JP3851371B2 - 非水系油性軟膏基剤及び皮膚外用軟膏剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明が属する技術分野】
本発明は、非水系油性軟膏基剤及びそれに薬理活性物質を配合してなる皮膚外用軟膏剤に関する。さらに詳しく言うと、本発明は、使用感及び皮膚吸収性に優れた環状シリコーンを多量に含有する非水系軟膏基剤及び皮膚外用軟膏剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来より使用されている非水系皮膚外用剤として、ワセリンを主基剤とするワセリン軟膏、高級アルコールとプロピレングリコールを主基剤とするＦＡＰＧ基剤、ポリエチレンを流動パラフィンにゲル化したプラスティベースを基剤とする軟膏等がある。しかしながら、これらはいずれも皮膚へ塗布した後に「べたつき」や「てかり」が生じ、使用感に劣り、経皮吸収性等の点でも充分満足できるものではなかった。
使用感の改善を目的として、環状シリコーンオイルを配合した非水系油性軟膏基剤やそれに薬理活性物質を配合した外用剤が、提案されている（例えば、米国特許第５,０７８,９９３号、国際公開第９２０００７７号、特開昭６３-２６０９５５号、特開昭６３-２７５５１８号、特開昭６３-２１６８１７号公報等）。
【０００３】
しかしながら、これらの軟膏基剤は、いずれも軟膏の稠度の調節と物性安定性の保持のためにワセリンや流動パラフィン等を主成分としたものであって、環状シリコーンオイルは配合されているものの、その配合量が３０重量％未満と少なく、使用感の点では未だ満足できるものではなかった。即ち、環状シリコーンオイルは、ワセリンのような油性軟膏基剤成分との相溶性が悪く、配合量が増加すると液分離を起こし、薬剤としての安定性に劣るという問題があったため、環状シリコーンを多量に配合することには製剤上の限界があった。また、これらの軟膏基剤は、ワセリンや流動パラフィン等を主成分としているため、塗布後に油ぽさが皮膚に残り使用感の点で問題があった。
一方、環状シリコーンオイルを多量に配合した例として、特開平２−６０６４２号に記載の製剤が知られているが、これは水を配合して乳化剤で乳化したクリーム剤であり、本発明の非水系軟膏とは全く異なる剤形である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明は、上記従来技術の問題点を解決し、使用感及び薬物の経皮吸収性に優れ、しかも薬剤として安定な、環状シリコーンオイルを多量に、好ましくは３０〜８５重量％含有する非水系油性軟膏基剤、及びそれに薬理活性物質を配合した皮膚外用軟膏剤を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
このような現状に鑑み、本発明者らは上記従来技術の問題点を解決するために鋭意研究を重ねた結果、環状シリコーンオイル及び油ゲル化剤としての高級脂肪酸塩を主基剤とし、これにワックス、高級アルコ−ル及び非イオン性界面活性剤を配合することにより、ワセリンや流動パラフィン等を配合しなくても、環状シリコーンオイルを多量に含有する軟膏基剤が得られることを見出し、本発明を完成した。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
すなわち、本発明は、環状シリコーンオイル３０〜８５重量％、高級脂肪酸塩０．１〜３．５重量％、ワックス１〜９重量％、高級アルコール１〜３５重量％及び非イオン性界面活性剤０．１〜１０重量％を含有し、ワックス以外の炭化水素類を含有しない非水系油性軟膏基剤からなる。
本発明はまた、環状シリコーンオイル４５〜７０重量％、高級脂肪酸塩０．５〜２重量％、ワックス４〜８重量％、高級アルコール５〜２５重量％及び非イオン性界面活性剤０．２〜５重量％を含有し、ワックス以外の炭化水素類を含有しない非水系油性軟膏基剤からなる。
【０００７】
本発明はまた、環状シリコーンオイルが、オクタメチルシクロテトラシロキサンまたはデカメチルシクロペンタシロキサンである前記非水系油性軟膏基剤からなる。
本発明はまた、高級脂肪酸塩が、モノステアリン酸アルミニウム、ジステアリン酸アルミニウムまたはトリステアリン酸アルミニウムである前記非水系油性軟膏基剤からなる。
本発明はまた、ワックスが、マイクロクリスタリンワックスまたはミツロウである前記非水系油性軟膏基剤からなる。
【０００８】 本発明はまた、高級アルコールが、ミリスチルアルコール、イソステアリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、オレイルアルコール、２−オクチルドデカノール、コレステロール、２−ヘキシルデカノール、ベヘニルアルコール及びラウリルアルコールからなる群から選択される１種または２種以上である前記非水系油性軟膏基剤からなる。
本発明はまた、非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレン（２）オレイルエーテル、ポリオキシエチレン（２）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（２）ノニルフェニルエーテル、ソルビタントリオレエートまたはポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテルである前記非水系油性軟膏基剤からなる。
本発明はまた、前記非水系油性軟膏基剤に薬理活性物質０．００１〜２０重量％を配合してなる皮膚外用軟膏剤からなる。
【０００９】
以下、本発明について詳しく説明する。
本発明の非水系軟膏基剤において主成分として用いられる環状シリコーンオイルとしては、特に限定されないが、オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン等が好ましい例として挙げられる。このうち、揮発速度が速いという観点から、オクタメチルシクロテトラシロキサンは特に好ましい。尚、環状シリコーンオイルは、単独でも、２種以上を混合しても用いることができる。
また、環状シリコーンオイルの配合量は、非水系油性軟膏基剤の全体の重量に基づいて、３０〜８５重量％、特に４５〜７０重量％とすることが好ましい。配合量が３０重量％より少ないと、基剤のべたつきが増し、８５重量％より多いと、基剤の稠度が損なわれるため好ましくない。
【００１０】
本発明の非水系軟膏基剤において用いられる高級脂肪酸塩としては、特に限定されないが、モノステアリン酸アルミニウム、ジステアリン酸アルミニウム、トリステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸マグネシウム、ラウリン酸亜鉛、ミリスチン酸亜鉛等が好適な例として挙げられる。このうち、油相のゲル化作用の強さから、モノステアリン酸アルミニウム、ジステアリン酸アルミニウム、トリステアリン酸アルミニウムは特に好ましい。これらの高級脂肪酸塩は、単独でも、２種以上を混合しても用いることができる。
高級脂肪酸塩の配合量は、非水系油性軟膏基剤の全体の重量に基づいて、０.１〜３.５重量％、特に０.５〜２重量％とすることが好ましい。配合量が０.１重量％より少ないと、基剤の稠度が損なわれ、３.５重量％より多いと、べたつきが増すため好ましくない。
