MX2010007410A - Formulacion de imiquimod. - Google Patents

Abstract

Soluciones de miembros de la familia de drogas de imidazoquinolina, tales como imiquimod o uno de sus análogos, se elaboran mediante la combinación de la droga en un sistema solvente que contiene uno o más solventes no acuosos y un compuesto formador de enlace de hidrógeno, en donde el sistema solvente contiene un bajo nivel de agua.

Description

FORMULACIÓN IMIQUIMOD DESCRIPCIÓN de la invención La invención pertenece al campo de la solub puestos farmacéuticamente activos y particularme de la mejora en la solubilidad, estabili ación en la piel de imiquimod y otros miembros a de drogas de imidazoquimolina . dentes de la invención El imiquimod {1- (2-metilpropil) -lH-imidazo nolin-4-amina) es un miembro de la familia de dro oquinolina. Otros miembros de esta familia in os de imiquimod tales como R-848 (resiquimod) , etabolito hidroxilado de imiquimod) , S-27609 y S- ology Online Journal, 10(1) :4 (2004). Gerster, p o. 4,689,338 describe análogos adicionales de imi cribe que el imiquimod y sus análogos tienen ef ral . La eficacia del imiquimod y sus análogos cadores de la respuesta inmune y para el tratamie ntes condiciones de la piel incluyendo tumo edades virales se describen en Skwierczynski , p o. 6,245,776, y Wick, patente U.S. No. 5,238,944.

El imiquimod se comercializa normalmente ciones tópicas tales como formulaciones en ializadas bajo el nombre de crema Aldara® (Gr ceuticals, Bristol, Tennessee) . La formulación ® ha sido aprobada por la FDA para el tratamie osis actínica, carcinoma de células básales y ve ales y genitales externas. Aunque no se ha ap este uso, crema Aldara® se ha utilizado para El imiquimod es una molécula aromática pia tiende a interactuar con moléculas imiquimod adya potencialmente formar arreglos apilados. Las g s intermoleculares imiquimod-imiquimod y la ten ilamiento hacen al imiquimod bastante insoluble e solventes orgánicos y también provee solucion mod inestables debido a que las moléculas de imi ntes en solución interaccionan apiladamente en co ipitan de la solución.

Wick, patente U.S. No. 5, 238,944, y Skwiercz e U.S. No. 6,245r776, describen que las formula ulsiones aceite en agua que contienen imiquimod rse preparando la fase oleosa mediante la combi quimod con un ácido graso tal como ácido isosteá oleico. Wick describe formulaciones farmacéutic La formulación de imiquimod actua ializada, crema Aldara®, es una emulsión basada to por ick y contiene 5% de imiquimod y 25% de árico. La emulsión crema Aldara® aceite en agu ne imiquimod y ácido isosteárico presenta mas que necesitan ser salvados. La soluci mod en la fase oleosa de la emulsión no es esta i tiempo, el imiquimod tiende a precipitarse. S a pérdida de estabilidad física de la emulsi mod es una de las razones por las que crema Alda ialice en paquetes de uso unitario y se recomien aquetes que no se utilicen durante el perio iento se desechen.

En segundo lugar, el imiquimod en crema A a muy poco a través de la piel humana no querati menos fácilmente penetra a través de la piel Crema Aldara® también se asocia con una inci ta de irritación en el sitio de administración. potencial de irritación de crema Aldara® parece d presencia de altas concentraciones de un solven graso, tal como el ácido isostéarico, que se re solubilizar el imiquimod en la fase oleosa ón. Una segunda causa de irritación se de mod en sí mismo. El imiquimod en crema Aldara te en una concentración del 5%. Tal alta concent cesaría debido a la pobre penetración del imiqui de la piel humana .

Yosha, solicitud de patente con númer ación 2007/0264317, se orienta a los pro dos con la formulación de crema Aldar ularmente con la pobre penetración del imi ido en ella y de la alta concentración de do oleico o el ácido linoleico. Sin embargo, los líquidos tal como el ácido oleico son irritante l.

Aún persiste la necesidad de una formu éutica que contenga imiquimod, o un análogo del ea estable físicamente, que tenga un potenci ción reducido con relación a las formulacione de la técnica que contienen imiquimod y que penetración del imiquimod en la piel, particula l queratinizada . descripción de la invención Se ha descubierto que la solubilidad del imi análogos tales como R-848, R-842, S-27609 y S-284 enta combinando el imiquimod o análogo con un com paración con formulaciones del estado de la técni nen imiquimod.

La presente invención, por tanto, provee ones a problemas asociados con formulaciones del técnica que contienen imiquimod. La presente inv soluciones de imiquimod que tienen un bajo ni camente no contienen ácido isostéaric entemente tienen un bajo nivel o no con camente nada de ácidos grasos que son liqui atura ambiente. Por tanto, la irritación debido cia de tales ácidos grasos, particularmente sus s no es una preocupación cuando se utili ación de la presente invención.

Aún más, debido a que formulaciones preferi nvención proveen una penetrabilidad mejorada mod en piel humana, se puede utilizar de stos son conocidos en el campo y son muy caros izarse.

En esta descripción se describe principalmen ión en términos de imiquimod. Debe entenderse o, que el imiquimod es representativo de la fami de la imidazoquinolina y que análogos del imiq endo aquellos aquí descritos, se incluyen dentr e de la presente invención.

