JP5382898B2 - 乾皮症治療剤 - Google Patents
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1.DP受容体選択的アゴニストを有効成分とする乾皮症治療剤。
2.DP受容体選択的アゴニストであるプロスタグランジン類を有効成分とする乾皮症治療剤。
3.式
-(CH2)4-S-CH2-CO2H
で示される基、
-(CH2)4-S-CH2-CO2CH3
で示される基、
-(CH2)4-C≡C-CO2H
で示される基、
-CH2-S-(CH2)2-S-CH2-CO2H
で示される基または
-CH2-S-(CH2)4-CO2H
で示される基のいずれかの基を示す。]
で示される化合物を有効成分とする乾皮症治療剤。
4.式
5.乾皮症が、老人性乾皮症である1〜4のいずれかに記載の乾皮症治療剤。
である。
-(CH2)4-S-CH2-CO2H、
-(CH2)4-S-CH2-CO2CH3、
-(CH2)4-C≡C-CO2H、
-CH2-S-(CH2)2-S-CH2-CO2H、または
-CH2-S-(CH2)4-CO2H
で示されるいずれかの基を示す。]
で示される化合物が好ましく、その中でも特に式
化合物1 0.01g
白色ワセリン 80g
グリセリン 20g
化合物1 0.1g
エタノール 200mL
精製水 800mL
500gを得た。
化合物1 0.05g
マレイン酸カルビノキサミン 5g
エラグ酸ナトリウム 5g
ヒヤルロン酸ナトリウム 3g
メチルパラベン 2g
精製水 218.5g
流動パラフィン(#70) 50g
スクワラン 100g
セトステアリルアルコール 60g
蜜蝋 20g
モノステアリン酸グリセリン 15g
ソルビタンモノラウレート 20g
プロピルパラベン 1g
化合物1 0.01(W/V%)
アジピン酸ジイソプロピル 3
モノラウリン酸ポリエチレングリコール 8
エタノール 10
イソプロパノール 10
マクロゴール400 5
ジブチルヒドロキシトルエン 0.1
ジイソプロパノールアミン 0.2
精製水 25
液化石油ガス 全100
NC/Nga系雄性マウス(5、10、15、20週齢)を試験に用いた。内因性のプロスタグランジン(PG)を正確に測定するため、インドメタシン(10mg/kg)を静脈内注射して新たな内因性のPG産生を抑制し、5分後に鋏を用いて背部皮膚を採取した。皮膚片をチューブに移しPBS(100μM インドメタシンを含む)1mLを添加した後、ポリトロンホモジェナイザーを用いて組織を粉砕した。アセトンを4mL添加して5分間静置した後、3000rpmで10分間遠心した。上清を回収後、溶媒を蒸発させてELISA bufferに再溶解し、ELISA kit(Cayman chemical、R&D systems)にて各PGs量(PGD2、PGE2、PGF2α、6ketoPGF1α)を測定し、皮膚1mg中の各PGs量を求めた。
以下の方法で本願発明有効成分である化合物1と対照例としてPGD2を用いて、各種プロスタグランジン受容体結合選択性を求めた。
ヒト血小板ADP凝集抑制作用
試験は購入した多血小板血漿(PRP)(6×108 platelets/mL)を用い、血小板凝集の測定はBornの方法(Nature,第194巻,第927頁,1962年)に準じて行なった。PRP 100μLに、エタノールに溶解した1nM〜3μMの被検薬物溶液5μLを加え、37℃、1000rpm攪拌下、1分間インキュベートした。これに5μLの凝集惹起剤[ADP(3μM)]を添加して血小板凝集を惹起し、血小板凝集計(アグリゴメーター)により最大凝集率(血小板の凝集を惹起してから5分以内の光透過度の最大変化)を求めた。被検薬物の凝集抑制率を、被検薬物溶液のかわりにエタノールを用いた場合の最大凝集率に対する被検薬物の最大凝集率から算出し、その用量反応曲線からIC50値を求めた。その結果、化合物1のIC50値は4.27nM、PGD2のIC50値は11nMであった。
モルモット血小板ADP凝集抑制作用
採血およびplatelet rich plasma(PRP)とplatelet poor plasma(PPP)の調製
