JPS62298526A

JPS62298526A - 安定なケトプロフエン含有クリ−ム製剤

Info

Publication number: JPS62298526A
Application number: JP14089686A
Authority: JP
Inventors: Akira Nakagawa; 晃中川; Satoru Miyata; 悟宮田
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 1986-06-16
Filing date: 1986-06-16
Publication date: 1987-12-25
Anticipated expiration: 2010-08-02
Also published as: JPH0772133B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】３、発明の詳細な説明〔産業上の利用分野〕本願発明は、有効成分としてケトプロフェン：２−（３
−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸ヲ安定に含有して
なるクリーム製剤に関するものである。

更に詳細には、優れた鎮痛作用及び抗炎症作用を有する
非ステロイド系の鎮痛消炎薬であるケトプロフェンを有
効成分として含有するクリーム製剤において、当該有効
成分の安定性及び経皮吸収性、並びに製剤の物理的安定
性及び安全性が非常に優れたクリーム製剤に関するもの
である。

〔従来の技術〕

ケトプロフェンを有効成分として含有するクリーム製剤
の先行技術としては、日本国公開特許、特開昭５８−１
０３３１１、同５８−８３６２２、同５９−１９０９１
２、同６０−２０９５１５、等に開示がある。

しかし、前記公知技術には、いずれも本願発明の製剤に
は全く配合されていない高級アルコール、多価アルコー
ル、低級アルコール等が必須構成々分として配合されて
いる。

ケトプロフェンはカルボキシル基を有する弱酸性の化合
物であり、前記の高級アルコール、多価アルコール、低
級アルコール等の水酸基を有する化合物とは容易に反応
し、エステル体を生成する。

特に、この反応はクリーム製剤中では促進され易く、前
記の公知技術のクリーム製剤において、有効成分である
ケトプロフェンはエステル体への変化を余儀なくされ、
活性を有する有効成分の残存量は、全く少量である。

尚、このエステル体への変化を防止するため、従来も、
種々検討されていたが、その１つとしてｐＨ値を高くす
るという方法がと４れている。しかし、当該、方法も、
有効成分の経皮吸収性がｐ）Ｉ値の上昇につれ、低下す
るところから、外皮用製剤としては全く採用できる方策
ではない。

又、クリーム製剤において経皮吸収性を高めるためには
、当然、生薬溶解型の製剤を創製することがのぞましい
が、有効成分のケトプロフェンは脂溶性の高い薬物であ
るため、多量の溶解剤もしくは溶解性の強い溶剤、即ち
前記の高級アルコール、多価アルコール、低級アルコー
ルの配合が必要となる。しかし、これらを配合すると前
記した如く、有効成分の安定化がはかられないことは勿
論、更に製剤自体に液分離が生じやすく、物理的に安定
なりリーム製剤を得ることは困難と思われる。

以上、詳述した如く、従来公知のクリーム製剤は、ケト
プロフェンのエステル体への変化、低い経皮吸収性、液
分離等の欠点を具備しており、これらを解決したクリー
ム製剤の開発が強く望まれていたものである。

尚、本願発明とは差程関連はないが、ケトプロフェン含
有のゲル製剤について、その従来技術を補足説明する。

ケトプロフェンを含有するゲル製剤の公知技術としては
、日本国公開特許、特開昭５６−１６１３２３、他に開
示されており、又、慢性関節リウマチ、外傷性及び非外
傷性の炎症性疾患の治療薬として現実に開発が検討され
ている。しかし、こレラケル製剤の場合、イソプロパツ
ール、エタノール等のアルコール類を多量に且つ必須と
して配合するため、皮膚刺激等の副作用が惹起し、安全
性の面から問題視されているのが現状である。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本願発明は、前項で述べた従来のクリーム製剤及びゲル
製剤が具備している欠点を克服したクリーム製剤を提供
せんとするものである。

即ち、従来のクリーム製剤において、必要不可欠の配合
成分といわれた高級アルコール、多価アルコール、低級
アルコールの配合なしにクリーム製剤を創製し、有効成
分であるケトプロフェンのエステル体への変化を防止す
ることが、まず第一に解決する問題点である。