El imiquimod o sus análogos pueden est ier tamaño de partícula antes de incorporarse ación de la invención. Por ejemplo , el imiquimod o puede no estar controlado con respecto al tam ulas o puede ser vasto, micronizado o' en for rticulas , La concentración de los constituyentes ación de la invención está en % en peso (% p/p) enlaces de hidrógeno estable con el formad s de hidrógeno. En consecuencia, la presencia de tidad suficiente, está teorizada para dividir de itiva y exitosa la formación de enlaces de hid el imiquimod y el compuesto formador de enlac eno. Por lo tanto, el propósito de control ido de agua en la formulación de la invención e r o eliminar la formación de enlaces de hid itivos entre el formador de enlaces de hidrógeno y asi permitir la formación de enlaces de hid el formador de enlaces de hidrógeno y el imiq ropósitos de este documento, la cantidad de agua a aquella que impedirá la formación de un co e entre el compuesto formador de enlace hidrógen mod, o su análogo, en la formulación es de 30% o so de la formulación. Por tanto, la formulación del 5% en peso. Aún más preferiblemente tración de agua es menor al 3%. En una mod aímente preferida, la concentración de agua madamente de 2% o menor.

Preferentemente, la concentración de agua ación de la invención es menor a 10 vec tración disuelta del imiquimod en la formulació entemente la concentración de agua es menor a 5 concentración disuelta de imiquimod. Aún entemente, la concentración de agua es menor a 2 oncentración disuelta de imiquimod. Todavía entemente, la concentración de agua es menor tración disuelta de imiquimod. En una mod ularmente preferida, la concentración de agua es % de la concentración disuelta de imiquimod ación . re, que aunque no necesariamente esencial tración de agua en el sistema solvente no sea m veces la concentración mínima de agua que rse en cada solvente individual por destilación. ido que la concentración de agua en el solvente a 2 veces la concentración mínima de agua que rse en los solventes individuales por destilació eferido que la concentración de agua no deba ser concentración mínima de agua que puede ser obten olventes individuales por destilación. Ejempl opos de agua incluyen etanol, glicerina, a ico, l-N-metil-2-pirrolidona (NMP) y propilenglico El término "bajo nivel" cuando se refiere al árico o a los ácidos grasos que son líqui atura ambiente significa que la formulación co o menos de tal ácido esteárico o ácido graso. de ácido isosteárico u otros ácidos grasos qu os a temperatura ambiente.

La formulación de la invención puede contene ea, ácidos grasos tales como ácidos esteáricos q s a temperatura ambiente. Tales ácidos grasos só aves y no irritantes para la piel. La concentrac grasos sólidos no está incluida cuando se determ rmulación está substancialmente libre de ácidos n líquidos a temperatura ambiente.

El compuesto formador de enlaces de hidrógeno te invención es un compuesto químico que contie dos sitios que son capaces de formar un enla eno con imiquimod, o que puede donar, o lmente, un protón al imiquimod para proveerle intermolecular no covalente con el imiquimod, aceptar, o aceptar parcialmente, un protón que pr La concentración del compuesto formador de e rógeno en la formulación es aquella que es sufi ncrementar la solubilidad del imiquimod o de su a formulación que contiene un bajo nivel de agua entemente, está libre de agua.

La relación molar del compuesto formador de e drógeno y del imiquimod en el complejo puede iendo del compuesto formador de enlaces de hid ular que se utiliza y las concentraciones relativ mod, del compuesto formador de enlaces de hidró gua, que están presentes en la solución. Se con teoría que una relación molar en el complej sto formador de enlaces de hidrógeno y del imiqui s preferida. Sin embargo, la relación puede ser :1, por ejemplo 2:1, 3:1, o aún 4:1. De forma al porción puede ser menor que 1:1, por ejemplo 1:2, ina de N-laroílo; derivados de dimeticona peg cos tales como dimeticona PEG-7 ftalato, dime succinato, y dimeticona PEG-8 fosfato; surfactan oleilicos anionicos tales como oleth-3 fo tantes de éter de laureato aniónicos tales como ílico de laureth-4; ácido cíclicos tales como co y ácido gálico; y azúcares de ácidos cíclicos cido glucorónico.

De acuerdo con el método de la invención ar una solución que contiene imiquimod, imiquimod compuestos formadores de enlaces de hidróge an · en un sistema solvente no acuoso que contie ivel de agua, y que preferentemente está esencia de agua. La concentración disuelta saturad mod obtenido de ésta manera es superior q tración disuelta saturada de imiquimod en un s as solventes que contiene uno o más solventes p proveer mejor solubilidad del imiquimod median cción con el imiquimod o con el compuesto forma s de hidrógeno. También se menciona como teoría a solvente anhídrido polar de la invención buir adicionalmente a la inhibición de cciones imiquimod- imiquimod. De forma adicional tes polares pueden ser más capaces de disolv sto formador de enlaces de hidrógeno y el comple ne el imiquimod y el compuesto formador de enla eno. Por tanto, se prefieren los solventes polar to a los solventes no polares. El sistema solve vención puede incluir un solo solvente. De a, el sistema solvente de la invención puede i riedad de solventes.

