で 65°Cに加温して 溶かした後、式 (II)で示される化合物 10mgをカ卩えて溶かし、室温に冷却し、固まるま でよくかき混ぜて軟膏剤を製した。
[0044] 比較例 3
白色ワセリン 90gを水浴上で加温して溶かし、約 50°Cに保ち、ここにあらかじめ式 (II )で示される化合物 10mgを 1, 3—ブチレングリコール 10gに溶かして約 50°Cに加 温した液を加え、ホモミキサーを用いて均一に分散させ、室温に冷却し、固まるまで よくかき混ぜて軟膏剤を製した。
[0045] 比較例 4
比較例 3の 1, 3—ブチレングリコールをプロピレングリコール 10gに替えて、比較例 3と同様にして軟膏剤を得た。
[0046] 比較例 5
比較例 3の 1, 3—ブチレングリコールをグリセリン 10gに替えて、比較例 3と同様に して軟膏剤を得た。
[0047] 試験例 1
式 (Π)で示される化合物の製剤中における保存安定性を確認するため、 50°Cにお ける 2週間保存後の対開始時含量（％)を求めた。結果を表 1に示した。
[0048] [表 1]
50°C1 ί呆存
開始時 2週間
実施例 1 100.0 92.1
実施例 4 100.0 98.1
実施例 7 100.0 98.3
比較例 1 100.0 77.0
比較例 2 100.0 23.9
比較例 3 100.0 38.2
[0049] 表力も明らかな通り、親水性基剤を用いた比較例 1および比較例 2の軟膏剤ではそ れぞれ 77. 0%、 23. 9%、油脂性基剤を使用しているが式 (II)で示される化合物が 基剤に溶解された状態で存在する比較例 3では 38. 2%と低い値であった。一方、実 施例 1、実施例 4及び実施例 7においては、それぞれ 92. 1%、 98. 1%、及び 98. 3 %と高い値であり、式 (II)で示される化合物を油脂性基剤に油状または固体状態で分 散させること〖こよって、保存安定性が改善されることが確認された。
[0050] 試験例 2
式 (Π)で示される化合物を油脂性基剤に油状または固体状態で分散させた軟膏剤 の保存安定性を更に精査する為、実施例 4、実施例 5、実施例 6及び実施例 7の軟 膏剤を製し、 50°Cにおける 4週間保存後の含量及び分解物である S—オキサイド体 の含量（％)を求めた。結果を表 2に示した。
[0051] [表 2]
[0052] 含量が大きく低下したものはな力つたが、本軟膏剤の保存安定性の点で問題となる 分解物 S—オキサイド体は、精製した白色ワセリンを用いた実施例 5及び 7の軟膏剤 において増加量が少な力つた。従って、飽和炭化水素類を精製することによって、式 (II)で示される化合物の保存安定性がさらに向上することが確認された。
[0053] 試験例 3
実施例 7及び比較例 3に示した軟膏剤からの薬物放出性を評価するため、製剤を 半透膜中に充填して PH7. 4のリン酸塩緩衝液中で 37°Cにて振とうした。結果を図 1 に示した。図から明らかな通り、式 (II)で示される化合物は徐々に緩衝液中に放出さ れ、実施例 7の軟膏剤からの放出率は比較例 3の軟膏剤と同等かそれ以上であった 。このこと力ら、薬効成分が油脂性基剤中で固体状態または油状で分散していても、 薬物は溶解型の製剤と同等以上に放出されることがわかった。
[0054] 試験例 4
文献 (特開 2005-247843、特開 2005-247842)に記載の方法にしたがって、式 (II)に 示される化合物の自発搔破行動、経皮水分蒸散量の測定を行った。実施例 4と同様 にして式 (II)に示される化合物が 0.0001%および 0.001%の濃度になるように調製し た軟膏剤を用いて試験した結果、止痒作用を示す搔破行動の減少（図 2)や、皮膚 ノリア一修復作用を示す経皮水分蒸散量の低減が認められた（図 3)。このことから、 本発明の製剤は十分な薬効が発揮されることが示された。
実施例 10
[0055] 市販されている精製白色ワセリン (クロラータム V,クローダジャパン製） 95gを水浴 上で加温して溶かし、約 50°Cに保ち、これにあら力じめ式 (II)で示される化合物 10m gを軽質流動パラフィン 5gにカ卩ぇ均一に分散させたものを均一に混合し、徐々に冷 却し、固まるまでよくかき混ぜて軟膏剤を製した。
実施例 11
[0056] 市販されている精製白色ワセリン (クロラータム V,クローダジャパン製） 92g及び固 形パラフィン 3gを水浴上で加温して溶かし、約 50°Cに保ち、これにあらかじめ式 (II) で示される化合物 lOmgを軽質流動パラフィン 5gに加え均一にしたものを力き混ぜ て、冷却し、固まるまでよくかき混ぜて軟膏剤を製した。