又、経皮吸収性とｐＨ値、及びケトプロフェンのエステ
ル体への変化とｐＨ値、はいずれも相関々係にあるが、
エステル体の生成は少なく、それでいて経皮吸収性が高
いｐ）Ｉ値を設定することが、次に解決する問題点であ
る。

又、従来のクリーム製剤が具備していた物理的に不安定
な現象、例えば液分離等の問題を解決することも、本願
発明の目的である。

更に、ゲル製剤等が具備していた皮膚刺激等の副作用を
解決することが、最後の目的である。

〔問題点を解決するための手段〕

本願発明者は、前項の目的即ち、ケトプロフェンの安定
性がよ（、そして製剤自体の物理的安定性にも優れ、さ
らには有効成分の経皮吸収性が高く、それでいて皮膚刺
激が少ないクリーム製剤を求めて鋭意研究を行った。

その結果、クリーム製剤の基剤として汎用され、なかば
クリーム製剤の必須不可欠成分として製剤学的に常識化
している高級アルコール、多価アルコール等のアルコー
ル類を配合せず、クリームの製剤化をはかることに着目
し、これに基゛づき検討を行ったところ、後に詳述する
配合組成及び特定された配合比のクリーム製剤が前項の
口約を全て満足することを見出し、本願発明を完成した
ものである。

即ち、本願発明は、有効成分としてケトプロフェン、基
剤成分として、親木性ポリマー、非イオン性界面活性剤
、脂肪酸エステル、ｐＨｔ！節剤及び水からなる配合組
成を特徴とする安定なケトプロフェン含有クリーム製剤
に関するものである。

更に詳細には、 ■　ケトプロフェン０．５〜６重量％、■　親水性ポリ
マー０．１〜５重量％、好ましくは０．５〜１．５重量
％、 ■　非イオン性界面活性剤０．５〜１０重量％、好まし
くは３〜６重量％、 ■　脂肪酸エステル２〜３０重量％、好ましくは１０〜
２０重量％、 ■　ｐＨ調節剤０．０５〜３重景％重量ましくは０．５
〜１６５重量％、 ■　水６５〜８５重量％、好ましくは７０〜８０重量％
、以上■〜■の配合組成からなるクリーム製剤に関するも
のである。

尚、前記の配合比は、本願発明において特に重要な要素
であり、前述の特定された配合比の範囲で、後述する顕
著な効果を奏するものである。従って、前述の特定され
た配合比を逸脱すると、本願で目的としているクリーム
製剤は決して得られるものではない。

次に、前記配合成分について、その各々につき更に具体
的に説明する。

親水性ポリマーとしては、カルボキシビニルポリマー（
例えばグッドリンチケミカル社製のカーボボール９３４
，９４０，９４１あるいは和光純薬社製のハイビス和光
１０４，１０５等）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルセルロース等が挙げられるが、その中
でもカルボキシビニルポリマーが最適である。

非イオン性界面活性剤としては、エステル系の非イオン
性界面活性剤、例えばソルビタン脂肪酸エステル、グリ
セリン脂肪酸エステル、デカグリセリン脂肪酸エステル
、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエ
チレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン
硬化ヒマシ油等が、又、エーテル系の非イオン性界面活
性剤、例えばポリオキシエチレンアルキルエーテル３ポ
リオキシエチレンアルキルフエニルエーテル等が挙げら
れる。これらの非イオン性界面活性剤は適宜、適量１種
もしくは２種以上の組み合わせで配合される。

脂肪酸エステルとしては、炭素数０４〜Ｃｌ１ｌのモノ
カルボン酸のアルコールエステル（例えば、パルミチン
酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、ステアリ
ン酸ブチル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸イ
ソセチル、ミリスチン酸オクチルドデシル等）、あるい
は炭素数０４〜ＣＩＯのジカルボン酸であってＣ０〜Ｃ
３のアルコールのジエステル（例えばアジピン酸ジイソ
プロピル、セバシン酸ジイソプロピル等）、あるいはグ
リセリン又はプロピレングリコールのモノ、ジ又はトリ
脂肪酸エステル（例えばモノカプリン酸グリセリン、シ
カプリル酸プロピレングリコール。

