CN101119730A - 软膏剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种软膏剂，其包括以式(I)表示的化合物和油脂性基剂，该软膏剂配合了对遗传性过敏症的症状有效的化合物，皮肤刺激性低，保存稳定性优异，因此能够作为对遗传性过敏症等的搔痒有效的医药品而利用。式中，R1表示以式－(CH2)4－S－CH2－CO2H表示的基、以式－(CH2)4－S－CH2－CO2CH3表示的基、以式－(CH2)4－C≡C－CO2H表示的基、以式－CH2－S－(CH2)2－S－CH2－CO2H表示的基或以式－CH2－S－(CH2)4－CO2H表示的基中的任意一个基。

Description

软膏剂
技术领域
本发明涉及皮肤刺激性低，保存稳定性优异，含有具有止痒效果药剂的软膏剂。
背景技术
近年，随着以遗传性过敏症为首的变态反应疾病的患者增多，需求具有优异效果的药剂。
以往，作为遗传性过敏症的治疗剂，使用类固醇剂、免疫抑制剂等。但是，这些药剂的效果并不充分，而且从副作用等方面出发，也不是能够满意的治疗剂。
其中，公开了对遗传性过敏症的搔痒具有优异效果的以式(I)表示的化合物作为有效成分的药剂(专利文献1)。
Figure A20068000484600041
[式中，R1表示以式-(CH2)4-S-CH2-CO2H表示的基、以式-(CH2)4-S-CH2-CO2CH3表示的基、以式-(CH2)4-C≡C-CO2H表示的基、以式-CH2-S-(CH2)2-S-CH2-CO2H表示的基或以式-CH2-S-(CH2)4-CO2H表示的基中的任意-个基。]
在外用剂中，有软膏、乳膏、洗剂、贴片等多种剂型，需要根据皮肤状态选择适合的剂型和基剂。当为适用于遗传性过敏症皮炎的外用剂时，从患者本来为干燥皮肤或者在因搔破等引起湿润的部位也能够放心使用的观点出发，大多选择软膏。
专利文献1：国际公开公报WO2004/014394
发明内容-
本发明的发明人为了提供一种对遗传性过敏症的搔痒具有优异效果的药剂，尝试将以式(I)表示的化合物制成软膏剂。
在制造软膏时，考虑到作为基剂作用的主药配合的容易性和经皮吸收性问题，作为第一选择，考虑使用亲水性基剂，但亲水性基剂大多需要使用表面活性剂和防腐剂，当其成为皮肤刺激性的原因时，就可能限制对遗传性过敏性皮炎的适用。另外，本申请发明的有效成分在使用亲水性基剂的软膏中不能得到充分的保存稳定性。
而且，在油脂性基剂中，由于以式(I)表示的化合物的溶解度不充分，所以很难在制剂中溶解以式(I)表示的化合物。
本发明的目的在于提供一种具有优异效果的稳定地配合以式(I)表示的化合物的软膏剂。
本发明的发明人为了解决上述课题而反复进行了各种研究，结果发现，在以式(I)表示的化合物不溶解的油脂性基剂中，使以式(I)表示的化合物以固体状态或油状分散，由此成为以式(I)表示的化合物的保存稳定性优异、皮肤刺激性低的油脂性软膏剂。而且发现，得到的软膏剂尽管药效成分以固体状态或油状分散，但是药效成分从基剂中的释放性也很优异，从而完成本发明。
即，本发明提供一种软膏剂，其包括以式(I)表示的化合物和油脂性基剂。
Figure A20068000484600051
[式中，R1表示以式-(CH2)4-S-CH2-CO2H表示的基、以式-(CH2)4-S-CH2-CO2CH3表示的基、以式-(CH2)4-C≡C-CO2H表示的基、以式-CH2-S-(CH2)2-S-CH2-CO2H表示的基或以式-CH2-S-(CH2)4-CO2H表示的基中的任意一个基。]
发明的效果
可知本发明的软膏剂，以式(I)表示的化合物的保存稳定性优异，皮肤刺激性低，并且药物释放性、使用感也很优异。
附图说明
图1是表示在半透膜中充填软膏剂，从在37℃、在磷酸盐缓冲液中振动时的pH7.4的软膏剂中的药物释放率的图，纵轴表示药物释放率，横轴表示时间。