実施例 12
[0057] 市販されている精製白色ワセリン (クロラータム V,クローダジャパン製） 95gを水浴 上で加温して溶かし、約 50°Cに保ち、これにあら力じめ式 (II)で示される化合物 10m gを流動パラフィン 5gにカ卩ぇ均一に分散させたものを均一に混合し、徐々に冷却し、
固まるまでよくかき混ぜて軟膏剤を製した。
実施例 13
[0058] 市販されている精製白色ワセリン (クロラータム V,クローダジャパン製） 95gを水浴 上で加温して溶かし、約 50°Cに保ち、これにあら力じめ式 (II)で示される化合物 10m gをスクヮラン 5gに加え均一に分散させたものを均一に混合し、徐々に冷却し、固ま るまでよくかき混ぜて軟膏剤を製した。
実施例 14
[0059] 市販されている精製白色ワセリン (クロラータム V,クローダジャパン製） 92g及び固 形パラフィン 3gを水浴上で加温して溶かし、約 50°Cに保ち、これにあらかじめ式 (II) で示される化合物 lOmgをメチルポリシロキサン 5gにカ卩ぇ均一にしたものを力き混ぜ て、冷却し、固まるまでよくかき混ぜて軟膏剤を製した。
実施例 15
[0060] 市販されている精製白色ワセリン (クロラータム V,クローダジャパン製） 95gを水浴 上で加温して溶かし、約 50°Cに保ち、これにあら力じめ式 (II)で示される化合物 10m gを精製オリーブスクヮラン 5gにカ卩ぇ均一に分散させたものを均一に混合し、徐々に 冷却し、固まるまでよくかき混ぜて軟膏剤を製した。
実施例 16
[0061] 市販されている精製白色ワセリン (クロラータム V,クローダジャパン製） 95g及び固 形パラフィン 3gを水浴上で加温して溶かし、約 50°Cに保ち、これにあらかじめ式 (II) で示される化合物 lOmgをスクヮラン 5gにカ卩ぇ均一に分散させたものを均一に混合し 、徐々に冷却し、固まるまでよくかき混ぜて軟膏剤を製した。
実施例 17
[0062] 市販されている精製白色ワセリン (クロラータム V,クローダジャパン製） 92gを水浴 上で加温して溶かし、約 50°Cに保ち、これにあら力じめ式 (II)で示される化合物 10m gをメチルポリシロキサン 5gに加え均一にしたものをかき混ぜて、冷却し、固まるまで よくかき混ぜて軟膏剤を製した。
実施例 18
[0063] 市販されている精製白色ワセリン (クロラータム V,クローダジャパン製） 92g及び固 形パラフィン 3gを水浴上で加温して溶かし、約 50°Cに保ち、これにあらかじめ式 (II) で示される化合物 lOmgをメチルポリシロキサン 5gにカ卩ぇ均一にしたものを力き混ぜ て、冷却し、固まるまでよくかき混ぜて軟膏剤を製した。
[0064] 試験例 5
式 (Π)で示される化合物の製剤中における保存安定性を確認するため、 40°C75% RHにおける保存後の対開始時含量（％)を求めた。結果を表 3に示した。
[0065] [表 3]
[0066] 表から明らかな通り、実施例の各サンプルは、それぞれ高 、安定性を示した。この ことから、式 (II)で示される化合物を油脂性基剤に固体状態で分散させることによって 、保存安定性が改善されることが確認された。
[0067] 実施例 19〜22
市販されて 、る精製白色ワセリン (クロラータム V,クローダジャパン製） 92g及び固 形パラフィン 3gを水浴上で加温して溶かし、約 50°Cに保ち、これにあらかじめ式 (II) で示される化合物 lOmgを表 4の添加剤及び添力卩量をカ卩ぇ均一にしたものを力き混 ぜて、冷却し、固まるまでよくかき混ぜて軟膏剤を製した。
[0068] 試験例 6
式 (Π)で示される化合物の製剤中における保存安定性を確認するため、 40°C75% RH及び 50°Cにおける保存後の対開始時含量（％)を求めた。結果を表 4に示した。
[0069] [表 4]
40°C75%RH保存 50°C保存 添加剤種類 添加量 開始時
1箇月 1箇月 実施例 1 9 アジ 'ヒ'ン酸シ 'イソプロピル 5 g 1 00.0 97.9 97.9 実施例 2 0 ミリスチン酸シ'イソプロピル 1 0 g 1 00.0 99.1 97.3 実施例 2 1 / レミチン酸シ'イソプロピル 5 g 1 00.0 93.3 98.9 実施例 2 2 セ Λ'シン酉 §シ°ェチル 5 g 1 00.0 98.9 93.9