El sistema solvente de la invención deb Ejemplos de solventes adecuados para el s te de la invención, incluyen pero no se limit tes apróticos tales como MP y sulfóxido de di ; alcoholes cíclicos tales como alcohol benz les líquidos' de cadena corta, tal como etanol y ióles' tales como propilenglicol , gliceri nglicol; esteres tales como lactato de miri ato de isopropilo, y acetato de etilo; éteres ta onoetílico de dietilenglicol (es decir, Transc osse, Gennevilliers , Francia) e isosorbida de dim s farmacéuticos tales como triglicéridos ; y sil como siliconas volátiles o no volátiles tal cona y ciclometicona, respectivamente.

La solución de la invención es físicamente es s disueltos de imiquimod se determinan en un ni estable después de 12 semanas de elabora ®) . Se logró un suministro significativ ante desde el punto de vista estadístico al tiem utilizaba una dosis de carga de imi icativamente menor en composiciones que comprend te invención. Se propone que estos resultad an debido a la combinación de la mejor solubili mod en la piel y la solubilización/fluidización s del estrato córneo mediado por los solventes stos formadores de enlaces de hidrógeno de la pr ión .

Además del imiquimod y del compuesto formad s de hidrógeno, la solución de la invención er un polímero. El polímero puede actuar como un nte y puede mejorar la estabilidad de la soluci mod de la invención. Se establece como teoría q s poliméricos, por ejemplo hidroxiprópilcelulosa tes preferidos de la invención y, en algunos como con HPC, también proveen una mejor viscosidad Preferentemente, el polímero debe tener lidad de al menos de 0.01% en el sistema solvente ación. Más preferentemente, el polímero tien lidad al menos de 0.05% en el sistema solvente entemente, el polímero tiene una solubilidad de de 0.10% en el sistema solvente. Si se inclu ro en la formulación, se prefiere aunque al, que el polímero tenga el potencial para comb iquimod en un enlace no covalente, tal como un drógeno . Tal interacción actuará adicionalmente lizar la solución de la invención.

Ejemplos de polímeros que son adecuados pa ón de la invención incluyen los derivados de cel como hidroxipropilcelulosa, etilcel al Co . , Midland, Michigan); copolímeros de bloq ietileno/polioxipropileno tales como poloxámeros ation, Florham Park, New Jersey USA) , y alcohol nilo. La concentración del polímero es preferent a 10% en peso de la formulación. Más preferente centración es menor que 5% y aún más preferent a 2.5%. En una modalidad aún más preferid tración del polímero es menor a 1% o menos.

Las formulaciones de la invención pueden i entes poliméricos y/o no poliméricos acep éuticamente utilizados típicamente en formulacio das para las personas con conocimientos medios a. Tales excipientes incluyen, por ejemplo, a ntes y/o agentes gelificantes base cera o base humectantes, emolientes, agentes estabilizante eservativos y antioxidantes . se aplica de forma tópica en la piel, aciones contienen imiquimod, uno o más comp ores de enlaces de hidrógeno (como se describe ar tema solvente como se describe arriba, más excip ales como se describe arriba. Es convenient lmente cualquier formulación de la invención prov penetración del imiquimod en la piel comparada ación Aldara® del estado de la técnica. En los ej iguen, se hicieron 9 formulaciones diferentes ión y se probaron para penetración de pi mod. Ocho de las formulaciones probadas prov penetración de piel de imiquimod en comparación tación de imiquimod proveniente de crema Aldara®.

En los ejemplos, la formulación de crema A a contenía 5% de imiquimod mientras que cada una aciones de la invención contenían sólo 1% de imiq ró que penetró la piel fue superior a aquella de ®.

Por tanto, en otra modalidad, la invención para proveer una mayor penetración de imiquimod De conformidad con esta modalidad, una formulaci nde la solución de la invención se obtiene y se menté a la piel .

La invención se ilustra adicionalmente e ntes ejemplos no limitativos.

Ejemplo 1 - Solubilidad saturada de imiquim entes líquidos individuales Se prepararon soluciones de imiquimod util ntes excipientes individuales como se muestra ab bla 1. Las soluciones se prepararon con exce mod y se incubaron aproximadamente por una sem 1 Solución saturada de ponente imiqúimod (% p/p, 25°C do láctico 18.22 do oleico 17.58 cosina de cocoílo 1 1.45 eticona PEG-7 ftalato 7.71 th 3 fosfato (0-3 P) 5.66 eticona PEG-7 Succinato 2.78 do carboxílico de Laureth 4 1.01 ohol bencílico 0.44 -metil-2-Pirrolidona (NMP) 0.1 7 laureth-4 fosfato 0.14 nscutol 0.13 eticona PEG-8 fosfato 0.13 cerina 0.12 tato de miristilo 0.09 fóxido de dimetilo (DMSO) 0.09 Ejemplo 2 - Solubilidad mejorada mediada por stos formadores de enlaces de hidrógeno en tes Se evaluaron los efectos de solubilizaci compuestos formadores de enlaces de hidróge as simples utilizando N- metil pirrolidona (N ido de dimetilo (D SO) como solventes. Se prep ones de compuesto formador de enlaces eno/solvente con exceso de imiquimod y se inc e 12 semanas a 25SC, 402C y 50SC. Las muestr ron a intervalos iniciales de 4 y 12 semana ó el exceso de imiquimod por medio de centrifuga ción y se determinó la concentración de imiquimod adante limpio por medio de HPLC- UV.