图2是表示对NC/Nga小鼠涂布本软膏剂时的搔破行为的次数(平均值±SE，n＝8)的图，表示以0.001％软膏涂布后的搔破次数有意义地(P＜0.05)减少。
图3是表示对因摩擦破坏了皮肤屏障的BALB/c系小鼠涂布本软膏剂时的经皮肤水份丢失(TEWL，平均值±SE，n＝8)的图，表示相比于仅涂布基剂，当涂布0.001％软膏时，TEWL有意义地(P＜0.05)减少。
具体实施方式
在本发明中，作为有效成分配合的以式(I)表示的化合物群均具有优异的效果，能够良好地制造本发明的软膏剂，特别是以式(II)表示的化合物，因其稳定性、皮肤刺激、药物释放性、使用感优异而特别优选。
一般而言，药物如果为低浓度，则稳定性、均匀性大多下降。但是，在本发明中，即使为极低的浓度，也能够提供稳定性、均匀性、药物释放性优异的制剂。由于本发明的有效成分即使在软膏中处于低浓度范围也表现出药效，因此，只要处于表现出药效的量的范围内，就能够适用本发明，优选为处于软膏剂总量的0.000001％～0.1％的范围内。进一步优选的范围是0.00001％～0.01％，特别优选的范围是0.0001％～0.001％。
在本发明中使用的油脂性基剂，能够使用在油性软膏中使用的通常的物质，优选为选自烃类、脂肪酸酯类或动植物性油中的物质，更优选为选自白色凡士林、凝胶化烃、轻质液体石蜡、液体石蜡、己二酸二异丙酯、棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯和中链脂肪酸甘油三酯中的1种或2种以上。
在这些油脂性基剂中，优选含有饱和烃类的组合物，特别是更优选白色凡士林、白色凡士林和轻质液体石蜡的组合、白色凡士林和液体石蜡的组合、白色凡士林和石蜡的组合、白色凡士林和角鲨烷的组合、白色凡士林和甲基聚硅氧烷的组合或凝胶化烃。作为油脂性基剂，当组合白色凡士林和轻质液体石蜡、液体石蜡、石蜡、角鲨烷或甲基聚硅氧烷而使用时，轻质液体石蜡、液体石蜡、石蜡、角鲨烷或甲基聚硅氧烷的配合量优选为软膏剂总量的10％以下的量。
本发明的油脂性基剂，从确保成分的稳定性方面出发，优选使用通过除去杂质而精制的物质。特别优选通过柱色谱法等除去被二氧化硅凝胶吸附的杂质而精制的白色凡士林。
本发明的软膏剂的特征在于，使式(I)的化合物在油脂性基剂中以固体状态或油状分散，能够制成保存稳定性优异的软膏剂。
这里所谓的“以油状分散”，表示式(I)的化合物在油脂性基剂中不以结晶状而以油状分散的状态。该状态能够通过显微镜观察确认。
这样的软膏剂的制造方法如下。
作为式(I)的化合物的分散介质，使用白色凡士林、轻质液体石蜡、液体石蜡、石蜡、角鲨烷、甲基聚硅氧烷、中链脂肪酸甘油三酯、
肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯等，根据需要进行加温而添加，得到混合分散体。向油脂性基剂中添加得到的混合分散体，搅拌混合，使其均匀分散。此时，最好在将油脂性基剂的温度保持在比以式(I)表示的化合物的熔点低，并且比油脂性基剂的熔点高的范围内的状态下，添加混合分散体。特别是当使用以式(II)表示的化合物时，优选保持在45℃～55℃。然后，根据需要添加任意成分，边冷却到室温边搅拌混合，由此能够得到成分均匀分散的软膏剂。另外，即使不另外制作分散介质，而在油脂性基剂中分散以式(I)表示的化合物，也能够制造。
本发明的软膏剂，在以式(I)表示的化合物和油脂性基剂以外，在不损害本发明效果的范围内，也能够适当配合丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯等抗氧化剂、EDTA-2Na等稳定剂等。
通过制成本发明的软膏制剂，不仅能够制成皮肤刺激性低、化合物的保存稳定性良好的制剂，而且，即使药效成分在油脂性基剂中以固体状态或油状分散，也显示出和溶解型制剂同等的药物释放性，并确认表现出药效。
