TWI674892B - Linalool乳液製劑 - Google Patents

Abstract

本發明提供一種提升芳樟醇（Linalool）吸收的乳液製劑，包含： Linalool，重量百分比為1-80%；介面活性劑，重量百分比為18-25%；短鏈醇，重量百分比為15-30%；及水相組分，重量百分比為40-60%。本發明之乳液製劑可提升芳樟醇的經皮穿透效率，增加吸收效率，因此能減少芳樟醇使用量，故而降低對個體的傷害。本發明之芳樟醇乳液製劑具有抗菌、抗發炎、抗癌、抗氧化、抗憂鬱、鎮靜、鎮痛之功效。

Description

Linalool乳液製劑

本發明關於一種乳液製劑的領域，特別是關於一種具有促進醫療效果的乳液製劑的領域。

芳樟醇（Linalool）是一種無色油狀液體，具有許多功效，也是一種很重要的香料，常用於香水、香皂等芳香工業。

Linalool目前也知具有抗菌、抗發炎、抗癌、抗氧化、抗憂鬱等功效，而自古以來就將含有芳樟醇的揮發油或植物作爲催眠和鎮靜劑。

然而linalool親脂性高，不易穿透皮膚，且具皮膚刺性，因此在利用上較為不易。故本申請案利用為乳劑或微乳劑凝膠來增加活性成分linalool的經皮穿透量。

本發明提供一種以Linalool作為有效成分之乳液製劑，其特徵在於該乳液製劑具有奈米載體 （顆粒大小為40-300 nm）來促進有效成分經皮吸收之功效。該乳液製劑具有抗菌、抗發炎、抗癌、抗氧化、抗憂鬱、鎮靜、鎮痛之功效。

該乳液製劑包含有效成分芳樟醇（Linalool）、介面活性劑、短鏈醇、及水相組分。介面活性劑包括但不限於十六醇聚氧乙烯醚蓖麻油（Cremophor EL）、Tween 80、Tween 40、Span 20。短鏈醇包含乙醇（etOH）、1,2-丙二醇（Dipropyl glycol）、三丙烯乙二醇（Tripropyl Glycol）、1,3-丙二醇（1,3 propyldiol）、1,3-丁二醇（1,3 butanediol）。

本發明之乳液另可包含高分子，其中該高分子包括但不限於為羧甲基纖維素（Carboxymethyl Cellulose，CMC）或Carbopol 934。

本發明之乳液另可包含油相組分。油相分子包括但不限於長鏈脂肪酸或中鏈脂肪酸。

本發明所提供的乳液製劑或微乳劑凝膠，可增加linalool的經皮穿透量及累積量。

一般而言Linalool是作為協助其他有效成分的吸收，而本發明則是以Linalool作為有效成分。本發明所請的乳液製劑可以提升linalool的吸收能力，因此可降低使用量、減少刺激。

本發明之linalool乳液製劑另可包含添加劑，如防腐劑、增稠劑、中和劑、或其混合。

為讓本發明上述及/或其他目的、功效、特徵更明顯易懂，下文特舉較佳實施方式，並配合所附圖式，作詳細說明如下： 配方

本發明之第一實施方式提出一種乳液製劑，其可經皮遞送藥物至生物體內，更具體地說，其可有效地經皮遞送linalool至生物體內，並提高linalool被皮膚吸收的速率，以解決linalool不易穿透皮膚的問題。所述乳液製劑包含Linalool、介面活性劑、短鏈醇、及水相組分。

介面活性劑可以但不限為Cremophor EL、Tween 80、Tween 40、及/或Span 20。

短鏈醇為C2至C6醇類，其可以但不限為乙醇、Dipropyl glycol、Tripropyl glycol、1,3 propyldiol、1,3 butanediol、carbitol（transcutol）、及/或1,3 propandiol。水相組分包含水。

本發明之第二實施方式提出一種乳液製劑，其可經皮遞送藥物至生物體內，更具體地說，其可有效地經皮遞送linalool至生物體內，並提高linalool被皮膚吸收的速率，以解決linalool不易穿透皮膚的問題。所述乳液製劑包含Linalool、介面活性劑、短鏈醇、水相組分、及油相分子。

介面活性劑可以但不限為Cremophor EL、Tween 80、Tween 40、及/或Span 20。

短鏈醇為C2至C6醇類，其可以但不限為乙醇、Dipropyl glycol、Tripropyl glycol、1,3 propyldiol、1,3 butanediol、carbitol（transcutol）、及/或1,3 propandiol。水相組分包含水。