【００１１】
本発明の非水系軟膏基剤において用いられるワックスとしては、鉱物性ワックス、植物性ワックス及び動物性ワックスのいずれでもよいが、鉱物性のワックスとしては、マイクロクリスタリンワックス、モンタンワックス、モービルワックス、パラフィンワックス等が、植物性ワックスとしては、カルナウバロウ、キャンデリラロウ等が、動物性ワックスとしては、鯨ロウ、ミツロウ、セラック等が好ましい例として挙げられる。これらの中でも、マイクロクリスタリンワックス、ミツロウは特に好ましい。尚、ワックスは、単独でも、２種以上を混合しても用いることができる。
ワックスの配合量は、非水系油性軟膏基剤の全体の重量に基づいて、１〜１２重量％、特に４〜８重量％とすることが好ましい。配合量が、１重量％より少ないと、軟膏の稠度が保ちにくく、１２重量％より多いと、軟膏が硬くなり、ぱさつきが増すので好ましくない。
【００１２】
本発明の非水系油性軟膏基剤において用いられる高級アルコールとしては、炭素数が１０以上のものを１種または２種以上用いることが好ましい。このような高級アルコールの例としては、ミリスチルアルコール、イソステアリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、オレイルアルコール、２−オクチルドデカノール、コレステロール、２−ヘキシルデカノール、ベヘニルアルコール、ラウリルアルコール等が挙げられ、これらのうち１種または２種以上を用いることが好ましい。
【００１３】
また、本発明において、高級アルコールは、室温において固形状のものと液状のものとを２種以上組み合わせて用いることが、特に好ましい。
室温において固形状の高級アルコールの例としては、イソステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、コレステロール等が挙げられる。
室温において液状の高級アルコールの例としては、オレイルアルコール、２−オクチルドデカノール、２−ヘキシルデカノール、ラウリルアルコール等が挙げられる。
室温において固形状の高級アルコールと液状の高級アルコールの組合せの中でも、ベヘニルアルコール及びセトステアリルアルコールと２−オクチルドデカノールとの組合せ、ベヘニルアルコール及びセトステアリルアルコールとオレイルアルコールとの組合せは特に好ましい。
【００１４】
また、室温において固形状の高級アルコールと液状の高級アルコールを組合せて用いる場合の両者の比率は、７〜１：１、特に、５〜２：１とすることが好ましい。
高級アルコールの配合量は、高級アルコールが室温において固形状のものであるか液状のものであるかによって異なるが、一般的には、非水系油性軟膏基剤の全体の重量に基づいて、１〜３５重量％、特に５〜２５重量％とすることが好ましい。配合量が、１重量％より少ないと、長時間なめらかさを保つことが困難となり、特に液状の高級アルコールの場合には、軟膏の稠度が保ちにくくなるので好ましくない。また、配合量が、３５重量％よりも多いと、べたつきが著しく増すので好ましくない。
【００１５】
本発明の非水系油性軟膏基剤において用いられる非イオン性界面活性剤としては、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキオレエート等）、グリセリン脂肪酸エステル（例えば、グリセリルモノステアレート、イソオクタン酸グリセリン、グリセリルモノミリステアレート等）、ポリグリセリン脂肪酸エステル（例えば、ジグリセリルモノオレエート、テトラグリセリルモノステアレート等）、プロピレングリコール脂肪酸エステル（例えば、プロピレングリコールモノステアレート等）、ペンタエリスリト−ル脂肪酸エステル（例えば、ペンタエリスリトールステアレート等）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン（６）モノパルミテート等）、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレン（６）ソルビットヘキサステアレート、ポリオキシエチレン（６）ソルビットテトラオレエート等）、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレン（５）グリセリルモノステアレート、ポリオキシエチレン（５）グリセリルモノステアレート等）、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレングリコール（２）モノステアレート、ポリオキシエチレングリコール（２）モノオレエート等）、ポリオキシエチレンアルキルエ−テル（例えば、ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（７）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（２）オレイルエーテル等）、ポリオキシエチレンフィトステロール（例えば、ポリオキシエチレン（５）フィトステロール、ポリオキシエチレン（１０）フィトステロール等）、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル（例えば、ポリオキシエチレン（１）ポリオキシプロピレン（４）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（８）セチルエーテル等）、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル（例えば、ポリオキシエチレン（２）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（５）ノニルフェニルエーテル等）、ポリオキシエチレンヒマシ油（例えば、ポリオキシエチレン（３）ヒマシ油、ポリオキシエチレン（１０）ヒマシ油等）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（例えば、ポリオキシエチレン（５）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（１０）硬化ヒマシ油等）、ポリオキシエチレンミツロウ誘導体（例えば、ポリオキシエチレン（６）ソルビットミツロウ、ポリオキシエチレン（２０）ソルビットミツロウ等）、ポリオキシエチレンラノリン誘導体（例えば、ポリオキシエチレン（５）ラノリンアルコール、ポリオキシエチレン（１０）ラノリンアルコール等）、ポリオキシエチレンアルキルアミン（例えば、ポリオキシエチレン（１０）ステアリルアミン、ポリオキシエチレン（１５）オレイルアミン等）、ポリオキシエチレン脂肪酸アミド（例えば、ポリオキシエチレン（４）ステアリン酸アミド、ポリオキシエチレン（５）オレイン酸アミド等）、ポリオキシエチレンショ糖脂肪酸エステル等が例として挙げられる。
【００１６】
これらの中でも、ポリオキシエチレン（２）オレイルエーテル、ポリオキシエチレン（２）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（２）ノニルフェニルエーテル、ソルビタンオレエート、ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテルは特に好ましい。