实施例
以下，通过实施例对本发明进行更详细地说明。
实施例1
在水浴上加温融化90g白色凡士林(Perfecta，クロンプト生产)，保持在约50℃，向其中均匀混合预先在10g中链脂肪酸甘油三酯中加入10mg以式(II)表示的化合物并使其均匀分散的分散体。慢慢冷却，充分搅拌直到固化，制造软膏剂。
实施例2
将实施例1的中链脂肪酸甘油三酯替换为肉豆蔻酸异丙酯，以同样的方法制造软膏剂。
实施例3
将实施例1的中链脂肪酸甘油三酯替换为棕榈酸异丙酯，以同样的方法制造软膏剂。
实施例4
在水浴上加温融化90g白色凡士林，保持在约50℃，向其中均匀混合预先在10g白色凡士林中加入10mg以式(II)表示的化合物并使其均匀分散的分散体。慢慢冷却，充分搅拌直到固化，制造软膏剂。
实施例5
将200g白色凡士林加温到80℃，通过充填了50g二氧化硅凝胶的柱进行精制。将实施例4的白色凡士林替换为该精制后的白色凡士林，以和实施例4同样的方法制造软膏剂。
实施例6
将实施例4的白色凡士林替换为市售的氢化精制白色凡士林(SunWhite P-150，NIKKO RICA生产)，以同样的方法制造软膏剂。
实施例7
将实施例4的白色凡士林替换为市售的精制白色凡士林(クロラ一タムV，CRODA JAPAN生产)，以同样的方法制造软膏剂。
实施例8
在水浴上加温融化85g市售的精制白色凡士林(クロラ一タムV，CRODA JAPAN生产)和5g固体石蜡，保持在约50℃，向其中均匀混合预先在10g精制白色凡士林中加入10mg以式(II)表示的化合物并使其均匀分散的分散体，慢慢冷却，充分搅拌直到固化，制造软膏剂。
实施例9
在水浴上加温融化85g市售的精制白色凡士林(クロラ一タムV，CRODA JAPAN生产)和5g固体石蜡，保持在约50℃，向其中搅拌混合预先在10g液体石蜡中加入10mg以式(II)表示的化合物并使其均匀的分散体，冷却，充分搅拌直到固化，制造软膏剂。
比较例1
在水浴上加温融化25g白色凡士林、20g硬脂醇、6040g聚氧乙烯硬化蓖麻子油和1g单硬脂酸甘油酯。边搅拌边保持在约75℃，向其中加入预先在12g丙二醇中融化10mg以式(II)表示的化合物、0.01g对羟基苯甲酸甲酯和0.01g对羟基苯甲酸丙酯，并加入37.8g精制水，加温到约75℃的液体，搅拌成为乳液后，冷却，充分搅拌直到固化，制造软膏剂。
比较例2
在水浴上将50g Macrogol 4000和50g Macrogol 400加温到65℃融化后，加入10mg以式(II)表示的化合物并使其融化，冷却到室温，充分搅拌直到固化，制造软膏剂。
比较例3
在水浴上加温融化90g白色凡士林，保持在约50℃，向其中加入预先在10g 1，3-丁二醇中融化10mg以式(II)表示的化合物，并加温到约50℃的液体，使用均质混合器使其均匀分散，冷却到室温，充分搅拌直到固化，制造软膏剂。
比较例4
将比较例3的1，3-丁二醇替换为10g丙二醇，和比较例3同样操作，得到软膏剂。
比较例5
将比较例3的1，3-丁二醇替换为10g丙三醇，和比较例3同样操作，得到软膏剂。
试验例1
为了确认以式(II)表示的化合物在制剂中的保存稳定性，求出在50℃保存2周后相对于开始时的含量(％)。结果表示在表1中。
[表1]
    50℃保存
    开始时     2周后
  实施例1实施例4实施例7     100.0100.0100.0     92.198.198.3
  比较例1比较例2比较例3     100.0100.0100.0     77.023.938.2