[0070] 表力も明らかな通り、式 (II)で示される化合物を油脂性基剤に溶解させるときのそれ ぞれの添加剤で高い保存安定性を示すことが確認された。
実施例 23
市販されて 、る精製白色ワセリン (クロラータム V,クローダジャパン製) 475gを水浴 上で加温して溶かし、約 50°Cに保ち、これにあら力じめ式 (II)で示される化合物 5mg を軽質流動パラフィン 25gに加え均一に分散させたものを均一に混合し、徐々に冷 却し、固まるまでよくかき混ぜて軟膏剤を製した。
実施例 24
市販されている精製白色ワセリン (クロラータム V,クローダジャパン製） 1620gを水 浴上で加温して溶かし、約 50°Cに保ち、これにあら力じめ式 (II)で示される化合物 18 mgを同じ白色ワセリン 180gに加え均一に分散させたものを均一に混合した。徐々に 冷却し、固まるまでよくかき混ぜて軟膏剤を製した。
[0071] 試験例 7
式 (Π)で示される化合物の製剤中における保存安定性を確認するため、 40°C75% RHあるいは 25°Cにおける保存後の対開始時含量（％)を求めた。結果を表 5に示し た。
[0072] [表 5]
[0073] 表力も明らかな通り、式 (II)で示される化合物が製剤中で安定であることが確認され た。
実施例 25
市販されて 、る精製白色ワセリン (クロラータム V,クローダジャパン製) 475gを水浴 上で加温して溶かし、約 50°Cに保ち、これにあら力じめ式 (II)で示される化合物 0. 5 mgを軽質流動パラフィン 25gにカ卩ぇ均一に分散させたものを均一に混合し、徐々に 冷却し、固まるまでよくかき混ぜて軟膏剤を製した。
実施例 26
市販されて 、る精製白色ワセリン (クロラータム V,クローダジャパン製) 450gを水浴 上で加温して溶かし、約 50°Cに保ち、これにあら力じめ式 (II)で示される化合物 0. 5 mgを同じ白色ワセリン 50gに加え均一に分散させたものを均一に混合した。徐々に 冷却し、固まるまでよくかき混ぜて軟膏剤を製した。
産業上の利用可能性
本発明により、アトピーの痒みに対して優れた効果を有する軟膏剤の提供が可能 になったので、アトピーなどの痒みに有効な医薬品として利用可能である。
Claims
[化 1]
[式中 R1は式
- (CH ) -S-CH -CO H
2 4 2 2
で示される基、式
- (CH ) -S-CH - CO CH
2 4 2 2 3
で示される基、式
— (CH )— C≡C— CO H
2 4 2
で示される基、式
-CH - S- (CH ) -S-CH -CO H
2 2 2 2 2
で示される基または式
-CH - S- (CH ) -CO H
2 2 4 2
で示される基のいずれかの基を示す。 ]
で示される化合物、および油脂性基剤力 なる軟膏剤。 式 (II)
[化 2]
[3] 式 (I)で示される化合物が油脂性基剤中で固体状態または油状で分散していること を特徴とする請求項 1記載の軟膏剤。
[4] 油脂性基剤が炭化水素類、脂肪酸エステル類および動植物性油からなる群力 選 択される少なくとも 1種であることを特徴とする請求項 1記載の軟膏剤。
[5] 油脂性基剤力 白色ワセリン、白色ワセリンと軽質流動パラフィンとの組み合わせ、 白色ワセリンと流動パラフィンとの組み合わせ、白色ワセリンとパラフィンとの組み合わ せ、白色ワセリンとスクヮランとの組み合わせ、白色ワセリンとメチルポリシロキサンとの 組み合わせ、またはゲルィ匕炭化水素力 なる群力 選ばれる 1種または 2種以上であ る請求項 4記載の軟膏剤。
[6] 白色ワセリン力 不純物を除去することによって精製した白色ワセリンである請求項
5記載の軟膏剤。
[7] 式 (I)で示される化合物を油脂性基剤に混合した分散体を、式 (I)で示される化合物 の融点より低ぐかつ油脂性基剤の融点より高い範囲に保持した油脂性基剤に添カロ し、攪拌混合することにより製造された請求項 1記載の軟膏剤。
[8] 式 (II)で示される化合物を油脂性基剤に混合した分散体を、 45°C以上 55°C以下の 範囲に保持した油脂性基剤に添加し、攪拌混合することにより製造された請求項 2記 載の軟膏剤。
[9] 式 (I)で示される化合物を油脂性基剤に混合して分散体を調製し、式 (I)で示される 化合物の融点より低ぐかつ油脂性基剤の融点より高い範囲に保持した油脂性基剤
に添加し、攪拌混合することを特徴とする、式 (I)で示される化合物を含有する軟膏 剤の製造方法。
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