該油相組分可以但不限為肉豆蔻酸異丙酯（Isopropyl myristate，IPM）、Caproyl 90、Linalool、及/或油酸。

本發明之第三實施方式提出一種乳液製劑，其可經皮遞送藥物至生物體內，更具體地說，其可有效地經皮遞送linalool至生物體內，並提高linalool被皮膚吸收的速率，以解決linalool不易穿透皮膚的問題。所述乳液製劑包含Linalool、介面活性劑、短鏈醇、水相組分、及高分子。介面活性劑可以但不限為Cremophor EL、Tween 80、Tween 40、及/或Span 20。短鏈醇為C2至C6醇類，其可以但不限為乙醇、Dipropyl glycol、Tripropyl glycol、1,3 propyldiol、1,3 butanediol、carbitol（transcutol）、及/或1,3 propandiol。水相組分包含水。高分子可以但不限為CMC、及/或Carbopol 934。

本發明之第四實施方式提出一種乳液製劑，其可經皮遞送藥物至生物體內，更具體地說，其可有效地經皮遞送linalool至生物體內，並提高linalool被皮膚吸收的速率，以解決linalool不易穿透皮膚的問題。所述醫藥組合物包含Linalool、介面活性劑、短鏈醇、水相組分、油相組分、及高分子。介面活性劑可以但不限為Cremophor EL、Tween 80、Tween 40、Span 20。短鏈醇為C2至C6醇類，其可以但不限為乙醇、Dipropyl glycol、Tripropyl glycol、1,3 propyldiol、1,3 butanediol、carbitol（transcutol）、1,3 propandiol。水相組分包含水。油相組分可以但不限為肉豆蔻酸異丙酯（Isopropyl myristate，IPM）、Caproyl 90、或油酸。高分子可以但不限為CMC、Carbopol 934。

茲以下述實施例，以詳細說明本發明的上述實施方式：

實施例1-22（F1-F22）

將乳劑配方依表1之比例依序將Linalool、可添加或不添加油相、界面活性劑、短鏈醇混合均勻後，再加入水，以vortex 或均質機使之混合均勻後，再加入事先水合的高分子成分，遂得到Linalool微乳劑配方。各成分之比例如表1所示。 表1、實施例F1至F22及對照組之乳劑的成分及其比例，C：對照組 體外經皮穿透速率試驗

利用Franz 擴散器（diffusion cell）進行試驗，試驗時使用循環水槽來控制溫度。本實施例以鼠皮為穿透障壁層。首先以手術剪刀將穿透障壁層裁切成適當大小後，架於供給端（donor chamber）和接受端（receptor chamber）之間的平面上，將供給端與接受端緊密貼合，以夾子夾緊後，將磷酸緩衝液（pH=7.4，含有20% ethanol）經由採樣口（sampling port）填入接受端。每個擴散器的接受端中均須置入一枚攪拌子。於donor chamber中供給1 mL上述乳劑配方，以parafilm密封供給端上開口。於供給後的特定時間點取樣，取樣時間為0.5、1、2、3、4、5、6、8、12、24小時等點， 每次取0.5 mL樣品，並於取樣完後馬上加入0.5 mL新鮮緩衝液。樣品以HPLC進行分析。

其結果請參照圖1。Linalool乳液製劑（配方F1至F22）及對照組（5% Linalool溶於40%酒精）在24小時時間點之穿透累積曲線（Cumulative amount）。依本發明所述之乳劑配方配製而成的linalool乳劑相較於對照組，具有更高的經皮穿透量。

參照圖2，圖2為含5% Linalool Formula（配方F7）及對照組（5% Linalool溶於40%酒精）之穿透累積曲線。對照組的linalool在大約12小時後便無法再增加累積量，而本案之F7配方則是可持續使linalool穿透皮膚累積於皮下長達一天。

實施例23-34（M1-M12）

將乳劑配方依表2之比例依序將Linalool、界面活性劑、短鏈醇混合均勻後，再加入水，以vortex 或均質機使之混合均勻後，得到Linalool微乳劑配方。各成分之比例如表2所示。 表2、實施例23至34及對照組之乳劑的成分及其比例