トリカプリル酸グリセリン等）が挙げられる。これらの
脂肪酸エステルは、適宜、適量１種もしくは２種以上の
組み合わせで配合される。

ｐＨ４１Ａ節剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、アンモニア水等の無機塩基、トリエチルアミン
、アルギニン、トリエタノールアミン。

トリイソプロパツールアミン、ジェタノールアミン、ジ
イソプロパツールアミン等の有機塩基が挙げられる。

尚、上記のｐＨ調節剤は、有効成分ケトプロフェンの基
剤からの放出性、有効成分の経皮吸収性、あるいは本願
製剤の皮宥刺激性等を考慮して、製剤のｐＨ値が４〜７
、好ましくは４．５〜６．０に設定すべく配合すること
が必要である。

又、本願クリーム製剤の製剤設計上、前記した必須配合
成分に加えて、必要に応じ、吸収促進剤、防腐剤、保存
剤、シリコーンオイル、又は香料等が適量且つ適宜配合
することができる。

尚、吸収促進剤としては、エイシン、クロタミトン、ｌ
−メントール、ハツカ油、オレイン酸。

サロコール等が、防腐剤としては、メチルパラベン、エ
チルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン等の
パラベン類、チモール、クロルクレゾール、オルトフェ
ニルフェノール、イソプロピルメチルフェノール等のフ
ェノール類あるいは感光素等が挙げられ、保存剤として
は、オキシベンゾン、ベンゾレゾルシノール等の紫外線
吸収剤、ジブチルヒドロキシトルエン、　ｄｌ−α−ト
コフェロール等の抗酸化剤あるいはエデト酸ナトリウム
等の金属イオン封鎖剤等が挙げられる。又、シリコーン
オイルとしてはメチルポリシロキサン、メチルフェニル
ポリシロキサン、環状ジメチルシロキサン等が挙げられ
る。

次に、本願発明のクリーム製剤の製造方法について説明
する。

本願のクリーム製剤を製造するには、まず■　ケトプロ
フェンに非イオン性界面活性剤、脂肪酸エステルを加え
、加熱溶解し、次いで、■　親木性ポリマーを水に溶解
し、これに前記■の油相成分を加え、適度な速度で攪拌
しながら乳化し、次いで、 ■　ｐＨｉ周節剤の水溶液を徐々に加え、更に攪拌する
ことにより、本願のクリーム製剤を得ることができる。

以上、詳述した本願発明のクリーム製剤は従来技術にな
い新規配合組成であり、これは本願発明者が最初に見出
した新規知見である。

尚、かかる配合組成を示唆した公知資料もなく、又、当
該組成により後述する効果が奏されることを示唆する資
料も勿論ない。

以下に実施例を示し本願発明を更に具体的に説明するが
、本願発明はこれらの実施例のみに限定されるものでは
ない。

実施例１ケトプロフェン３ｇに、ポリオキシエチレン（２０）ソ
ルビタンモノステアレート５ｇ１アジピン酸ジイソプロ
ピル３ｇ、ミリスチン酸イソプロピル１０ｇ１オキシベ
ンゾン０．５ｇ、クロタミトン１ｇ及びメチルパラベン
０．１ｇを加え、７０℃に加熱して均一に溶解した。一
方、カルボキシビニルポリマー１ｇを、水６５．４　ｇ
に溶解した。次に、先の油相を攪拌しながらカルボキシ
ビニルポリマー水溶液に加え乳化した。次に、これにジ
イソプロパツールアミン１ｇを水１０ｇに溶解した溶液
を加え、均一になるまで攪拌して本願のクリーム製剤を
得た。

実施例２ケトプロフェン３ｇに、ポリオキシエチレン（６０）硬
化ヒマシ油３ｇ、セバシン酸ジイソプロピル５ｇ１ミリ
スチン酸イソプロピル１０ｇ、ハツカ油１．５ｇ、メチ
ルパラベン０．１ｇ及びプロピルパラベン０．１ｇを加
え、７０℃に加熱し均一に熔解した。一方、カルボキシ
ビニルポリマー１．２ｇを、水６５．６　ｇに溶解した
。次に、先の油相を一攪拌しながらカルボキシビニルポ
リマー水？ｇ　液を加え乳化した。次に、トリエタノー
ルアミン０．５ｇを水１０ｇに溶解した溶液を加え、均
一になるまで攪拌して本願のクリーム製剤を得た。

