JP3445716B2 - 経皮吸収促進剤およびこれを含む皮膚外用剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明が属する技術分野】本発明は、経皮吸収促進剤お
よび皮膚外用剤に関し、さらに詳しくは、皮膚に対する
刺激が少なく、薬効成分の経皮吸収を促進する経皮吸収
促進剤およびこれを含む皮膚外用薬に関する。

【０００２】

【従来の技術】経皮投与剤形は、投与箇所が局所である
ため、病巣が浅い場所である疾病に対しては、全身系へ
の影響少なく薬効成分を投与しうる利点を有している。
経皮投与剤形を用いたことによる成功例としては、例え
ば、経口投与すると胃障害などの副作用を多発する抗炎
症剤であるインドメタシンを経皮投与剤形とし、副作用
を著しく軽減したことなどが挙げられる。しかしなが
ら、経皮投与剤形においては、皮膚が生体の防護壁とい
う役割を担っているため、薬効成分が経皮吸収するか否
かが大きな成否の分かれ目になっている。そこで、経皮
投与剤形においては薬効成分の経皮吸収を促進する経皮
吸収促進剤が大きな役割を担うことになってきている。

【０００３】この様な経皮吸収促進剤としては、例えば
エイゾン、燐脂質、テルペンなどが知られている。しか
しながらエイゾンにおいてはその皮膚刺激が大きな障害
になっており、実使用には大きな困難が伴っている。
又、燐脂質は基剤の組み合わせの影響が大きく、適切な
剤形を見いだすのが難しいと言う欠点があり、実施への
応用が困難であった。又、テルペンは、例えば、メント
ールのように皮膚への刺激や特異的な使用感を有するも
のが多く、使用量は限られていた。即ち、刺激などが少
なく効果の高い経皮吸収促進剤が求められていた。

【０００４】一方、シソ科植物のエッセンスについて、
経皮吸収促進作用を有することは全く知られていなかっ
たし、シソ科植物の内でも特にシソ属又はエルショルツ
ィア属の植物のエッセンスにその作用が著しいことも全
く知られていなかった。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明はこの様な状況
下為されたものであり、皮膚に対する刺激などが少な
く、経皮吸収促進作用に優れた経皮吸収促進剤を提供す
ることを課題とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】上記実状に鑑みて、本発
明者らは皮膚に対する刺激が少なく、経皮吸収促進作用
に優れた経皮吸収促進剤を求めて鋭意研究を重ねた結
果、シソ科植物、取り分けシソ属の植物又はエルショル
ツィア属の植物のエッセンスにその様な作用を見いだし
発明を完成させるに至った。

【０００７】即ち、本発明は、シソ科植物のエッセンス
からなる経皮吸収促進剤である。また、本発明は、前記
シソ科植物がシソ属又はエルショルツィア属の植物であ
ることを特徴とする経皮吸収促進剤である。また、本発
明は、前記エッセンスが、非極性から中極性の溶媒によ
る抽出物又は水蒸気蒸留による精油成分であること特徴
とする経皮吸収促進剤である。

【０００８】また、本発明は、前記経皮吸収促進剤と、
他の薬効成分とを含む皮膚外用剤である。また、本発明
は、前記薬効成分が抗炎症剤又は抗菌剤であることを特
徴とする皮膚外用剤である。また、本発明は、前記抗炎
症剤がテノキシカムであることを特徴とする皮膚外用剤
である。

【０００９】

【発明の実施の形態】以下、本発明について詳細に説明
する。 （１）本発明の経皮吸収促進剤 本発明の経皮吸収促進剤は、シソ科植物のエッセンスか
らなる。シソ科植物には、皮膚外用剤等で一般に用いら
れる薬効成分の経皮吸収を促進する成分が含まれてお
り、本発明でいう「エッセンス」は、シソ科植物に含ま
れるこのような成分を含んでいるものを意味する。即
ち、本発明でいう「エッセンス」は、植物体そのもの自
身、植物体を乾燥、粉砕、細切等物理的に処理した加工
品、植物体若しくはその加工品を溶媒で抽出した抽出物
又はその溶媒除去物又はそれらの分画精製物、或いは水
蒸気蒸留により得られる留出物の非水溶性部分即ち精油
成分又は精油成分の分画精製物などの総称を意味する。