非イオン性界面活性剤の配合量は、非水系油性軟膏基剤の全体の量に基づいて、０.１〜１０重量％、特に、０.２〜５重量％とすることが好ましい。配合量が、０.１重量％より少ないと、長時間における安定性が損なわれ、１０重量％よりも多いと、べたつきが著しく増すので好ましくない。
【００１７】
また、上記成分からなる本発明の非水系油性軟膏基材は、極めて安定なため、上記成分の他に、さらに、皮膚外用剤において通常用いられるいずれかの油性成分をも含有することができる。このような油性成分の例としては、例えば、脂肪酸エステル、植物油、合成油、脂肪酸、油性高分子、多価アルコール、薬理活性物質の溶解剤等が挙げられる。尚、それらの油性成分の配合量は、基剤自体の安定性が損なわれない限り、特に限定されるものではない。ただし、本発明においては、ワックス以外の炭化水素類、例えば、流動パラフィン、流動イソパラフィン、軽質流動パラフィン、軽質流動イソパラフィン、スクワレン、スクワラン、プリスタン等は含有しない。
上記成分からなる本発明の非水系油性軟膏基剤は、いかなる慣用法を用いても製造することができ、例えば、各製剤成分を秤量し、約９０〜９５℃で溶融解させ、次いで攪拌しながら、室温まで自然冷却することにより製造することができる。
【００１８】
本発明の非水系油性軟膏基剤に、薬理活性物質を配合して皮膚外用軟膏剤を製造することができる。
本発明において配合される薬理活性物質としては、特に限定されず、いかなる種類のものであってもよいが、抗炎症剤、抗真菌剤、鎮痒剤、皮膚保護剤、殺菌消毒剤、局所麻酔剤、抗ヒスタミン剤、筋弛緩剤、創傷治癒剤等が好ましい例として挙げられる。
【００１９】
抗炎症剤としては、アムシノニド、吉草酸プレドニゾロン、吉草酸ジフルコルトロン、吉草酸デキサメタゾン、酪酸クロベタゾン、酢酸デキサメサゾン、ブデソニド、酪酸ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、フルオシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、フルオシノニド、トリアムノシノニド、ハルシノニド、ブレドニゾロン、プロピオン酸デプロドン、プロピオン酸クロベタゾール及び酢酸プレドニゾロン等のステロイド系抗炎症剤；サリチル酸メチル、アセチルサリチル酸、サリチル酸グリコール、ケトプロフェン、インドメタシン、フルルビプロフェン、イブプロフェンピコノール、ジクロフェナク、アセクロフェナク、ニメスライド、テニダップ、メロキシカム、ザルトプロフェン、モフェゾラク、ロルノキシカム、ケトロラク、ロキソプロフェン、ピロキシカム、テノキシカム、スプロフェン、フルフェナム酸ブチル、イブプロフェン、フェルビナク、ブフェキサマク、グリチルレチン酸、アスピリン、オウバク、カミツレ、西洋トチノミエキス等の非ステロイド系抗炎症剤等が例として挙げられる。
【００２０】
抗真菌剤としては、クロトリマゾール、ビフォナゾール、塩酸ブテナフィン、シッカニン、硝酸スルコナゾール、ケトコナゾール、塩酸クロコナゾール、硝酸ミコナゾール、硝酸エコナゾール、硝酸イソコナゾール、チオコナゾール、硝酸オキシコナゾール、硝酸オモコナゾール、塩酸テルビナフィン、塩酸アモルフィン、塩酸ネチコナゾール、ラノコナゾール等が例として挙げられる。
【００２１】
皮膚保護剤または殺菌消毒剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、硫酸ゲンタマイシン、硫酸フラジオマイシン、塩酸テトラサイクリン、ポビドンヨード、アクリノール、フェノール、レゾルシン、サリチル酸、ヘキサクロロフェン、チメロサール、アクリノール、ヨウ素、イソプロピルメチルフェノール、ペニシリンＶ、ベンザペニシリンＧ、ストレプトマイシン、クロラムフェニコール、テトラサイクリン、エリスロマイシン、バシトラシン、ポリミキシンＢ、ニトロフラゾン、ヘパリン類似物質、酸化亜鉛、シュガー、アラントイン等が挙げられる。
【００２２】
鎮痒剤としては、クロタミトン、ジフェンヒドラミン、リドカイン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸リドカイン、マレイン酸クロルフェニラミン、メントール、カンフル、イクタモール、モクタール、チモール、クロルフェニラミン、クロモグリク酸ナトリウム、塩酸アゼラスチン及び塩酸プロメタジン等が例として挙げられる。
【００２３】
局所麻酔剤としては、リドカイン、塩酸リドカイン、ジブカイン、テトラカイン等が例として挙げられる。抗ヒスタミン剤としては、マレイン酸クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェンヒドラミン等が例として挙げられる。筋弛緩剤としては、プリジノール、チザニジン、エペリゾン等またはそれらの塩類が挙げられる。
【００２４】
創傷治癒剤として、フィブリノリジン、デオキシリボヌクレアーゼ、ジメチルイソプロピルアズレン、酸化亜鉛、カラミン、ヘパリン類似物質、硫酸アルミニウム酢酸鉛、次硝酸硫酸ビスマス及びタンニン酸等が例として挙げられる。
また、その他の薬理活性物質として、エチニルエストラジオール、塩化カルプロニウム、塩化アセチルコリン、塩化ピロカルピン、ヒノキチオール、ビタミンＡ油、トコフェロール、メトキサレン及びアミジン等が例として挙げられるが、これらに限定されるものではなく、その他の薬理活性物質を配合することができる。
尚、上記した薬理活性物質は、全てその医学的に許容され得る無機塩及び有機塩を含むものとする。
また、薬理活性物質の配合量は、特に限定されないが、これらの薬理活性物質が外用剤に通常配合される濃度である０.００１〜２０重量％とすることが好ましい。
【００２５】
【発明の実施の形態】
本発明の非水系油性軟膏基剤及びそれを含有する皮膚外用軟膏剤は、べたつきがなく撥水性を有する環状シリコーンオイルを含有しているため、塗布時の皮膚のべたつきを抑える作用を有している。また、環状シリコーンは、高い揮発性を有しているため、本発明の非水系油性軟膏基剤及びそれを含有する皮膚外用軟膏剤を、皮膚に塗布すると、薬理活性物質が皮膚上で濃縮され、薬物の経皮吸収が促進される。
特に、本発明の非水系油性軟膏基剤及びそれを含有する皮膚外用軟膏剤は、環状シリコーンオイルを３０〜８５重量％含むことが好ましく、このように多量に環状シリコーンオイルが配合されると、塗布時の皮膚のべたつきを抑える作用及び薬物の経皮吸収作用は、非常に優れたものとなる。
【００２６】
【実施例】
以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
上記(1)を(2)に溶解させ、(3)〜(5)と混合した後、(6)〜(10)に加え、９０〜９５℃で溶融解させ、次いで３５℃まで攪拌冷却して、白色でつやのあるクリーム状の軟膏を得た。
【００２７】
上記(1)を(2)及び(3)に溶解させ、(4)〜(6)と混合した後、(7)〜(12)に加え、９０〜９５℃で溶融解させ、次いで３５℃まで攪拌冷却して、白色でつやのあるクリーム状の軟膏を得た。
【００２８】
上記(1)を(2)及び(3)に溶解させ、(4)〜(8)と混合した後、(8)〜(11)に加え、９０〜９５℃で溶融解させ、次いで３５℃まで攪拌冷却して、白色でつやのあるクリーム状の軟膏を得た。