9〜10週齢ハートレー系雄性モルモットをペントバルビタール(30mg/kg、腹腔内投与)により麻酔し、腹大動脈より3.8%クエン酸ナトリウム2.0mL含有注射筒に血液を20mL採血した。血液は直ちに20℃、900rpm、10分間遠心分離し上清であるPRPを回収した。さらに20℃、3000rpm、10分間遠心分離し上清であるPPPを回収した。
文献(J.Pharmacol.Exp.Ther.、第245巻、第786−792頁、1988年)に記載された方法に準拠して、ヒト洗浄血小板への[3H]SQ29548結合に対する被検薬の拮抗作用を検討した。
上記1で示された本願発明有効成分及びPGD2の血小板凝集抑制作用がプロスタグランジンD受容体アゴニスト作用であることを確認するために、化合物1及びPGD2の血小板凝集抑制作用がプロスタグランジンD受容体選択的アンタゴニストによって拮抗されるかを試験した。
プロスタグランジンD受容体選択的アンタゴニストとして、((+/-)-3-ベンジル-5-(6-カルボキシヘキシル)-1-(2-シクロヘキシル-2-ヒドロキシエチルアミノ)-ヒダントイン) (以下「BW A868C」という)(シグマアルドリッチジャパン株)を用いた。
ヒト健常男子の肘静脈から採血し、3.13%クエン酸ナトリウムを入れたチューブに血液を採取した。これを20℃にて1,000rpmにて10分間遠心分離することで上澄(PRP、多血小板血漿)を分取し、残さをさらに20℃にて、3,000rpmにて10分間遠心分離することで上澄(PPP、乏血小板血漿)を得た。PRPの血小板数を任意にPPPで希釈して30×104 血小板/μLに調整して用いた。
血小板凝集能は,血小板凝集能測定装置(PAM-8C:エム・シー・メディカル株式会社)を使用し,Bornの方法(Nature,第194巻,第927ページ,1962年)にて測定した。PRP 273 μL(BW A868C群の場合は各濃度のBW A868Cを1μL添加)を1,000 rpmの攪拌下37 ℃で3分間プレインキュベートした。プレインキュベート後,エタノールまたは試験物質を1μL(化合物1:最終濃度 95.7 nmol/L、PGD2:最終濃度 1000 nmol/L)添加し、1,000 rpmの攪拌下37℃で3分間インキュベートした。インキュベート後、25 μLのADP(最終濃度3 μmol/L)にて血小板凝集を惹起し、5分間の最大凝集率を測定した。
マウス皮膚バリアー機能に対する作用(治療試験)
6週齢のBALB/c系雄性マウス、8匹の吻側背部の4cm2(2cm×2cm)を電気バリカンで剃毛し、アセトン:ジエチルエーテル=1:1混液を浸した脱脂綿(2cm×2cm)で60秒間被覆した。上記皮膚バリアー機能破壊(バリアー破壊)処理を1日1回、連続して3日間行った。3日目のバリアー破壊処理完了翌日から1日1回、2日間、溶媒(エタノール,100μL)または溶媒に溶解した薬剤(化合物1,PGD2,PGF2α及びPGE1,全て0.01%,100μL)をバリアー破壊部位に塗布した。2回目の溶媒及び薬剤塗布翌日に同部位の経表皮水分蒸散量をTewameter(商品名)により測定し、薬剤の作用を評価した。結果を図3に示した。
マウス皮膚バリアー機能に対する作用(予防試験)
6週齢のBALB/c系雄性マウス、6匹の吻側背部の4cm2(2cm×2cm)を電気バリカンで剃毛し、皮膚炎を発症したNC/Ngaマウスと同居飼育した。同居飼育開始翌日から1日1回7日間、溶媒(エタノール、100μL)または溶媒に溶解した薬剤(化合物1、PGD2、PGF2α及びPGE1、全て0.01%、100μL)を上記剃毛部位に塗布した。
加齢マウス皮膚バリアー機能に対する作用(治療試験)
50週齢のBALB/c系雄性マウス、8匹の吻側背部の4cm2(2cm×2cm)を電気バリカンで剃毛した。翌日から1日1回3日間、溶媒(エタノール,200μL)または溶媒に溶解した薬剤(化合物1及びPGD2,全て0.0001%,200μL)を上記剃毛部位に塗布した。
加齢による皮膚障害
6,12,24及び50週齢のBALB/c系雄性マウスの経表皮水分蒸散量(皮膚バリアー機能の指標)を試験例4と同様の方法で測定した。結果を図6に示した。
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