【００１０】本発明で用いるシソ科植物としては、シソ
科の植物であれば特段の限定を受けずに用いることがで
き、中でもシソ（ペリラ（Perilla））属の植物又はエ
ルショルツィア（Elsholtzia）属の植物等が好ましい。
好ましい植物として具体的には、シソ属の植物として、
シソ、アオジソ、アカジソ、レモンジソ等いわゆるシソ
とその近縁植物若しくはエゴマなどが挙げられ、エルシ
ョルツィア属の植物としては、各種のナギナタコウジ
ュ、エルショルツィア・スプレンデンス（Elsholtzia s
plendens）やエルショルツィア・チリアータ（Elsholtz
ia ciliata）などが挙げられ、特に好ましくは、シソ、
アオジソ、アカジソ、レモンジソ、エゴマ等が挙げられ
る。

【００１１】エッセンスとして好ましい形態は、植物体
の溶媒抽出物又は水蒸気蒸留による精油成分等が挙げら
れる。具体的には、非極性から中極性の溶媒により植物
体から抽出した抽出物、又は植物体を水蒸気蒸留して得
られる留出物の非水溶性部分即ち精油成分が好ましい。
前記抽出物は溶媒除去物、分画精製物としたものであっ
てもよく、前記精油成分は分画精製物としたものであっ
てもよい。これらの内では水蒸気蒸留で得られる精油成
分又はその分画精製物が特に好ましい。なお、抽出又は
水蒸気蒸留する際には、植物の葉、茎、根など全体を用
いることができ、また植物体そのもの、植物体を物理的
に処理した加工品等を用いることが出来る。

【００１２】抽出に用いる溶媒は非極性から中極性の溶
媒が好ましい。ここで中極性の溶媒とは、分子内に中程
度の分極構造を有する溶媒であって、具体的には炭化水
素の炭素原子又は水素原子の少なくとも１つが、窒素原
子、ハロゲン原子、酸素原子、硫黄原子で置換されてい
る化合物であって、１気圧２５℃で液体である化合物の
ことをいう。

【００１３】好ましい非極性から中極性の溶媒として具
体的には、クロロホルムや塩化メチレン等のハロゲン化
炭化水素、ジエチルエーテルやテトラヒドロフラン等の
エーテル類、アセトンやメチルエチルケトン等のケトン
類、アセトニトリル等のニトリル類、酢酸エチルや蟻酸
メチルなどのエステル類、ブタノール、プロパノール、
エタノール、メタノール、プロピレンジオール、１，３
−ブタンジオール、ポリエチレングリコール等のアルコ
ール類等が好ましく例示出来る。これらの溶媒は、唯一
種を用いても良いし、二種以上を混合して用いても良
い。抽出の方法は、一般的な方法でよく、例えば、植物
体又はその加工物に対して重量比で１〜２０倍量の溶媒
を加え室温であれば数日間、沸点付近の温度であれば数
時間浸漬すれば良い。必要に応じて、濾過等で不溶物を
取り除いた後溶媒除去などすればよい。

【００１４】又、水蒸気蒸留は通常の方法に従って行え
ば良く、水を加熱し発生させた水蒸気を植物体に吹き込
み、揮発分を冷却し集め、非水溶性部分を分離し取り出
せばよい。

【００１５】かくして得られた抽出物或いは精油部分は
分画精製することが出来る。分画精製は通常の方法に従
って行えば良く、例えば、シリカゲル、ＯＤＳ、イオン
交換樹脂等を担体としたカラムクロマトグラフィー、ブ
タノール−水液液抽出などの液液抽出による分画、ゲル
濾過による分画などが例示でき、これらを組み合わせて
精製すればよい。