【００２９】
上記(1)〜(8)の全てを９０〜９５℃で溶融解させ、次いで３５℃まで攪拌冷却して、白色でつやのあるクリーム状の軟膏基剤を得た。
【００３０】
上記(1)〜(8)の全てを９０〜９５℃で溶融解させ、次いで３５℃まで攪拌冷却して、白色でつやのあるクリーム状の軟膏を得た。
【００３１】
上記(1)〜(9)の全てを９０〜９５℃で溶融解させ、次いで３５℃まで攪拌冷却して、白色でつやのあるクリーム状の軟膏基剤を得た。
【００３２】
上記(1)を(2)及び(3)に溶解させ、(4)及び(5)と混合した後、(6)〜(9)に加え、９０〜９５℃で溶融解させ、次いで３５℃まで攪拌冷却して、白色でつやのあるクリーム状の軟膏を得た。
【００３３】
上記(1)〜(9)の全てを９０〜９５℃で溶融解させ、次いで３５℃まで攪拌冷却し、白色でつやのあるクリーム状の軟膏基剤を得た。
【００３４】
上記(1)〜(7)全てを９０〜９５℃で溶融解させ、次いで３５℃まで攪拌冷却して、白色でつやのあるクリーム状の軟膏基剤を得た。
【００３５】
上記(1)を(2)に溶解させ、(3)〜(5)と混合した後、(6)〜(10)に加え、９０〜９５℃で溶融解させ、次いで３５℃まで攪拌冷却して、白色でつやのあるクリーム状の軟膏を得た。
【００３６】
上記(2)〜(9)全てを９０〜９５℃で溶融解させ、５０℃になったところで(1)を加え、次いで３５℃まで攪拌冷却して、白色でつやのあるクリーム状の軟膏を得た。
【００３７】
上記(2)〜(8)全てを９０〜９５℃で溶融解させ、５０℃になったところで(1)を加え、次いで３５℃まで攪拌冷却して、白色でつやのあるクリーム状の軟膏を得た。
【００３８】
上記(2)〜(8)全てを９０〜９５℃で溶融解させ、５０℃になったところで(1)を加え、次いで３５℃まで攪拌冷却して、白色でつやのあるクリーム状の軟膏を得た。
【００３９】
上記(1)を(2)に溶解させ、(3)及び(4)と混合した後、(5)〜(8)に加え、９０〜９５℃で溶融解させ、次いで３５℃まで攪拌冷却して、白色でつやのあるクリーム状の軟膏を得た。
【００４０】
上記(2)〜(7)全てを９０〜９５℃で溶融解させ、５０℃になったところで(1)を加え、次いで３５℃まで攪拌冷却して、白色でつやのあるクリーム状の軟膏を得た。
【００４１】
上記(3)〜(8)全てを９０〜９５℃で溶融解させ、５０℃になったところで(1)及び(2)を加え、次いで３５℃まで攪拌冷却して、白色でつやのあるクリーム状の軟膏を得た。
【００４２】
参考例１
(1)インドメタシン ３．０重量％
(2)セバシン酸ジエチル ２．５重量％
(3)オクタメチルシクロテトラシロキサン ６５．０重量％
(4)オレイルアルコール １．０重量％
(5)ジステアリン酸アルミニウム ２．５重量％
(6)マイクロクリスタリンワックス １６．０重量％
(7)ベヘニルアルコール ４．０重量％
(8)デカグリセリルペンタステアレート ６．０重量％
−−−−−−−−−−−
計１００．０重量％
上記(2)〜(8)全てを９０〜９５℃で溶融解させ、５０℃になったところで(1)を加え、次いで３５℃まで攪拌冷却して、白色でつやのあるクリーム状の軟膏を得た。
【００４３】
上記(2)に(1)を徐々に加えながら乳鉢で混合し、白色半透明の軟膏剤を得た。
【００４４】
上記(2)に(1)を徐々に加えながら乳鉢で混合し、白色半透明の軟膏剤を得た。
【００４５】
上記(1)〜(6)全てを完全に溶融解するまで加熱し、次いで攪拌冷却して、軟膏剤を得た。
【００４６】
上記(1)〜(7)全てを完全に溶融解するまで加熱し、次いで攪拌冷却して、軟膏剤を得た。
【００４７】
上記(1)〜(8)の全てを９０〜９５℃で溶融解させ、次いで３５℃まで攪拌冷却したところ、つやがなく、しかも伸びを示さない非常に高粘度のロウ様物質が得られた。即ち、環状シリコールオイルを２０重量％しか含まない基剤、及びそれに薬理活性物質を配合してなる製剤は、このように、軟膏としての使用に全く適していないことが判明した。
【００４８】
上記(1)〜(6)の全てを９０〜９５℃で溶融解させ、次いで３５℃まで攪拌冷却したところ、稠度が低く、軟膏を形成しなかった。即ち、環状シリコーンオイルを９０重量％含有する基剤、及びそれに薬理活性物質を配合してなる製剤は、このように、軟膏として使用することが不可能であることが判明した。
【００４９】
試験例１（官能試験）
本発明の皮膚外用軟膏剤の使用感を調べるため、実施例１で得られた軟膏剤の使用感を、従来型の軟膏剤である比較例１〜３で得られた軟膏剤及び３種類の市販の皮膚外用軟膏剤Ａ〜Ｃの使用感と比較した。試験項目は、塗布時のべたつきの少なさ、のびの良さ、塗布直後のてかつきの３項目とした。
【００５０】
【表１】
【００５１】
表１の結果から明らかなように、本発明の軟膏基剤は従来の油性軟膏剤であるワセリン軟膏、プラスティベース軟膏、ＦＡＰＧ軟膏及び市販の皮膚外用軟膏剤に比べて、使用感が優れていた。
【００５２】
試験例２（皮膚安全性試験）
軟膏基剤の皮膚安全性を調べるため、実施例４〜６において得られた本発明の軟膏基剤及び対照品として白色ワセリンを用いて、皮膚安全性試験を行った。
【００５３】
【表２】
（基準）
【００５４】
尚、「ポイント合計」は、各被験者において、検体剥離後１時間または２４時間後の判定で、紅班または浮腫が強かった方を選択し、上記の判定基準に従って数値化し、全被験者のポイントを合計した値とした。
また、下記式により陽性率及び皮膚刺激指数（ＳＩ値）を求めた。結果を、下記表３に示す。
【００５５】
【式１】
陽性率（％）＝（試料の各判定基準以上の被験者数／被験者数）×１００
【００５６】
【式２】
皮膚刺激指数（ＳＩ値）＝（ポイント合計値／被験者数）×１００
【００５７】
【表３】
【００５８】
表３に示される結果から明らかであるように、本発明の軟膏基剤は、対照品の白色ワセリンと同等またはそれ以上の皮膚安全性を有していた。
【００５９】
試験例３（ヘアレスマウス皮膚透過試験）
実施例１〜３及び比較例１〜４において得られた各軟膏剤を用いて、酪酸クロベタゾン（外用合成副腎皮質ホルモン）のヘアレスマウス皮膚透過試験を行った。
【００６０】
【表４】
【００６１】
表４及び図１に示される結果から明らかであるように、本発明の軟膏剤は、従来の軟膏剤である比較例１〜４の軟膏剤より、著しく高い皮膚透過性を示した。
【００６２】
【発明の効果】
以上説明したように、本発明によれば、環状シリコーンオイル、高級脂肪酸塩、ワックス、高級アルコール及び非イオン性界面活性剤を含有する非水系油性軟膏基剤、及びそれに薬理活性物質を配合してなる皮膚外用軟膏剤が提供される。
本発明の非水系油性軟膏基剤及び皮膚外用軟膏剤は、特に、べたつきがなく撥水性に優れた環状シリコーンオイルを多量に配合し、しかも、従来より環状シリコーンオイル配合の軟膏基剤に配合されていたワセリン、流動パラフィン等を配合していないことを特徴としている。
上記のような基剤成分の組み合わせと上記の特徴により、本発明の非水系油性軟膏基剤及び皮膚外用軟膏剤は、皮膚への塗布時のべたつきがなく、のびが良く、しかも、ワセリン、流動パラフィン等を配合していないことにより、べたつきやてかつきがなく、使用感に優れている。