其結果請參照圖3。含1-5%Linalool乳劑配方M1-M12及對照組（5% Linalool溶於40%酒精）在24小時時間點之穿透累積曲線。依本發明所述之乳劑配方配製而成的linalool乳劑相較於對照組，具有更高的累積穿透量。 鎮痛鎮靜效果測試

鎮痛效果是利用醋酸扭體實驗（acetic acid-induced writhing response）進行評估，紀錄小鼠於60 分鐘內出現總扭體次數，以扭體的次數為痛反應指標進行評估，扭體次數減少代表藥物有鎮痛效果。控制組係先將ICR小鼠腹腔注射0.6 % 醋酸溶液（10 mL/kg），觀察60分鐘內的總扭體次數。實驗組則是先腹腔注射linalool（LNL）或linalool formula（LNLF，50 mg/kg），30分鐘後再注射0.6 % 醋酸溶液並觀察60 分鐘的總扭體次數。*p ＜ 0.05 表示與控制組有顯著差異。#p ＜ 0.05 表示與LNL 組別有顯著差異。本實驗所得結果以SigmaStat (SPSS)軟體之one-way analysis of variance 配合Tukey’s multiple comparison 分析檢測實驗結果。實驗數據以mean ± SEM 呈現，當 P＜0.05時表具有顯著差異。

結果請參照圖4，控制組為投與醋酸組（A.C.組）造成小鼠疼痛而扭體，投與未含乳液製劑配方之藥物Linalool（LNL組）小鼠扭體次數明顯下降顯示Linalool具減少疼痛之效果， LNLF組顯示較A.C.組及LNL組更顯著地減少扭體次數，顯示LNLF組較控制組及LNL組更具顯著的鎮痛作用。

鎮靜效果是利用曠野實驗（Open field test，OFT）裡，小鼠在5分鐘內移動之總距離進行評估。移動距離減少視為藥物具鎮定作用。先將C57BL/6小鼠放入一底面積為50 cm x 50 cm之白色壓克力盒中，觀察並記錄5分鐘內小鼠移動的總距離。結束後將小鼠腹腔注射linalool（LNL）或 linalool formula（LNLF，50 mg/kg），三十分鐘後放入白色壓克力盒中再分析一次，觀察並記錄5分鐘內小鼠移動的總距離。*p ＜ 0.05 表示與給藥前有顯著差異。#p ＜ 0.05 表示與LNL 組別有顯著差異。本實驗所得結果以SigmaStat（SPSS）軟體之one-way analysis of variance 配合Tukey’s multiple comparison 分析檢測實驗結果。實驗數據以mean ± SEM 呈現，當p＜0.05 時表具有顯著差異。

其結果請參照圖5。控制組為未投藥組，LNL組的小鼠之移動距離明顯減少，顯示Linalool具鎮定作用，LNLF組顯示較控制組及LNL組更顯著地減少移動距離，顯示LNLF組較控制組及LNL組更具顯著的鎮定作用。

綜上所述，本發明所提供的促進有效成分經皮吸收之乳液製劑，可提升有效成分對皮膚的穿透性、提高穿透量，增加吸收速率，使得本發明之有效成分Linalool在使用量上可以降低，因此減低對皮膚的刺激。

雖然本發明已揭露如上，然其並非用於限定本發明；任何熟習此技藝者，在不脫離本發明之精神及範圍內，可作各種更動與潤飾。

無

圖1為實施例1-22及對照組的穿透累積量。 圖2為含5% Linalool組合物及對照組之時穿透累積曲線。 圖3為實施例23-34（M1-M12）及對照組的累積穿透量。 圖4為Linalool（LNL）及linalool乳液製劑（LNLF）的鎮痛作用比較。 圖5為Linalool（LNL）及linalool乳液製劑（LNLF）的鎮靜作用比較。

Claims (3)

1. 一種促進芳樟醇(Linalool)吸收的乳液製劑，包含：Linalool，重量百分比為1-5%；介面活性劑，包含Tween/Span組合物=1：0.094，重量百分比為18-25%，其中該介面活性劑得以為Tween40及Span20；1,3-丙二醇，重量百分比為15-30%；及水相組分，重量百分比為40-60%。
2. 如申請專利範圍第1項之乳液製劑，另包含一高分子組分。
3. 如申請專利範圍第2項之乳液製劑，其中該高分子組分為羧甲基纖維素(Carboxymethyl Cellulose，CMC)及/或Carbopol 934。