実施例３ケトプロフェン１．５ｇに、ポリオキシエチレン（６０
）硬化ヒマシ油３ｇ、アジピン酸ジイソプロピル１０ｇ
、ミリスチン酸オクチルドデシル２ｇ５ｌ−メントール
３ｇ１及びイソプロピルメチルフェノール０．１ｇを加
え、７０℃に加熱して均一に溶解した。一方、カルボキ
シビニルポリマー０．８ｇを、水６８．６　ｇに溶解し
た。次に、先の油相を攪拌しながらカルボキシビニルポ
リマー水溶液に加え乳化した。次に、トリエタノールア
ミン１ｇを水Ｌｏｇに溶解した溶液を加え、均一になる
まで攪拌して本願のクリーム製剤を得た。

実施例４ケトプロフェン５ｇに、ポリオキシエチレン（２０）ソ
ルビタンモノオレエート５ｇ、ソルビタンモノステアレ
ート０．５ｇ、アジピン酸ジイソプロピル５ｇ、トリカ
プリル酸グリセリンＬｏｇ、サロコール１ｇ、メチルパ
ラベン０．１ｇ及びプロピルパラベン０．１ｇを加え、
７０℃に加熱して均−に熔解した。一方、カルボキシビ
ニルポリマー１．５ｇを、水６０．３　ｇに溶解した。

次に、先の油相を攪拌しながらカルボキシビニルポリマ
ー水溶液を加え乳化した。次に、ジイソプロパツールア
ミン１．５ｇを水１０ｇに溶解した溶液を加え、均一に
なるまで攪拌して本願のクリーム製剤を得た。

実施例５ケトプロフェン２ｇに、ポリオキシエチレン（１０）モ
ノラウレート６ｇ、アジピン酸ジイソフ。

ロビル５ｇ１クロタミトン５ｇ１オキシベンゾン０．２
ｇ及びメチルパラベン０．２ｇを加え、７０℃に加熱し
て溶解した。一方、カルボキシビニルポリマー１．０ｇ
を水６９．８　ｇに溶解した。次に、先の油相を攪拌し
ながらカルボキシビニルポリマー水溶液に加え乳化した
。次に、トリエタノールアミン０．８ｇを水１０ｇに溶
解した溶液を加え、均一になるまで攪拌して本願のクリ
ーム製剤を得た。

実施例６ケトプロフェン１ｇに、ポリオキシエチレン（２３）セ
チルエーテル２ｇ１セバシン酸ジエチル５ｇ、シカプリ
ル酸プロピレングリコール１０ｇ、及びチモール０．１
ｇを加え、７０℃に加熱して均一に溶解した。一方、カ
ルボキシビニルポリマー０．７ｇを水７０．６　ｇに溶
解した。次に、先の油相を攪拌しながらカルボキシビニ
ルポリマー水溶液に加え攪拌した。次に、トリイソプロ
パツールアミン０．６ｇを水１０ｇに溶解した溶液を加
え、均一になるまで攪拌して本願のクリーム製剤を得た
。

実施例７ケトプロフエン１．５ｇに、ポリオキシエチレン（２０
）ソルビクンモノステアレート３ｇ、セバシン酸ジイソ
プロピル１０ｇ１ミリスチン酸イソプロピル４ｇ１クロ
タミトン０．５ｇ、オキシベンゾン０．３ｇ、メチルポ
リシロキサン０．２ｇ及びイソプロピルメチルフェノー
ル０．０５　ｇを加え、７０℃に加熱し溶解した。一方
、カルボキシビニルポリマー１．０ｇを水６８．８５ｇ
に溶解した。次に、先の油相をカルボキシビニルポリマ
ー水溶液に加え攪拌した。次に、ジイソプロパツールア
ミン０．８ｇを水１０ｇに溶解した溶液を加え、均一に
なるまで攪拌して本願のクリーム製剤を得た。