また、環状シリコーンオイルは揮発性に優れているため、皮膚への塗布後に薬理活性物質が皮膚上で濃縮されるので、薬理活性物質の経皮吸収が促進される。従って、本発明の皮膚外用軟膏剤は、皮膚透過性に優れており、従来の皮膚外用剤と同程度の薬理効果を得るためには、従来よりも低濃度の薬理活性物質で十分な効果が得られ、副作用を軽減することも可能である。
また、本発明の軟膏基剤及び皮膚外用軟膏剤は、薬剤としての安定性に優れている上、外観が白色クリ−ム状であるため、従来の油性軟膏剤と異なり、従来のクリ−ム剤と同等以上の美観を有している。
【図面の簡単な説明】
【図１】ヘアレスマウス皮膚透過試験の結果を示すグラフである。（ａ）は、８時間後の結果を示し、（ｂ）は２４時間後の結果を示す。
【発明が属する技術分野】
本発明は、非水系油性軟膏基剤及びそれに薬理活性物質を配合してなる皮膚外用軟膏剤に関する。さらに詳しく言うと、本発明は、使用感及び皮膚吸収性に優れた環状シリコーンを多量に含有する非水系軟膏基剤及び皮膚外用軟膏剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来より使用されている非水系皮膚外用剤として、ワセリンを主基剤とするワセリン軟膏、高級アルコールとプロピレングリコールを主基剤とするＦＡＰＧ基剤、ポリエチレンを流動パラフィンにゲル化したプラスティベースを基剤とする軟膏等がある。しかしながら、これらはいずれも皮膚へ塗布した後に「べたつき」や「てかり」が生じ、使用感に劣り、経皮吸収性等の点でも充分満足できるものではなかった。
使用感の改善を目的として、環状シリコーンオイルを配合した非水系油性軟膏基剤やそれに薬理活性物質を配合した外用剤が、提案されている（例えば、米国特許第５,０７８,９９３号、国際公開第９２０００７７号、特開昭６３-２６０９５５号、特開昭６３-２７５５１８号、特開昭６３-２１６８１７号公報等）。
【０００３】
しかしながら、これらの軟膏基剤は、いずれも軟膏の稠度の調節と物性安定性の保持のためにワセリンや流動パラフィン等を主成分としたものであって、環状シリコーンオイルは配合されているものの、その配合量が３０重量％未満と少なく、使用感の点では未だ満足できるものではなかった。即ち、環状シリコーンオイルは、ワセリンのような油性軟膏基剤成分との相溶性が悪く、配合量が増加すると液分離を起こし、薬剤としての安定性に劣るという問題があったため、環状シリコーンを多量に配合することには製剤上の限界があった。また、これらの軟膏基剤は、ワセリンや流動パラフィン等を主成分としているため、塗布後に油ぽさが皮膚に残り使用感の点で問題があった。
一方、環状シリコーンオイルを多量に配合した例として、特開平２−６０６４２号に記載の製剤が知られているが、これは水を配合して乳化剤で乳化したクリーム剤であり、本発明の非水系軟膏とは全く異なる剤形である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明は、上記従来技術の問題点を解決し、使用感及び薬物の経皮吸収性に優れ、しかも薬剤として安定な、環状シリコーンオイルを多量に、好ましくは３０〜８５重量％含有する非水系油性軟膏基剤、及びそれに薬理活性物質を配合した皮膚外用軟膏剤を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
このような現状に鑑み、本発明者らは上記従来技術の問題点を解決するために鋭意研究を重ねた結果、環状シリコーンオイル及び油ゲル化剤としての高級脂肪酸塩を主基剤とし、これにワックス、高級アルコ−ル及び非イオン性界面活性剤を配合することにより、ワセリンや流動パラフィン等を配合しなくても、環状シリコーンオイルを多量に含有する軟膏基剤が得られることを見出し、本発明を完成した。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
すなわち、本発明は、環状シリコーンオイル３０〜８５重量％、高級脂肪酸塩０．１〜３．５重量％、ワックス１〜９重量％、高級アルコール１〜３５重量％及び非イオン性界面活性剤０．１〜１０重量％を含有し、ワックス以外の炭化水素類を含有しない非水系油性軟膏基剤からなる。
本発明はまた、環状シリコーンオイル４５〜７０重量％、高級脂肪酸塩０．５〜２重量％、ワックス４〜８重量％、高級アルコール５〜２５重量％及び非イオン性界面活性剤０．２〜５重量％を含有し、ワックス以外の炭化水素類を含有しない非水系油性軟膏基剤からなる。
【０００７】
本発明はまた、環状シリコーンオイルが、オクタメチルシクロテトラシロキサンまたはデカメチルシクロペンタシロキサンである前記非水系油性軟膏基剤からなる。
本発明はまた、高級脂肪酸塩が、モノステアリン酸アルミニウム、ジステアリン酸アルミニウムまたはトリステアリン酸アルミニウムである前記非水系油性軟膏基剤からなる。
本発明はまた、ワックスが、マイクロクリスタリンワックスまたはミツロウである前記非水系油性軟膏基剤からなる。
【０００８】 本発明はまた、高級アルコールが、ミリスチルアルコール、イソステアリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、オレイルアルコール、２−オクチルドデカノール、コレステロール、２−ヘキシルデカノール、ベヘニルアルコール及びラウリルアルコールからなる群から選択される１種または２種以上である前記非水系油性軟膏基剤からなる。
本発明はまた、非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレン（２）オレイルエーテル、ポリオキシエチレン（２）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（２）ノニルフェニルエーテル、ソルビタントリオレエートまたはポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテルである前記非水系油性軟膏基剤からなる。
本発明はまた、前記非水系油性軟膏基剤に薬理活性物質０．００１〜２０重量％を配合してなる皮膚外用軟膏剤からなる。
【０００９】
以下、本発明について詳しく説明する。
本発明の非水系軟膏基剤において主成分として用いられる環状シリコーンオイルとしては、特に限定されないが、オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン等が好ましい例として挙げられる。このうち、揮発速度が速いという観点から、オクタメチルシクロテトラシロキサンは特に好ましい。尚、環状シリコーンオイルは、単独でも、２種以上を混合しても用いることができる。
また、環状シリコーンオイルの配合量は、非水系油性軟膏基剤の全体の重量に基づいて、３０〜８５重量％、特に４５〜７０重量％とすることが好ましい。配合量が３０重量％より少ないと、基剤のべたつきが増し、８５重量％より多いと、基剤の稠度が損なわれるため好ましくない。
【００１０】