Ejemplo 2A - NMP 2 C NMP/ácido glucurónico 2.94 1.46 2. a NMP/éster laurílico etoxilado 1.50 1.26 1. de ácido glicólico Como se muestra en la tabla 3 , la concentrac mod en el sobrenadante de las solucione mpuesto formador de enlaces de hidrógeno dis el punto inicial y de 4 semanas de muestreo o, posteriormente la concentración de imiquimod lizarse entre los intervalos de muéstreos de 4 s. La cantidad de mejora de solubilidad de imi da . por la incorporación de un compuesto formad s de hidrógeno en MP se resume en la tabla 4 , l a el incremento de la solubilidad del imiquim aciones que contienen NMP y un compuesto formad s de hidrógeno con relación a la solubilid C NMP/ácido salicílico 23.8 16.4 D NMP/ácido glicólico 7.6 5.1 A NMP/ácido gentísico 18.8 16.5 B NMP/ácido gálico 3.0 2.4 1 C NMP/ácido 16.4 1 3.7 glucurónico A NMP/laureth-ácido 7.9 6.1 glucólico Ejemplo 2B - DMSO Se prepararon diversas formulaciones que con imiquimod, un solvente DMSO y un compuesto forma s de hidrógeno. Los componentes de estas formula estran en la tabla 5. La concentración disuel mod en cada formulación,, se determino como se des ormente, después de la incubación a 40 SC dura s, como se muestra en la tabla 6. 6 No probado s de hidrógeno en DMSO se resume en la tabla 7 , l a el incremento en la solubilidad del imiquimod aciones que contienen DMSO y un compuesto forma s de hidrógeno con relación a la solubilid mod en DMSO aisladamente, después del almacenami urante 12 semanas. Los datos se calcularon con re olubilidad saturada de imiquimod en 100% de DMSO o) . 7 de Descripción de formulación T=0 T= =12 semana ción Incremento de solubilidad imiquimod con relación a 10 DMSO A DMSO/ácido láctico 6.6 4.0 DMSO/ácido glicólico 6.2 4.6 Se compararon las solubilidades saturadas ini iquimod en formulaciones NMP/compuesto formad s de hidrógeno del ejemplo 2A y en las formulació ompuesto formador de enlaces de hidrógeno del e se muestran abajo en la tabla 8. Las solubil das de imiquimod en estas formulaciones después namiento durante 12 semanas a 252C se muestran ab la 9 . 8 Solvente: NMP Solvente: D Solubilidad inicial uesto formador de enlaces de hidrógeno Imiquimod disuelto % en p láctico 2. 16 0.69 glicólico 1 .44 0.66 salicílico 4.18 6.45 9 Solvente: MP Solvente: D Solubilidad después almacenamiento a 25°C, 12 se esto formador de Imiquimod disuelto % en p es de hidrógeno láctico 1.63 0.40 glicólico 1.02 0.38 salicílico 2.93 5.15 gentísico 2.94 n/a gálico 0.57 0.20 glucurónico 2.48 0.57 benzoico n/a 0.38 -3 fosfato n/a 1.03 sina de coeoílo n/a 0.04 glicólico de 1.2 n/a inó por almacenamiento durante un periodo de 12 s .

Ejemplo 3 - Mejora de solubilidad de imiqui tes con diferentes compuestos formadores de enla eno líquidos Después del estudio de solubilidad del e emp lizaron cuatro de los excipientes de la tabla 10 stos formadores de enlaces de hidrógeno liquid ación con diferentes solventes. Los cuatro comp ores de enlaces de hidrógeno probados fueron ol o (0-3P) , sarcosina de coeoílo, dimeticona o, y trilaureth-4 fosfato (tabla 1) . Se util as solventes simples de polaridad y solub te con los cuatro compuestos formadores de enla eno como mej oradores de solubilidad. El a ión constante. Se retiró el exceso de imiquimo fugación o filtración y la concentración de imi sobrenadante claro se determinó por HPLC-U ición de cada solución y la solubilidad del imi stran en la tabla 10. 10 fórmula) lote # 1993- 136A 137A 137D 138C 140 A 140D nente % en peso od 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 l isopropílico 92.4 92.4 88.0 86.2 78.0 de mistirilo 95.8 fosfato 5.6 5.6 1 1 .8 de trilaureth-4 ina de cocoílo 2.2 cona PEG-7 ftalato 10.0 20.0 Como se muestra en la tabla 10, la combinaci I te y el compuesto formador de enlaces de hid un incremento importante en la solubilida mod en comparación con la solubilidad ideal cal ase en la suma de las solubilidades individúale mod en el solvente y del compuesto formador de e idrógeno líquido. Este dato establece solub ica inesperada de imiquimod cuando se utiliz ación de la invención. Los datos también muestr ución en la solubilidad saturada relativa lidad ideal calculada cuando se utilizó la combi P y dimeticona PEG-7 ftalato. Esto sugiere q ación de NMP y dimeticona PEG-7 ftalato no produc ia en la disolución de imiquimod aunque el u cona PEG-7 ftalato como un compuesto formad s de hidrógeno en combinación con un solvente dif almente libres de agua y un compuesto formad s de hidrógeno ilustrativo, olet-3 fosfato.