从表中可知，在使用亲水性基剂的比较例1和比较例2的软膏剂中，分别为77.0％、23.9％，在虽然使用油脂性基剂，但以式(II)表示的化合物以溶解在基剂中的状态存在的比较例3中，为38.2％的低值。另一方面，在实施例1、实施例4和实施例7中，分别为92.1％、98.1％和98.3％的高值，确认通过在油脂性基剂中使以式(II)表示的化合物以油状或固体状态分散，改善了保存稳定性。
试验例2
为了更精细地调查在油脂性基剂中使以式(II)表示的化合物以油状或固体状态分散的软膏剂的保存稳定性，制造实施例4、实施例5、实施例6和实施例7的软膏剂，求出在50℃保存4周后的含量和分解物S-氧化物体的含量(％)。结果表示在表2中。
[表2]
  相对于开始时的含量(％)   S-氧化物体的含量(％)
  开始时   2周后   4周后   开始时   2周后   4周后
 实施例4   100.0   98.1   96.1   1.03   2.81   3.41
 实施例5   100.0   102.6   103.1   0.71   0.96   1.34
 实施例6   100.0   95.0   94.2   1.19   4.25   4.04
 实施例7   100.0   98.3   95.7   0.68   1.22   2.24
虽然含量没有大的下降，但在使用精制的白色凡士林的实施例5和实施例7的软膏剂中，在本软膏剂的保存稳定性方面作为问题的分解物S-氧化物体的增加量少。因此确认，通过对饱和烃类进行精制，以式(II)表示的化合物的保存稳定性进一步提高。
试验例3
为了评价从实施例7和比较例3所示的软膏剂中的药物释放性，将制剂充填在半透膜中，在37℃下，在pH7.4的磷酸盐缓冲液中振动。结果表示在图1中。从图中可知，以式(II)表示的化合物慢慢地释放到缓冲液中，从实施例7的软膏剂中的释放率与比较例3的软膏剂同等或在其以上。从此可知，药效成分即使在油脂性基剂中以固体状态或油状分散，药物也与溶解型制剂同等以上地被释放。
试验例4
按照文献(日本专利特开2005-247843、日本专利特开2005-247842)中记载的方法，对以式(II)表示的化合物的自发搔破行为、经皮肤水份丢失进行测定。和实施例4同样操作配制软膏剂，使以式(II)表示的化合物的浓度为0.0001％和0.001％，使用该软膏剂进行试验，结果观察到表示止痒作用的搔破行为减少(图2)和表示皮肤屏障修复作用的经皮肤水份丢失减少(图3)。由此显示，本发明的制剂能够发挥充分的药效。
实施例10
在水浴上加温融化95g市售的精制白色凡士林(クロラ一タムV，CRODA JAPAN生产)，保持在约50℃，向其中均匀混合预先在5g轻质液体石蜡中加入10mg以式(II)表示的化合物并使其均匀分散的分散体，慢慢冷却，充分搅拌直到固化，制造软膏剂。
实施例11
在水浴上加温融化92g市售的精制白色凡士林(クロラ一タムV，CRODA JAPAN生产)和3g固体石蜡，保持在约50℃，向其中搅拌混合预先在5g轻质液体石蜡中加入10mg以式(II)表示的化合物并使其均匀分散的分散体，冷却，充分搅拌直到固化，制造软膏剂。
实施例12
在水浴上加温融化95g市售的精制白色凡士林(クロラ一タムV，CRODA JAPAN生产)，保持在约50℃，向其中均匀混合预先在5g液体石蜡中加入10mg以式(II)表示的化合物并使其均匀分散的分散体，慢慢冷却，充分搅拌直到固化，制造软膏剂。
实施例13
在水浴上加温融化95g市售的精制白色凡士林(クロラ一タムV，CRODA JAPAN生产)，保持在约50℃，向其中均匀混合预先在5g角鲨烷中加入10mg以式(II)表示的化合物并使其均匀分散的分散体，慢慢冷却，充分搅拌直到固化，制造软膏剂。
实施例14
在水浴上加温融化92g市售的精制白色凡士林(クロラ一タムV，CRODA JAPAN生产)和3g固体石蜡，保持在约50℃，向其中搅拌混合预先在5g甲基聚硅氧烷中加入10mg以式(II)表示的化合物并使其均匀分散的分散体，冷却，充分搅拌直到固化，制造软膏剂。