本発明の非水系軟膏基剤において用いられる高級脂肪酸塩としては、特に限定されないが、モノステアリン酸アルミニウム、ジステアリン酸アルミニウム、トリステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸マグネシウム、ラウリン酸亜鉛、ミリスチン酸亜鉛等が好適な例として挙げられる。このうち、油相のゲル化作用の強さから、モノステアリン酸アルミニウム、ジステアリン酸アルミニウム、トリステアリン酸アルミニウムは特に好ましい。これらの高級脂肪酸塩は、単独でも、２種以上を混合しても用いることができる。
高級脂肪酸塩の配合量は、非水系油性軟膏基剤の全体の重量に基づいて、０.１〜３.５重量％、特に０.５〜２重量％とすることが好ましい。配合量が０.１重量％より少ないと、基剤の稠度が損なわれ、３.５重量％より多いと、べたつきが増すため好ましくない。
【００１１】
本発明の非水系軟膏基剤において用いられるワックスとしては、鉱物性ワックス、植物性ワックス及び動物性ワックスのいずれでもよいが、鉱物性のワックスとしては、マイクロクリスタリンワックス、モンタンワックス、モービルワックス、パラフィンワックス等が、植物性ワックスとしては、カルナウバロウ、キャンデリラロウ等が、動物性ワックスとしては、鯨ロウ、ミツロウ、セラック等が好ましい例として挙げられる。これらの中でも、マイクロクリスタリンワックス、ミツロウは特に好ましい。尚、ワックスは、単独でも、２種以上を混合しても用いることができる。
ワックスの配合量は、非水系油性軟膏基剤の全体の重量に基づいて、１〜１２重量％、特に４〜８重量％とすることが好ましい。配合量が、１重量％より少ないと、軟膏の稠度が保ちにくく、１２重量％より多いと、軟膏が硬くなり、ぱさつきが増すので好ましくない。
【００１２】
本発明の非水系油性軟膏基剤において用いられる高級アルコールとしては、炭素数が１０以上のものを１種または２種以上用いることが好ましい。このような高級アルコールの例としては、ミリスチルアルコール、イソステアリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、オレイルアルコール、２−オクチルドデカノール、コレステロール、２−ヘキシルデカノール、ベヘニルアルコール、ラウリルアルコール等が挙げられ、これらのうち１種または２種以上を用いることが好ましい。
【００１３】
また、本発明において、高級アルコールは、室温において固形状のものと液状のものとを２種以上組み合わせて用いることが、特に好ましい。
室温において固形状の高級アルコールの例としては、イソステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、コレステロール等が挙げられる。
室温において液状の高級アルコールの例としては、オレイルアルコール、２−オクチルドデカノール、２−ヘキシルデカノール、ラウリルアルコール等が挙げられる。
室温において固形状の高級アルコールと液状の高級アルコールの組合せの中でも、ベヘニルアルコール及びセトステアリルアルコールと２−オクチルドデカノールとの組合せ、ベヘニルアルコール及びセトステアリルアルコールとオレイルアルコールとの組合せは特に好ましい。
【００１４】
また、室温において固形状の高級アルコールと液状の高級アルコールを組合せて用いる場合の両者の比率は、７〜１：１、特に、５〜２：１とすることが好ましい。
高級アルコールの配合量は、高級アルコールが室温において固形状のものであるか液状のものであるかによって異なるが、一般的には、非水系油性軟膏基剤の全体の重量に基づいて、１〜３５重量％、特に５〜２５重量％とすることが好ましい。配合量が、１重量％より少ないと、長時間なめらかさを保つことが困難となり、特に液状の高級アルコールの場合には、軟膏の稠度が保ちにくくなるので好ましくない。また、配合量が、３５重量％よりも多いと、べたつきが著しく増すので好ましくない。
【００１５】
本発明の非水系油性軟膏基剤において用いられる非イオン性界面活性剤としては、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキオレエート等）、グリセリン脂肪酸エステル（例えば、グリセリルモノステアレート、イソオクタン酸グリセリン、グリセリルモノミリステアレート等）、ポリグリセリン脂肪酸エステル（例えば、ジグリセリルモノオレエート、テトラグリセリルモノステアレート等）、プロピレングリコール脂肪酸エステル（例えば、プロピレングリコールモノステアレート等）、ペンタエリスリト−ル脂肪酸エステル（例えば、ペンタエリスリトールステアレート等）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン（６）モノパルミテート等）、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレン（６）ソルビットヘキサステアレート、ポリオキシエチレン（６）ソルビットテトラオレエート等）、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレン（５）グリセリルモノステアレート、ポリオキシエチレン（５）グリセリルモノステアレート等）、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレングリコール（２）モノステアレート、ポリオキシエチレングリコール（２）モノオレエート等）、ポリオキシエチレンアルキルエ−テル（例えば、ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（７）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（２）オレイルエーテル等）、ポリオキシエチレンフィトステロール（例えば、ポリオキシエチレン（５）フィトステロール、ポリオキシエチレン（１０）フィトステロール等）、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル（例えば、ポリオキシエチレン（１）ポリオキシプロピレン（４）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（８）セチルエーテル等）、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル（例えば、ポリオキシエチレン（２）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（５）ノニルフェニルエーテル等）、ポリオキシエチレンヒマシ油（例えば、ポリオキシエチレン（３）ヒマシ油、ポリオキシエチレン（１０）ヒマシ油等）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（例えば、ポリオキシエチレン（５）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（１０）硬化ヒマシ油等）、ポリオキシエチレンミツロウ誘導体（例えば、ポリオキシエチレン（６）ソルビットミツロウ、ポリオキシエチレン（２０）ソルビットミツロウ等）、ポリオキシエチレンラノリン誘導体（例えば、ポリオキシエチレン（５）ラノリンアルコール、ポリオキシエチレン（１０）ラノリンアルコール等）、ポリオキシエチレンアルキルアミン（例えば、ポリオキシエチレン（１０）ステアリルアミン、ポリオキシエチレン（１５）オレイルアミン等）、ポリオキシエチレン脂肪酸アミド（例えば、ポリオキシエチレン（４）ステアリン酸アミド、ポリオキシエチレン（５）オレイン酸アミド等）、ポリオキシエチレンショ糖脂肪酸エステル等が例として挙げられる。