【００１６】本発明の経皮吸収促進剤は、１種のシソ科
植物から得たエッセンス単独でもよいし、２種以上のシ
ソ科植物のエッセンスの混合物であってもよい。本発明
の経皮吸収促進剤はシソ科植物のエッセンスからなり、
皮膚外用剤などで一般的に用いられる薬効成分の経皮吸
収を促進する作用に優れ、しかも皮膚への刺激は少な
い。また、本発明の経皮吸収促進剤は、皮膚内に於ける
薬効成分の貯留性も高めるため、抗炎症剤や抗真菌剤の
バイオアベラビリティーを高める有用性も期待出来る。

【００１７】（２）本発明の皮膚外用剤 本発明の皮膚外用剤は、上記経皮吸収促進剤と、他の薬
効成分とを含むことを特徴とする。

【００１８】本発明で言う皮膚外用剤とは、皮膚に投与
しうる剤形のものであって、クリーム、化粧水、乳液、
パック料などの化粧料、抗炎症剤、抗真菌剤、鎮痛剤、
抗掻痒剤、ステロイド剤等を含む医薬品、シャンプー、
リンス等の洗浄剤等の総称を表す。本発明の皮膚外用剤
の用途は特に限定されるものではないが、好ましい用途
としては、化粧料と医薬品が挙げられ、中でも医薬品が
取り分け好ましい。これは、薬効成分の役割が非常に高
いためである。

【００１９】本発明の皮膚外用剤には用途に応じて薬効
成分が含まれる。本発明の皮膚外用剤には前記経皮吸収
促進剤が含まれており、経皮吸収促進剤の作用により薬
効成分の経皮への吸収を促進させることができる。経皮
吸収促進剤により経皮への吸収が促進される薬効成分と
なり得るものとしては、例えば、ビタミン類、生薬エキ
ス、ホルモン類、美白剤、育毛成分、保湿剤、抗炎症
剤、抗菌剤、抗掻痒剤、抗ウィルス剤、循環器用薬、生
理活性ペプタイド、抗ヒスタミン剤、メジャートランキ
ライザーやマイナートランキライザー等の向精神薬等が
例示出来る。これらの内でも好適に用いられるものとし
ては抗炎症剤、抗菌剤等が挙げられ、特に好ましくは抗
炎症剤が挙げられる。具体的に抗炎症剤として好ましく
はテノキシカム、インドメタシン、ケトテフェン、ケト
プロフェン、ブフェキサマク等が挙げられ、特に好まし
くはテノキシカム等が挙げられる。また、抗菌剤として
具体的に好ましくは、ブテナフィン、テルビナフィン、
硝酸ミコナゾール、硝酸エコナゾール、トルナフテー
ト、ピロールニトリン、クロトリマゾール等が挙げられ
る。

【００２０】また、本発明の皮膚外用剤には、通常皮膚
外用剤で使用されている任意成分を配合することがで
き、本発明の前記経皮吸収促進剤以外の経皮吸収促進剤
を配合することも可能である。この様な任意成分として
は、例えば、ワセリンやマイクロクリスタリンワックス
等のような炭化水素類、ホホバ油やゲイロウ等のエステ
ル類、牛脂、オリーブ油等のトリグリセライド類、セタ
ノール、オレイルアルコール等の高級アルコール類、ス
テアリン酸、オレイン酸等の脂肪酸、グリセリンや１，
３−ブタンジオール等の多価アルコール類、非イオン界
面活性剤、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、
両性界面活性剤、エタノール、カーボポール等の増粘
剤、防腐剤、紫外線吸収剤、抗酸化剤、色素、粉体類等
が好ましく例示出来る。

【００２１】シソ科植物のエッセンスの形態にもよる
が、本発明の皮膚外用剤中の経皮吸収促進剤の含有量
は、好ましくは０．０１〜２０重量％であり、より好ま
しくは０．０５〜１０重量％であり、特に好ましくは
０．１〜５重量％であることが好適である。この範囲で
あれば前記薬効成分がより効果的に経皮に吸収され、ま
た経皮吸収促進剤に起因して皮膚に刺激等を与えること
もほとんどない。