実施例８ケトプロフェン３ｇに、ポリオキシエチレン（２０）ソ
ルビタンモノステアレート３ｇ、アジピン酸ジイソプロ
ピル１５ｇ１スクワラン５ｇ及びメチルパラベン０．２
ｇを加え、７０℃に加熱して溶解した。一方、カルボキ
シビニルポリマー１ｇを水６１．８　ｇに溶解した。次
に、先の油相をカルボキシビニルポリマー水溶液に加え
撹拌した。次に、トリエタノールアミンＩｇを水１０ｇ
に溶解した溶液を加え、均一になるまで攪拌して本願の
クリーム製剤を得た。

次に参考例として高級アルコール、多価アルコール、低
級アルコールを配合した例及び親木性ポリマーを配合し
ない例を以下に示し、後記する試験例の比較製剤として
供するものである。

参考例１ケトプロフェン３ｇに、ポリオキシエチレン（２５）モ
ノステアレート５ｇ、２−オクチルドデカノール１０ｇ
、ミリスチン酸イソプロピル５ｇ、プロピレングリコー
ル５ｇ、メチルパラベン０．１ｇ及びプロピルパラベン
０．１　ｇを加工、７０℃に加熱して均一に溶解した。

一方、カルボキシビニルポリマー１ｇを水５９．８　ｇ
に溶解した。次に、先の油相を攪拌しながらカルボキシ
ビニルポリマー水溶液に加え攪拌した。次に、トリエタ
ノールアミン１ｇを水１０ｇに溶解した溶液を加え、均
一になるまで攪拌してクリーム製剤を得た。

参考例２ケトプロフェン３ｇに、ポリオキシエチレン（６０）硬
化ヒマシ油５ｇ、２−へキシルデカノール５ｇ１乳酸ミ
リスチル５ｇ、１，３−ブチレングリコール１０ｇ及び
メチルパラベン０．２ｇを加え、７０℃に加熱し均一に
溶解した。一方、カルボキジビニルポリマー１ｇを水５
９．８　ｇに溶解した。

次に、先の油相をカルボキシビニルポリマー水溶液に加
え攪拌した。次に、ジイソプロパツールアミン１ｇを水
Ｌｏｇに溶解した溶液を加え、均一になるまで攪拌して
クリーム製剤を得た。

参考例３ケトプロフェン３ｇに、ポリオキシエチレン（２０）ソ
ルビタンモノステアレート５ｇ、ミリスチン酸イソプロ
ピル１０ｇ、エタノール７ｇ１セバシン酸ジエチル１５
ｇ及びクロタミトン５ｇを加え、７０℃に加熱して均一
に溶解した。一方、カルボキシビニルポリマー１ｇを水
４１ｇに溶解した。次に、ヤシ油脂肪酸ジェタノールア
ミド３ｇを水Ｌｏｇに加えた溶液を加え、均一になるま
で攪拌してクリーム製剤を得た。

参考例４ケトプロフェン３ｇに、クロタミトン５ｇを加え７０℃
に加熱して溶解した。これに、モトステアリルアルコー
ル１０ｇ１ポリオキシエチレンラウリルエーテル２ｇ、
白色ワセリン１０ｇ１流動パラフイン５ｇ及びメチルパ
ラベン０．２ｇを加え、加熱溶解して８０℃に保った。

一方、水６４．８　ｇを８０℃に保ち、先の油相をこれ
に加え、ホモミキサーで均一に乳化した。乳化後、攪拌
しながら３０℃まで冷却してクリーム製剤を得た。

参考例５セトステアリルアルコール１０ｇ、ポリオキシエチレン
（２５）ラウリルエーテル２．５ｇ、白色ワセリン１０
ｇ１流動パラフィン５ｇ１メチルパラベン０．２ｇを８
０℃に加熱し溶解した。一方、水６９．３　ｇを加熱し
８０℃に保った。先の油相を水相に加え、更にケトプロ
フェン３ｇを加えホモミキサーで均一に乳化した。乳化
後、攪拌しながら３０℃まで冷却してクリーム製剤を得
た。