Se prepararon soluciones de compuesto formad s de hidrógeno/solvente, con exceso de imiquimod ron por aproximadamente una semana a 25 -C, ión constante. Se retiró el exceso de imi te centrifugación o filtración y la concentraci mod en el sobrenadante claro se determinó por HP omposiciones de las formulaciones que contenía de solventes y el compuesto formador de enlac eno olet-3 fosfato y la solubilidad del imiqui ormulación, se muestran en la tabla 11. 11 Como se muestra en la tabla 11, la combinac de solvente y un compuesto de enlace de hid entativo oleth-3 fosfato, proporcionó un incr ante en la solubilidad del imiquimod en comparaci lubilidad ideal calculada con base en la suma lidades individuales del imiquimod en cada uno tes de la mezcla y en el olet- 3 fosfato. Estos ecen la sinergia que se obtiene en la solubili iquimod cuando se utiliza tal combinación que co Cada una de las formulaciones se incu etas de centelleo de vidrio durante hasta 12 sem ciclado, 252, 402 502 y 702 y se probaron util V para estabilidad química y física durante o. En la tabla 13 se muestran los resultados ción a 50 SC que fueron representativos de los dos para todas las condiciones de almacenamient , como se muestran en la tabla 13, establecen que arón cambios importantes en la concentraci mod después de la incubación en tiempo real iones aceleradas . Estos datos indican que iciones mostraron estabilidad física y q ble . 13 e formulación inicial 4 semanas 12 semana -58A 0.94 1.02 0.94 -58C 0.97 1.04 0.96 ? 6 - Solubilidad saturada de imiquimod mejorada Se prepararon varias mezclas de solvente ión para probar la capacidad de solubilid iciones de solvente polar esencialmente libres .d ontenían compuestos formadores de enlaces de hid idos. Se prepararon soluciones que contenía ad de solventes no acuosos y un compuesto forma s de hidrógeno con imiquimod en" exceso y se inc e aproximadamente una semana a 25 SC, con agi nte. Se retiró el exceso de imiquimod me fugación o filtración y la concentración del imi sobrenadante claro se determinó por HPLC-U ición de cada solución y la solubilidad del imi a solución se muestran en la tabla 14. 14 imulación 2592- 59A 59B 59C 60A de etilo 0.007 fosfato 5.655 5.6 licílico N/A 7.7 a de cocoílo 1 1.449 10 ctico 18.223 10 rción de mejora de solubilidad = solubilidad lidad ideal calculada o 7 - Mejora de penetración en la piel de imiquim Se realizó un estudio para caracteriza ación percutánea in vitro de ( 14C ) -Imiquimod prove ormulaciones de la invención en comparación con a iente de un producto de imiquimod comercial, ®, después de aplicación tópica para piel humana cisión. Las composiciones de las formulaciones pr stran en la tabla 15. Las formulaciones de la inv ian 1% en peso de imiquimod mientras que crema A ía 5% de imiquimod en peso.

Se obtuvo piel humana dermatomada de un r después de abdominoplastía selectiva. El teji cado con 5 mg/cm de formulación marcada con imi tiquetado a una dosis nominal de 1.0 µ?? /dosis ponde a una dosis nominal de 3.2mg por dosi . Se evalúa absorción percutánea mediante montaj dermatomado en células de difusión a través Bronaugh a 32 eC. Se realizaron 5 réplicas para ación. Se bombeó de forma continua fluido re y fresco, PBS con 0.1% en peso de azida de so /v de oleth-20, bajo la piel a un gasto nominal d ra y se colectó a intervalos de 6 horas . Después o de exposición de 24 horas, la formulación re ermanecía en la superficie de la piel se retir de pelado con cinta repetido (3 rasgados/c iormente la epidermis se separó físicamente Como se muestra en la tabla 15, los niveles d ceptor de ( 14C ) -imiquimod proveniente de Aldara material que penetró la piel, fue de 0.09 + 0. is aplicada (215 +_ 90 ng/cm2) . La permeación de iente de las nueve formulaciones de la inv ian 1% de imiquimod que varia de 0.03 a 1.64% aplicada {equivalente a 16.1 ng/cm2 y 820 ng/ mod) proveniente de las formulaciones 2592-17B y respectivamente. Por tanto, no sólo existió un taje de la dosis aplicada de penetración de imi piel de 8 de las 9 formulaciones probadas, sino ad absoluta de imiquimod que penetró en la piel d formulaciones de la invención fue aproximadamente uperior que aquella que penetró en la piel prove ema Aldara®, aunque la cantidad de imiquimod e aciones de la invención contuvieron sólo 20% de a rógeno/solvente se prepararon con exceso de imiqu cubaron por aproximadamente una semana a 25SC, ión constante. El exceso de imiquimod se elimin fugación o filtración y la concentración de imi sobrenadante claro se determinó por HPLC-U ición de cada solución y la solubilidad de imiqui olución se muestran en la tabla 16. 16 ormulación # 2592-88A 2592-88B 2592-89A 259 nente Solubilidad saturada % en peso alojada (% en peso) 0.1683 30 30 30 30 i 0.4427 25 25 25 25 o 1 0.0294 3 1.7 29.4 na 0.1 185 27.3 25 idad ideal calculada* (% en 1 .07 2.89 1 .92 3,74 idad saturada observada (% 2.62 4.43 2.42 2.62 ) ión de mejora de 2.5 1.5 1.3 0.7 dad** olubilidad calculada = solubilidad de component o del componente) olubilidad observada/solubilidad calculada cido salicilico es sólido a temperatura ambient mpide la determinación de la solubilidad del imi eratura ambiente en este componente.