实施例15
在水浴上加温融化95g市售的精制白色凡士林(クロラ一タムV，CRODA JAPAN生产)，保持在约50℃，向其中均匀混合预先在5g精制橄榄角鲨烷中加入10mg以式(II)表示的化合物并使其均匀分散的分散体，慢慢冷却，充分搅拌直到固化，制造软膏剂。
实施例16
在水浴上加温融化95g市售的精制白色凡士林(クロラ一タムV，CRODA JAPAN生产)和3g固体石蜡，保持在约50℃，向其中均匀混合预先在5g角鲨烷中加入10mg以式(II)表示的化合物并使其均匀分散的分散体，慢慢冷却，充分搅拌直到固化，制造软膏剂。
实施例17
在水浴上加温融化92g市售的精制白色凡士林(クロラ一タムV，CRODA JAPAN生产)，保持在约50℃，向其中搅拌混合预先在5g甲基聚硅氧烷中加入10mg以式(II)表示的化合物并使其均匀的分散体，冷却，充分搅拌直到固化，制造软膏剂。
实施例18
在水浴上加温融化92g市售的精制白色凡士林(クロラ一タムV，CRODA JAPAN生产)和3g固体石蜡，保持在约50℃，向其中搅拌混合预先在5g甲基聚硅氧烷中加入10mg以式(II)表示的化合物并使其均匀分散的分散体，冷却，充分搅拌直到固化，制造软膏剂。
试验例5
为了确认以式(II)表示的化合物在制剂中的保存稳定性，求出在40℃、75％RH中保存后相对于开始时的含量(％)。结果表示在表3中。
[表3]
  40℃、75％RH保存
  开始时   1个月   2个月   3个月   6个月
  实施例10   100.0   100.4   100.7   104.8   98.2
  实施例11   100.0   97.7   100.1   102.3   97.4
  实施例12   100.0   96.4   98.7   97.7   -
  实施例13   100.0   99.6   99.0   98.4   -
  实施例14   100.0   100.6   98.6   99.1   -
  实施例15   100.0   99.6   99.0   98.4   -
  实施例16   100.0   99.6   99.0   98.4   -
  实施例17   100.0   100.7   100.7   98.0   -
  实施例18   100.0   100.6   98.6   99.1   -
从表中可知，实施例的各样品分别显示出高稳定性。因此确认，通过在油脂性基剂中使以式(II)表示的化合物以固体状态分散，能够改善保存稳定性。
实施例19～22
在水浴上加温融化92g市售的精制白色凡士林(クロラ一タムV，CRODA JAPAN生产)和3g固体石蜡，保持在约50℃，向其中搅拌混合将表4的添加剂和添加量预先加入10mg以式(II)表示的化合物并使之均匀的分散体，冷却，充分搅拌直到固化，制造软膏剂。
试验例6
为了确认以式(II)表示的化合物在的制剂中的保存稳定性，求出在40℃、75％RH和50℃中保存后相对于开始时的含量(％)。结果表示在表4中。
[表4]
添加剂种类 添加量 开始时   40℃、75％RH保存   50℃保存
  1个月   1个月
  实施例19   己二酸二异丙酯   5g   100.0   97.9   97.9
  实施例20   肉豆蔻酸二异丙酯   10g   100.0   99.1   97.3
  实施例21   棕榈酸二异丙酯   5g   100.0   93.3   98.9
  实施例22   癸二酸二乙酯   5g   100.0   98.9   93.9
从表中可知，确认在油脂性基剂中使以式(II)表示的化合物溶解时，通过各自的添加剂而显示出高保存稳定性。
实施例23