【００１６】
これらの中でも、ポリオキシエチレン（２）オレイルエーテル、ポリオキシエチレン（２）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（２）ノニルフェニルエーテル、ソルビタンオレエート、ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテルは特に好ましい。
非イオン性界面活性剤の配合量は、非水系油性軟膏基剤の全体の量に基づいて、０.１〜１０重量％、特に、０.２〜５重量％とすることが好ましい。配合量が、０.１重量％より少ないと、長時間における安定性が損なわれ、１０重量％よりも多いと、べたつきが著しく増すので好ましくない。
【００１７】
また、上記成分からなる本発明の非水系油性軟膏基材は、極めて安定なため、上記成分の他に、さらに、皮膚外用剤において通常用いられるいずれかの油性成分をも含有することができる。このような油性成分の例としては、例えば、脂肪酸エステル、植物油、合成油、脂肪酸、油性高分子、多価アルコール、薬理活性物質の溶解剤等が挙げられる。尚、それらの油性成分の配合量は、基剤自体の安定性が損なわれない限り、特に限定されるものではない。ただし、本発明においては、ワックス以外の炭化水素類、例えば、流動パラフィン、流動イソパラフィン、軽質流動パラフィン、軽質流動イソパラフィン、スクワレン、スクワラン、プリスタン等は含有しない。
上記成分からなる本発明の非水系油性軟膏基剤は、いかなる慣用法を用いても製造することができ、例えば、各製剤成分を秤量し、約９０〜９５℃で溶融解させ、次いで攪拌しながら、室温まで自然冷却することにより製造することができる。
【００１８】
本発明の非水系油性軟膏基剤に、薬理活性物質を配合して皮膚外用軟膏剤を製造することができる。
本発明において配合される薬理活性物質としては、特に限定されず、いかなる種類のものであってもよいが、抗炎症剤、抗真菌剤、鎮痒剤、皮膚保護剤、殺菌消毒剤、局所麻酔剤、抗ヒスタミン剤、筋弛緩剤、創傷治癒剤等が好ましい例として挙げられる。
【００１９】
抗炎症剤としては、アムシノニド、吉草酸プレドニゾロン、吉草酸ジフルコルトロン、吉草酸デキサメタゾン、酪酸クロベタゾン、酢酸デキサメサゾン、ブデソニド、酪酸ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、フルオシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、フルオシノニド、トリアムノシノニド、ハルシノニド、ブレドニゾロン、プロピオン酸デプロドン、プロピオン酸クロベタゾール及び酢酸プレドニゾロン等のステロイド系抗炎症剤；サリチル酸メチル、アセチルサリチル酸、サリチル酸グリコール、ケトプロフェン、インドメタシン、フルルビプロフェン、イブプロフェンピコノール、ジクロフェナク、アセクロフェナク、ニメスライド、テニダップ、メロキシカム、ザルトプロフェン、モフェゾラク、ロルノキシカム、ケトロラク、ロキソプロフェン、ピロキシカム、テノキシカム、スプロフェン、フルフェナム酸ブチル、イブプロフェン、フェルビナク、ブフェキサマク、グリチルレチン酸、アスピリン、オウバク、カミツレ、西洋トチノミエキス等の非ステロイド系抗炎症剤等が例として挙げられる。
【００２０】
抗真菌剤としては、クロトリマゾール、ビフォナゾール、塩酸ブテナフィン、シッカニン、硝酸スルコナゾール、ケトコナゾール、塩酸クロコナゾール、硝酸ミコナゾール、硝酸エコナゾール、硝酸イソコナゾール、チオコナゾール、硝酸オキシコナゾール、硝酸オモコナゾール、塩酸テルビナフィン、塩酸アモルフィン、塩酸ネチコナゾール、ラノコナゾール等が例として挙げられる。
【００２１】
皮膚保護剤または殺菌消毒剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、硫酸ゲンタマイシン、硫酸フラジオマイシン、塩酸テトラサイクリン、ポビドンヨード、アクリノール、フェノール、レゾルシン、サリチル酸、ヘキサクロロフェン、チメロサール、アクリノール、ヨウ素、イソプロピルメチルフェノール、ペニシリンＶ、ベンザペニシリンＧ、ストレプトマイシン、クロラムフェニコール、テトラサイクリン、エリスロマイシン、バシトラシン、ポリミキシンＢ、ニトロフラゾン、ヘパリン類似物質、酸化亜鉛、シュガー、アラントイン等が挙げられる。
【００２２】
鎮痒剤としては、クロタミトン、ジフェンヒドラミン、リドカイン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸リドカイン、マレイン酸クロルフェニラミン、メントール、カンフル、イクタモール、モクタール、チモール、クロルフェニラミン、クロモグリク酸ナトリウム、塩酸アゼラスチン及び塩酸プロメタジン等が例として挙げられる。
【００２３】
局所麻酔剤としては、リドカイン、塩酸リドカイン、ジブカイン、テトラカイン等が例として挙げられる。抗ヒスタミン剤としては、マレイン酸クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェンヒドラミン等が例として挙げられる。筋弛緩剤としては、プリジノール、チザニジン、エペリゾン等またはそれらの塩類が挙げられる。
【００２４】
創傷治癒剤として、フィブリノリジン、デオキシリボヌクレアーゼ、ジメチルイソプロピルアズレン、酸化亜鉛、カラミン、ヘパリン類似物質、硫酸アルミニウム酢酸鉛、次硝酸硫酸ビスマス及びタンニン酸等が例として挙げられる。
また、その他の薬理活性物質として、エチニルエストラジオール、塩化カルプロニウム、塩化アセチルコリン、塩化ピロカルピン、ヒノキチオール、ビタミンＡ油、トコフェロール、メトキサレン及びアミジン等が例として挙げられるが、これらに限定されるものではなく、その他の薬理活性物質を配合することができる。
尚、上記した薬理活性物質は、全てその医学的に許容され得る無機塩及び有機塩を含むものとする。
また、薬理活性物質の配合量は、特に限定されないが、これらの薬理活性物質が外用剤に通常配合される濃度である０.００１〜２０重量％とすることが好ましい。
【００２５】
【発明の実施の形態】
本発明の非水系油性軟膏基剤及びそれを含有する皮膚外用軟膏剤は、べたつきがなく撥水性を有する環状シリコーンオイルを含有しているため、塗布時の皮膚のべたつきを抑える作用を有している。また、環状シリコーンは、高い揮発性を有しているため、本発明の非水系油性軟膏基剤及びそれを含有する皮膚外用軟膏剤を、皮膚に塗布すると、薬理活性物質が皮膚上で濃縮され、薬物の経皮吸収が促進される。
特に、本発明の非水系油性軟膏基剤及びそれを含有する皮膚外用軟膏剤は、環状シリコーンオイルを３０〜８５重量％含むことが好ましく、このように多量に環状シリコーンオイルが配合されると、塗布時の皮膚のべたつきを抑える作用及び薬物の経皮吸収作用は、非常に優れたものとなる。
【００２６】
【実施例】
以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２７】