Como se muestra en la tabla 16, la mejora lidad se observó con tres de las cuatro formula invención probadas. Los datos de la tabla 16 i l uso de formadores de enlaces de hidrógeno o 9 - Penetración ele imiquimod en la piel mejorada Se realizó un estudio para caracteriza ación ' percutánea in vitro de (14eC)-imi iente de nueve formulaciones de la invenci ación con aquella proveniente del producto de imi ial, crema Aldara®, después de aplicación tópic humana tomada por escisión. Las composiciones d aciones probadas se muestran en la tabla 17 aciones de la invención contenían de 0.5 a 1% e quimod mientras crema Aldara® contenía 5% en p mod.

Se obtuvo piel humana dermatomada. proveniente onador después de abdominosplastía selectiva. El sificó con 5 mg/cm2 de la formulación marcad mod radiomarcado a una dosis nominal de 1.0 µ??/ rresponde a una dosis nominal de 3.2 mg por célu la absorción percutánea por medio de montaj dermatomado en flujo Bronaugh a través de célu ón a 322C. Se realizaron cinco réplicas para ación. Se bombeó de forma continua fluido re , PBS conteniendo 0.1% en peso de azida de sodio lumen de oleth-20, bajo la piel a un gasto nomina a y se recolectó a intervalos de 6 horas. Después o de exposición de 24 horas, la formulación re ermanecía sobre la superficie de la piel se te rasgado con cinta repetido (3 rasgados por cé iormente, se separó físicamente la epidermis 18 Como se muestra en la tabla 18, los niveles d ceptor de (1C ) -imiquimod proveniente de crema Al cir, el material que penetró la piel fue de 0.2 de la dosis aplicada (594 + 89 ng/cm2) . La perm jido proveniente de las nueve formulaciones ión que contenían 0.5 ó 1% de imiquimod varió de 2% de la dosis aplicada. La masa de imiquimo ó la piel varió de 49.6 a 5638 ng/cm2. Por tan o 10 - Solubilidad mejorada de imiquimod epararon varias mezclas de solventes de la inv evaluar la capacidad de solubilización de iciones de solventes polares libres de agu ían varios compuestos formadores de enlace eno. Las soluciones que contenían una mezcla d licidad de solventes no acuosos y una ga stos formadores de enlaces de hidrógeno se prep exceso de imiquimod y se incubaron d madamente 1 semana a 25eC, bajo agitación constan el exceso de imiquimod por medio de centrifuga ción y la concentración de imiquimod en el sobreñ se determinó por HPLC-UV. La composición de ón y la solubilidad de imiquimod en cada soluci an en la tabla 19. 52 ólido a temperatura ambiente, lo cual impide la ad del imiquimod a temperatura ambiente en este Los datos de la tabla 19 muestran que se obtu por encima de la solubilidad ideal calculada con rmulaciones de la invención. o 11 - Suministro mejorado de imiquimod provenie rmulaciones de la invención Se realizó un estudio para caracteriza ación percutánea in vitro de ( 14C ) -imiquimod prove eve formulaciones de la invención en comparació a del imiquimod producto comercial proveniente de ®, seguido por aplicación tópica para piel da por escisión. Las composiciones de las formula as y los datos de penetración se muestran en la s formulaciones de la invención contenían 0.5 a 1 de imiquimod mientras que crema Aldara® contenía e imiquimod. da de sodio y 1.5% de volumen de oleth-20, se bom continua por debajo de la piel a un gasto nomina a y se recolectó a intervalos de 6 horas. Después o de exposición de 24 horas, la formulación re rmanecía sobre la superficie de la piel se reti de rasgado de cinta repetido (3 rasgados/cé iormente, se separó físicamente la epidermis mediante pelado suave. La cantidad de radioact s muestras de tiras de cinta, epidermis, dermis receptora se determinó usando técnicas de anális leo líquido. La recuperación de dosis (respuest del estudio varió de 83.2 a 98.6%.

Como se muestra en la tabla 20, los niveles b or de (14C) -imiquimod proveniente de crema Aldara 0536% de la dosis aplicada que correspondió . La permeacion de tejido, de ( 14C) -imiquimod va a 0.563% de la dosis aplicada (equivalente a y 493 ng/cm2 de imiquimod) proveniente d aciones de la invención. Las formulaciones 2737- 7A generaron la cantidad de permeacion más al imiquimod con 0.424 y 0.563% de la dosis ap alente a 424 ng/cm2 y 493 ng/cm2 de imiqu tivamente. Por tanto, no sólo hizo que penetra porcentaje de la dosis aplicada de imiquimod de 8 de las 10 formulaciones prob ' iadas sino q ad absoluta de imiquimod que penetró jen la piel d 0 formulaciones de la invención fue aproximad a o mayor que aquella que penetró en la invención, 2737-77A y 2737-74B, para característi lidad. Las muestras se colocaron a ciclad amiento/descongelamiento (F/T) , 5eC, 25eC, 402C on observados y probados en periodos de has s. Los datos de estabilidad para la formulación 2737-74B se resumen en la tablas 21 y tivamente . 21 Condición Punto de par Observaciones Análisis (% r 1 máximo de etique T=0 Inicial Solución incolora limpia 99.94 F/T 4 semanas Incoloro con precipitado blanco N/T F/T 4 ciclos Sin observaciones adversas N/T 4 semanas N/T ; N/T 5°C 8 semanas Amarillo claro con reci itado 59.26 12 semanas Solución amarilla clara limpia 97.7 4 semanas Solución amarilla clara limpia 99. 44 50°C 8 semanas Solución amarilla clara limpia 99.23 12 semanas Solución amarilla limpia 96.85 aplicable; N/T no probada 2 Condición Punto de par Observaciones Análisis (% r máximo de etique T=0 Inicial Solución incolora limpia 98.80 F/T 4 semanas Solución incolora limpia N/T F/T 4 ciclos N/T N/T 4 semanas N/T 99.35 5°C 8 semanas Solución amarilla clara limpia 99.31 4 semanas Solución amarilla clara limpia 97.43 50°C 8 semanas Solución amarilla limpia 97.71 12 semanas Solución amarilla limpia 96.17 applicable; N/T no probada Como se muestra en las tablas 21 y 22, aciones de la invención mostraron buena estab y química durante un periodo de 12 semanas a tod aturas probadas. Las pruebas de estabilida iones aceleradas a 40 -C y 509C indican qu aciones de la invención son estables a aturas, tal como a temperatura ambiente, ones mucho más largas que 12 semanas. La presen liol tal como glicerina parece mejorar la estab de las formulaciones de la invención con respect itación de imiquimod con el paso del tiempo. menté después de aplicación tópica no oclus n la cantidad de material no volátil residua re frotado y absorción en la piel. La fac da de aplicación puede mejorar el cumplimient iento del paciente y por tanto la eficiencia.