在水浴上加温融化475g市售的精制白色凡士林(クロラ一タムV，CRODA JAPAN生产)，保持在约50℃，向其中均匀混合预先在25g轻质液体石蜡中加入5mg以式(II)表示的化合物并使其均匀分散的分散体，慢慢冷却，充分搅拌直到固化，制造软膏剂。
实施例24
在水浴上加温融化1620g市售的精制白色凡士林(クロラ一タムV，CRODA JAPAN生产)，保持在约50℃，向其中均匀混合在180g同样的白色凡士林中预先加入18mg以式(II)表示的化合物并使其均匀分散的分散体。慢慢冷却，充分搅拌直到固化，制造软膏剂。
试验例7
为了确认以式(II)表示的化合物在制剂中的保存稳定性，求出在40℃、75％RH或25℃中保存后相对于开始时的含量(％)。结果表示在在表5中。
[表5]
Figure A20068000484600151
从表中可知，确认以式(II)表示的化合物在制剂中是稳定的。
实施例25
在水浴上加温融化475g市售的精制白色凡士林(クロラ一タムV，CRODA JAPAN生产)，保持在约50℃，向其中均匀混合在25g轻质液体石蜡中预先加入0.5mg以式(II)表示的化合物并使其均匀分散的分散体，慢慢冷却，充分搅拌直到固化，制造软膏剂。
实施例26
在水浴上加温融化450g市售的精制白色凡士林(クロラ一タムV，CRODA JAPAN生产)，保持在约50℃，向其中均匀混合在50g同样的白色凡士林中预先加入0.5mg以式(II)表示的化合物并使其均匀分散的分散体。慢慢冷却，充分搅拌直到固化，制造软膏剂。
工业实用性
根据本发明，能够提供对遗传性过敏症的搔痒具有优异效果的软膏剂，因此能够作为对遗传性过敏症等的搔痒有效的药品而利用。

Claims (9)

1.一种软膏剂，其特征在于：
包括以式(1)表示的化合物和油脂性基剂，
Figure A2006800048460002C1
式中，R1表示以式-(CH2)4-S-CH2-CO2H表示的基、以式-(CH2)4-S-CH2-CO2CH3表示的基、以式-(CH2)4-C≡C-CO2H表示的基、以式-CH2-S-(CH2)2-S-CH2-CO2H表示的基或以式-CH2-S-(CH2)4-CO2H表示的基中的任意一个基。
2.一种软膏剂，其特征在于：
包括以式(II)表示的化合物和油脂性基剂。
Figure A2006800048460002C2
3.如权利要求1所述的软膏剂，其特征在于：
以式(I)表示的化合物在油脂性基剂中以固体状态或油状分散。
4.如权利要求1所述的软膏剂，其特征在于：
油脂性基剂为选自烃类、脂肪酸酯类和动植物性油中的至少1种。
5.如权利要求4所述的软膏剂，其特征在于：
油脂性基剂为选自白色凡士林、白色凡士林和轻质液体石蜡的组合、白色凡士林和液体石蜡的组合、白色凡士林和石蜡的组合、白色凡士林和角鲨烷的组合、白色凡士林和甲基聚硅氧烷的组合或凝胶化烃中的1种或2种以上。
6.如权利要求5所述的软膏剂，其特征在于：
白色凡士林是通过除去杂质而精制的白色凡士林。
7.如权利要求1所述软膏剂，其特征在于：
向保持在比以式(I)表示的化合物的熔点低、并且比油脂性基剂的熔点高的范围内的油脂性基剂中，添加在油脂性基剂中混合有以式(I)表示的化合物的分散体，搅拌混合，由此进行制造。
8.如权利要求2所述的软膏剂，其特征在于：
向保持在45℃以上、55℃以下的范围内的油脂性基剂中，添加在油脂性基剂中混合有以式(II)表示的化合物的分散体，搅拌混合，由此进行制造。
9.一种含有以式(I)表示的化合物的软膏剂的制造方法，其特征在于：
在油脂性基剂中混合以式(I)表示的化合物，调制分散体，向保持在比以式(I)表示的化合物的熔点低、并且比油脂性基剂的熔点高的范围内的油脂性基剂中添加、搅拌混合。
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