試験例１　（クリーム製剤中のケトプロフェンの安定性
に関する試験）実施例１のクリーム製剤及び参考例１及び２のクリーム
製剤をチューブに充愼し４０℃に保存した時のケトプロ
フェンの残存量を測定した。測定結果を表１に示す。

表１（各値は当初のケトプロフェン含有量に対するケトプロ
フェン残存率）表１から明らかなように、実施例１のクリーム製剤は長
期間保存しても参考例の製剤に比ベニステル体等への変
化もな（非常に安定であった。

試験例２（クリーム製剤の物理的安定性に関する試験）実施例１のクリーム製剤及び参考例３及び４のクリーム
製剤を直径１３龍、高さ４５龍の透明ガラス瓶に約４ｇ
充填し、４０℃及び５０℃に保存し外観変化を観察した
。結果を表２に示す。

表２表２の結果から、実施例１のクリーム製剤は参考例３及
び４のクリーム製剤に比べ物理的安定性が非常によいこ
とが明らかである。

試験例３（経皮吸収に関する試験）実施例８のクリーム製剤及び参考例５の製剤について、
ラットを用いてケトプロフェンの経皮吸収量を測定した
。

（実験方法）前日背部剪毛した体重１７０〜１８０ｇのＷｉｓ−ｔａ
ｒ系の雄性ラットに検体１００μｌ　（約９５〜１００
ｍｇ）を、２．５　Ｘ　２．５　ｃＸｎの範囲で塗布し
、更に粘着テープで密封した。１時間後、３時間後及び
６時間後で各々採血し、血清中のケトプロフェンの含量
を高速液体クロマトグラフィーで測定した。結果を表３
に示す。

表３表３の結果から、実施例８のクリーム製剤は参考例５の
クリーム製剤に比ペケトプロフェンの経皮吸収がよいこ
とが明白である。

試験例４（皮膚刺激に関する試験）４５名の健常男子に、実施例１の本願クリーム製剤をフ
ィンチャンバー〔大正製薬■製〕に入れ被験者の上腕内
側に４８時間閉塞貼付した。剥離後３０分後に、貼付部
の皮膚を肉眼的に観察した。

その結果、４５名に全く皮膚反応はみられなかった。

〔発明の作用及び効果〕

叙述の試験例から明らかな如く、本願発明のクリーム製
剤は、下記の顕著な作用及び効果を奏するものである。

（１）有効成分であるケトプロフェンの経時的安定性に
優れているところから、本願製剤の長期保存による有効
成分の変化の防止ができ、当初の製剤の薬効が長期間期
待できる。

（２）　　製剤の商品化において、苛酷な条件下での長
期安定性という条件は、必須のものであるが、本願製剤
は苛酷条件下でも長期にわたり物理的に安定した作用を
有し、商品として満足し得るものである。

（３）本願のクリーム製剤は有効成分の高い経皮吸収作
用を有し、ケトプロフェンの優れた薬効が期待できる。

（４）更に本願のクリーム製剤は、皮膚刺激性が少ない
ところから、副作用のない安全な薬剤として有用である
。

以上の効果に加えて、当然ではあるが、ケトプロフェン
外皮用製剤として、顕著な消炎鎮痛作用を有し、関節痛
、筋肉痛、鍵鞘炎、等の炎症性疾患の治療薬として多大
な効果を有するものである。

特許出願人　　久光製薬株式会社代表者　中冨博隆

Claims

【特許請求の範囲】１、有効成分としてケトプロフェン、基剤成分として親
水性ポリマー、非イオン性界面活性剤、脂肪酸エステル
、ｐＨ調節剤及び水からなる配合組成を特徴とする安定
なケトプロフェン含有クリーム製剤。２、ケトプロフェンが０．１〜６重量％、親水性ポリマ
ーが０．１〜５重量％、非イオン性界面活性剤が０．５
〜１０重量％、脂肪酸エステルが２〜３０重量％、ｐＨ
調節剤が０．０５〜３重量％、水が６５〜８５重量％、
各々配合されることを特徴とする特許請求の範囲第１項
記載の安定なケトプロフェン含有クリーム製剤。