Para evaluar la cantidad de componentes volá como etanol, que pueden ser incluidos en aciones de la invención, se seleccionó una formu representativa y se modificó. La composición ación base se enlista en tabla 23 y demuestra m solubilidad sinérgica, estabilidad física requeri itación a 25-C y 402C por 12 semanas) , y muy efi ación en piel (eficiencia superior a la de ®) . 23 Com onente Las composiciones de las fórmulas que se prob muestran en la tabla 24, contenían de 2.2 a 3 de imiquimod y de 34 a 60% en peso de etanol, ente volátil. Se determinó que es posible disol a 1.7 veces más imiquimod en las composi cadas que en la formulación base, con lo cu tra la mejora en solubilidad sinérgica debido cia del incremento de concentraciones del comp l. Las fórmulas también fueron estables físicame traron precipitación después de 12 semanas a 52C, 502C. o 14 - Suministro en piel comparable de imi iente de formulaciones de la invención que con e 30% de componentes volátiles Se realizó un estudio para caracteriza ación percutánea in vitro de { 14C ) -imiquimod prove ho formulaciones de la invención ' que conteni entó en la concentración de componentes vol ado con la penetración proveniente del pr ial de imiquimod, crema Aldara®, después de apli a piel humana tomada por escisión. Se selecci formulaciones provenientes del ej'emplo 13 pa ción de penetración en piel, usando una variaci ición y estabilidad física como criterios de sele omposiciones de las formulaciones probadas y los etración se muestran en la tabla 25. Las formula invención contenían de 2.5 a 3.0% en peso de imi continua fluido receptor fresco PBS conteniendo 0 e azida de sodio y 1.5% en volumen de oleth-20, b a un gasto nominal de 1 ml/hora y se cole alos de 6 horas. Después de un periodo de exposic as, la formulación residual remanente en la supe piel se removió mediante repetido pelado por ci os/célula) . Posteriormente, la epidermis se menté de la dermis mediante pelado suave. La ca dioactividad en las muestras de tiras de mis, dermis y base receptora se determinó as de análisis de centelleo líquido. La recuperac (resultado) al final del estudio varió de 73.6 a dosis aplicada.

Como se muestra en la tabla 25, los niveles d ceptor (1C) -imiquimod provenientes de crema A 0.168% de la dosis aplicada que correspondió de imiquimod. La permeación de tejido de mod varió de 0.105 a 0.223% de la dosis ap alente a 131 ng/cm2 a 279 ng/cm2 de imiq iente de las formulaciones de la invención, aciones 2828-1C (3% de imiquimod) y 2828-9A (2. mod) tuvieron la eficiencia más alta en permeac imiquimod con 0.213 y 0.223% de la dosis ap alente a 319 ng/cm2 y 279 ng/cm2 de imiqu tivamente. La eficiencia de suministro (por cie aplicada) proveniente de 5 de las 8 formulaciones ión fueron mayores que la de crema Aldara®. ? 15 - Formulaciones de la invención con bajos n Tabla 26 Modificaciones adicionales, usos, y aplicació vención aquí descritas serán evidentes para aq