【００２８】
【００２９】
【００３０】
【００３１】
【００３２】
【００３３】
【００３４】
【００３５】
【００３６】
【００３７】
【００３８】
【００３９】
【００４０】
【００４１】
【００４２】
参考例１
(1)インドメタシン ３．０重量％
(2)セバシン酸ジエチル ２．５重量％
(3)オクタメチルシクロテトラシロキサン ６５．０重量％
(4)オレイルアルコール １．０重量％
(5)ジステアリン酸アルミニウム ２．５重量％
(6)マイクロクリスタリンワックス １６．０重量％
(7)ベヘニルアルコール ４．０重量％
(8)デカグリセリルペンタステアレート ６．０重量％
−−−−−−−−−−−
計１００．０重量％
上記(2)〜(8)全てを９０〜９５℃で溶融解させ、５０℃になったところで(1)を加え、次いで３５℃まで攪拌冷却して、白色でつやのあるクリーム状の軟膏を得た。
【００４３】
【００４４】
【００４５】
【００４６】
【００４７】
【００４８】
【００４９】
試験例１（官能試験）
本発明の皮膚外用軟膏剤の使用感を調べるため、実施例１で得られた軟膏剤の使用感を、従来型の軟膏剤である比較例１〜３で得られた軟膏剤及び３種類の市販の皮膚外用軟膏剤Ａ〜Ｃの使用感と比較した。試験項目は、塗布時のべたつきの少なさ、のびの良さ、塗布直後のてかつきの３項目とした。
【表１】
表１の結果から明らかなように、本発明の軟膏基剤は従来の油性軟膏剤であるワセリン軟膏、プラスティベース軟膏、ＦＡＰＧ軟膏及び市販の皮膚外用軟膏剤に比べて、使用感が優れていた。
【００５２】
試験例２（皮膚安全性試験）
軟膏基剤の皮膚安全性を調べるため、実施例４〜６において得られた本発明の軟膏基剤及び対照品として白色ワセリンを用いて、皮膚安全性試験を行った。
【表２】
（基準）
尚、「ポイント合計」は、各被験者において、検体剥離後１時間または２４時間後の判定で、紅班または浮腫が強かった方を選択し、上記の判定基準に従って数値化し、全被験者のポイントを合計した値とした。
また、下記式により陽性率及び皮膚刺激指数（ＳＩ値）を求めた。結果を、下記表３に示す。
【００５５】
【式１】
陽性率（％）＝（試料の各判定基準以上の被験者数／被験者数）×１００
【００５６】
【式２】
皮膚刺激指数（ＳＩ値）＝（ポイント合計値／被験者数）×１００
【００５７】
【表３】
表３に示される結果から明らかであるように、本発明の軟膏基剤は、対照品の白色ワセリンと同等またはそれ以上の皮膚安全性を有していた。
【００５９】
試験例３（ヘアレスマウス皮膚透過試験）
実施例１〜３及び比較例１〜４において得られた各軟膏剤を用いて、酪酸クロベタゾン（外用合成副腎皮質ホルモン）のヘアレスマウス皮膚透過試験を行った。
【表４】
表４及び図１に示される結果から明らかであるように、本発明の軟膏剤は、従来の軟膏剤である比較例１〜４の軟膏剤より、著しく高い皮膚透過性を示した。
【００６２】
【発明の効果】
以上説明したように、本発明によれば、環状シリコーンオイル、高級脂肪酸塩、ワックス、高級アルコール及び非イオン性界面活性剤を含有する非水系油性軟膏基剤、及びそれに薬理活性物質を配合してなる皮膚外用軟膏剤が提供される。
本発明の非水系油性軟膏基剤及び皮膚外用軟膏剤は、特に、べたつきがなく撥水性に優れた環状シリコーンオイルを多量に配合し、しかも、従来より環状シリコーンオイル配合の軟膏基剤に配合されていたワセリン、流動パラフィン等を配合していないことを特徴としている。
上記のような基剤成分の組み合わせと上記の特徴により、本発明の非水系油性軟膏基剤及び皮膚外用軟膏剤は、皮膚への塗布時のべたつきがなく、のびが良く、しかも、ワセリン、流動パラフィン等を配合していないことにより、べたつきやてかつきがなく、使用感に優れている。
また、環状シリコーンオイルは揮発性に優れているため、皮膚への塗布後に薬理活性物質が皮膚上で濃縮されるので、薬理活性物質の経皮吸収が促進される。従って、本発明の皮膚外用軟膏剤は、皮膚透過性に優れており、従来の皮膚外用剤と同程度の薬理効果を得るためには、従来よりも低濃度の薬理活性物質で十分な効果が得られ、副作用を軽減することも可能である。
また、本発明の軟膏基剤及び皮膚外用軟膏剤は、薬剤としての安定性に優れている上、外観が白色クリ−ム状であるため、従来の油性軟膏剤と異なり、従来のクリ−ム剤と同等以上の美観を有している。
【図面の簡単な説明】
【図１】ヘアレスマウス皮膚透過試験の結果を示すグラフである。（ａ）は、８時間後の結果を示し、（ｂ）は２４時間後の結果を示す。
Claims (6)
- 環状シリコーンオイル３０〜８５重量％、高級脂肪酸塩０．１〜３．５重量％、ワックス１〜９重量％、高級アルコール１〜３５重量％及び非イオン性界面活性剤０．１〜１０重量％を含有し、ワックス以外の炭化水素類を含有せず、前記高級脂肪酸塩が、モノステアリン酸アルミニウム、ジステアリン酸アルミニウムまたはトリステアリン酸アルミニウムであり、前記高級アルコールが、ミリスチルアルコール、イソステアリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、オレイルアルコール、２‐オクチルドデカノール、コレステロール、２‐ヘキシルデカノール、ベヘニルアルコール及びラウリルアルコールからなる群から選択される１種または２種以上である非水系油性軟膏基剤。
- 環状シリコーンオイル４５〜７０重量％、高級脂肪酸塩０．５〜２重量％、ワックス４〜８重量％、高級アルコール５〜２５重量％及び非イオン性界面活性剤０．２〜５重量％を含有し、ワックス以外の炭化水素類を含有せず、前記高級脂肪酸塩が、モノステアリン酸アルミニウム、ジステアリン酸アルミニウムまたはトリステアリン酸アルミニウムであり、前記高級アルコールが、ミリスチルアルコール、イソステアリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、オレイルアルコール、２‐オクチルドデカノール、コレステロール、２‐ヘキシルデカノール、ベヘニルアルコール及びラウリルアルコールからなる群から選択される１種または２種以上である非水系油性軟膏基剤。
- 環状シリコーンオイルが、オクタメチルシクロテトラシロキサンまたはデカメチルシクロペンタシロキサンである請求項１または２記載の非水系油性軟膏基剤。
- ワックスが、マイクロクリスタリンワックスまたはミツロウである請求項１〜３のいずれかに記載の非水系油性軟膏基剤。
- 非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレン（２）オレイルエーテル、ポリオキシエチレン（２）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（２）ノニルフェニルエーテル、ソルビタントリオレエートまたはポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテルである請求項１〜４のいずれかに記載の非水系油性軟膏基剤。
- 請求項１〜５のいずれかに記載の非水系油性軟膏基剤に、薬理活性物質０．００１〜２重量％を配合してなる皮膚外用軟膏剤。
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