【００２２】本発明の皮膚外用剤は、前記経皮吸収促進
剤を配合する以外は、所望する剤形や他の成分等に応じ
て通常の方法に従って製造することが出来る。本発明の
皮膚外用剤は薬効成分の経皮吸収性に優れ、また皮膚に
対する刺激が少ないものとすることが出来る。又、本発
明の経皮吸収促進剤の経皮吸収促進作用が優れているた
め、各種皮膚外用剤中の薬効成分の配合量は、通常の製
剤に比べて少なく出来ることが期待される。又、従来は
経皮吸収しにくく経皮投与剤形がなかった薬効成分も経
皮投与剤形にすることが出来るものと期待される。

【００２３】

【実施例】以下に実施例を挙げて、本発明について更に
詳細に説明するが、本発明がこれら実施例に限定されな
いことは言うまでもない。

【００２４】

【実施例１】 経皮吸収促進剤の製造例 シソ科シソ属の植物であるシソ（Perilla frutescens v
ar.crispa）の全草（生）１Ｋｇに５０％メタノール１
０Ｌを加え２時間加熱環流した。冷却後濾過して不溶物
を除き、濾液を減圧濃縮し２３.１ｇのエッセンス（経
皮吸収促進剤１）を得た。

【００２５】

【実施例２】 経皮吸収促進剤の製造例 シソ科シソ属の植物であるシソ（Perilla frutescens v
ar.crispa）の全草（生）１Ｋｇを水蒸気蒸留し精油成
分を分離し１．６ｇのエッセンス（経皮吸収促進剤２）
を得た。

【００２６】

【実施例３】 経皮吸収促進剤の製造例 シソ科シソ属の植物であるエゴマ（Perilla frutescen
s）の全草（生）１Ｋｇを水蒸気蒸留し精油成分を分離
し２．５ｇのエッセンス（経皮吸収促進剤３）を得た。

【００２７】

【実施例４】 経皮吸収促進剤の製造例 シソ科エルショルツィア属の植物であるナギナタコウジ
ュ（Elsholtzia splendens Nakai）の全草（生）１Ｋｇ
を水蒸気蒸留し精油成分を分離し１．９ｇのエッセンス
（経皮吸収促進剤４）を得た。