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. Una solución que comprende uno o más sol s diferentes a agua, imiquimod o uno de sus an to con el uno o más solventes, y un compuesto fo aces de hidrógeno disuelto en el uno o más solven almente agua en donde la solución contiene 30% e s de agua. 2. La solución de conformidad con dicación 1, caracterizada porque prácticamen ne agua. 3. La solución de conformidad con dicación 1, caracterizada porque contiene agua. 4. La solución de conformidad ¦ con dicación 3, caracterizada porque la concentraci contenida en ella es menor a 5 veces la concent 70 7. La solución de conformidad con I dicación 6, caracterizada porque la, solución co de 15% de agua. 8. La solución de conformidad con dicación 1, caracterizada porque contiene un bajo dos grasos que son líquidos a temperatura ambiente 9. La solución de conformidad con dicación 8, caracterizada porque está práctic de ácidos grasos que son líquidos a tempe te. 10. La solución de conformidad con dicación 1, caracterizada porque la proporción miquimod o sus análogos y el compuesto formad s de hidrógeno está entre 4:1 y 1:4. 11. La solución de conformidad con dicación 1, caracterizada porque el compuesto fo 71 , trioles, esteres, éteres, aceites farmacéutic nas . 13. La solución de conformidad con dicación 1, caracterizada porque comprende un po iene una solubilidad de cuando menos 0.01% en el lventes . 14. La solución de conformidad con dicación 13, caracterizada porque el polime iona del grupo que consiste de derivados de cel meros de ácido metacrílico, carbómeros, polímer nen pirrolidona, copolímeros de bloque ietileno/polioxipropileno , y alcoholes poliviníli 15. La solución de conformidad con dicación 13 , caracterizada porque la concentraci ro en la solución es menor a 10% en peso. 16. La solución de conformidad con 72 19·. La solución de conformidad con dicación 20, caracterizada porque el solvente v ohol . 20. La solución de conformidad con dicación 1, caracterizada porque comprende un poli I 21. La solución de" confo Irmidad con dicación 20, caracterizada porqué el polio iña. 22. Un método para elaborar una solució nde combinar uno o más solventes polares difere disolver el uno o más solventes de imiquimod o s análogos y un compuesto form'ador de enlac I eno en una cantidad suficiente para increment lidad del imiquimod o análogo en la soluci almente combinar agua en la ' solución a tración de 30% en peso o menos de la .solución. 26. El método de conformidad con la reivindi caracterizado porque el agua se combina a tración de menos de 25% en peso de la solución. 27. El método de conformidad con la reivindi racterizado porque se combina agua a una concent os de 20% en peso de la solución. 28. El método de conformidad con la reivindi racterizado porque se combina agua a una concent os de 15% en peso de la solución. 29. El método de conformidad con la reivindi aracterizado porque ácidos grasos que son líqui atura ambiente se combinan en la solución tración de 12.5% en peso o menos. 30. El método de conformidad con la reivindi racterizado porque en la solución, prácticamente an ácidos grasos que son líquidos a tempe dos aniónicos de dimeticona pegilados, surfac cos de oleil éter, surfactantes aniónicos de l ácidos cíclicos y azúcares cíclicos ácidos. 33. El método de conformidad con la reivindi racterizado porque el solvente no acuoso se sele rupo que consiste de solventes apróticos, ale os, alcoholes líquidos de cadena corta, d s, esteres, éteres, aceites farmacéuticos y silic 34. El método de conformidad con la reivindi caracterizado porque un polímero que tiene lidad de cuando menos 0.01% se combina en la solu 35. El método de conformidad con la reivindi racterizado porque el polímero se selecciona del onsiste de derivados de celulosa, copolímeros de ílico, carbómeros, polímeros que contienen pirrol meros de bloque de polioxietileno/polioxipropil 75 s diferentes a agua es un solvente volátil tración superior a 30%. 39. El método de conformidad con la reivindi racterizado porque el solvente volátil es un alco 40. El método de conformidad con la reivindi racterizado porque un poliol se combina en la sol 41. El método de conformidad con la reivindi racterizado porque el poliol es glicerina. 42. Un método para incrementar la penetraci I eí de imiguimod o uno de sus análogos que com strar tópicamente una formulación farmacéutic nde una solución que comprende uno o más sol s diferentes a agua, imiquimod o uno de sus an to con el uno o más solventes, y un compuesto fo aces de hidrógeno disuelto en el uno o más solven almente agua, en donde la solución contiene 30% e 76 45. El método de conformidad con la reivindi racterizado porque la solución contiene agua. 46. El método de conformidad con la reivindi aracterizado porque la concentración de agua ón es menor a 5 veces la concentración del imiqu álogos contenidos en la solución. 4 . El método de conformidad con la reivindi aracterizado porque la concentración de agua ón es menor a 25%. 48. El método de conformidad con la reivindi aracterizado porque la concentración de agua ón es menor a 20%. 49. El método de conformidad con la reivindi aracterizado porque la concentración de agua ón es menor a 15%. 50. El método de conformidad cor la reivindi 77 53. El método de conformidad con la reivindi racterizado porque el compuesto formador de enla eno se selecciona del grupo que consiste de idróxi , ácidos beta-hidróxi , alquil-sarcosi dos aniónicos de dimeticona pegilados, surfac cos de oleíl éter, surfactantes aniónicos de l ácidos cíclicos y azúcares cíclicos ácidos. 54. El método de conformidad con la reivindi racterizado porque el solvente se selecciona del onsiste de solventes apróticos, alcoholes cíc les líquidos de cadena corta, dioles, trioles, és , aceites farmacéuticos, y siliconas. 55. El método de conformidad con la reivindi aracterizado porque la solución comprende un po iene una solubilidad de cuando menos 0.01% en el lventes . 58. El método de conformidad con la reivindi caracterizado porque la solución comprende licidad de solventes diferentes a agua. 59. El método de conformidad con la reivindi racterizado porque la solución forma una fase ext a de una emulsión. 60. El método de conformidad con la reivindi racterizado porque cuando menos uno de los solven ívente volátil a una concentración en la soluci menos 30% en peso. 61. El método de conformidad con la reivindi racterizado porque el solvente volátil es un alco 62. El método de conformidad con la reivindi racterizado porque la solución comprende un polio 63. El método de conformidad con la reivindi racterizado porque el poliol es glicerina.