【００２８】

【実施例５】 皮膚外用剤の配合例 表１の処方に従ってローション剤１（抗炎症剤）を作製
した。即ち、処方成分を加熱溶解し、冷却しローション
剤を得た。

【００２９】

【表１】

【００３０】

【実施例６】 皮膚外用剤の配合例 表２の処方に従ってローション剤２（抗炎症剤）を作製
した。即ち、処方成分を加熱溶解し、冷却しローション
剤を得た。

【００３１】

【表２】

【００３２】

【実施例７】 皮膚外用剤の配合例 表３の処方に従ってローション剤３（抗炎症剤）を作製
した。即ち、処方成分を加熱溶解し、冷却しローション
剤を得た。

【００３３】

【表３】

【００３４】

【実施例８】 皮膚外用剤の配合例 表４処方に従ってローション剤４（抗炎症剤）を作製し
た。即ち、処方成分を加熱溶解し、冷却しローション剤
を得た。

【００３５】

【表４】

【００３６】

【実施例９】 経皮吸収促進作用の試験 実施例５〜８のローション剤を用いて、経皮吸収促進作
用をフランツ型拡散セルにて測定した。即ち、フランツ
型拡散セルの隔膜として、モルモット背部の剃毛皮膚を
装着し、２平方センチの広さに０．１ｇの検体（ローシ
ョン剤）をそれぞれ塗布して、レセプター側に燐酸緩衝
生理食塩水を満たしてレセプター液とし、一定時間ごと
にサンプリングし、高速液体クロマトグラフィーにて、
レセプター液中の薬効成分（テノキシカム）の濃度変化
を追った。又、装着した皮膚は良く水洗した後、同量の
水を加えホモジナイズし５倍量のメタノールを加え良く
振盪し６０００Ｇで１０分間遠心分離し、上清をサンプ
ルとし高速液体クロマトグラフィーで薬効成分の濃度を
測定し、これより皮膚内に於ける薬効成分の貯留量を算
出した。対照例として実施例５のローション剤１中の経
皮吸収促進剤１をプロピレングリコールに置換したもの
を、比較例として、経皮吸収促進剤１を経皮吸収促進作
用が知られているＬ−メントールに置換したものを用い
た。結果を表５に示す。

【００３７】

【表５】

【００３８】表５から本発明の経皮吸収促進剤は経皮吸
収促進作用に優れ、また皮膚内における薬効成分の貯留
性も高めることが判る。

【００３９】

【実施例１０】 使用テスト 実施例９で用いた６検体（ローション剤）について、パ
ネラーを用いて刺激性を試験した。即ち、上腕内側部に
９平方センチメートルの部位を３個作製し、一日一回
０．１ｍｌづつ１週間塗布してもらい、刺激を感じたか
否かについて評点をつけてアンケートで答えてもらっ
た。評点の基準は、４：非常に刺激を感じる、３点：刺
激を明らかに感じる、２点：刺激をやや感じる、１点：
刺激を殆ど感じない、０点：刺激を感じない、であっ
た。（但し、小数点以下を許す。）結果を平均評点とし
て表６に示す。これより、比較例では刺激を感じるが、
実施例５〜８は対照例と同様刺激を感じないことが判
る。

【００４０】

【表６】

【００４１】

【実施例１１〜１４】 皮膚外用剤の配合例 下記の表７に示す処方に従って軟膏を作製した。即ち、
処方成分をニーダーで良く混練りし軟膏を得た。

【００４２】

【表７】

【００４３】

【実施例１５〜１８】 皮膚外用剤の配合例 下記表８に示す処方に従って抗真菌皮膚外用液剤を得
た。即ち、処方成分を室温で撹拌可溶化し、液剤を得
た。

【００４４】

【表８】

【００４５】

【実施例１９〜２２】 皮膚外用剤の配合例 下記の表９に示す処方に従って軟膏を作製した。即ち、
処方成分をニーダーで良く混練りし軟膏を得た。

【００４６】

【表９】

【００４７】

【実施例２３〜２６】 皮膚外用剤の配合例 下記の表１０に示す処方に従って軟膏を作製した。即
ち、処方成分をニーダーで良く混練りし軟膏を得た。

【００４８】

【表１０】

【００４９】

【実施例２７〜３０】 皮膚外用剤の配合例 下記の表１１に示す処方に従って軟膏を作製した。即
ち、処方成分をニーダーで良く混練りし軟膏を得た。

【００５０】

【表１１】

【００５１】

【実施例３１】 経皮吸収促進剤の製造例 シソ科シソ属の植物であるシソ（Perilla setoyensis
G.Honda）の全草（生）１Ｋｇを水蒸気蒸留し精油成分
を分離し１．４ｇのエッセンス（経皮吸収促進剤５）を
得た。

【００５２】

【実施例３２】 皮膚外用剤の配合例 表１２の処方に従ってローション剤５（抗炎症剤）を作
製した。即ち、処方成分を加熱溶解し、冷却しローショ
ン剤を得た。実施例９の方法で２４時間後のレセプター
側である燐酸緩衝生理食塩水中への薬効成分の移行量を
測定したところ、２３．５％であった。

【００５３】

【表１２】

【００５４】

【発明の効果】本発明によれば、皮膚に対する刺激など
が少なく、経皮吸収促進作用に優れた経皮吸収促進剤お
よび薬効成分の経皮吸収性に優れた皮膚外用剤を提供す
ることが出来る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 31/04 Ａ６１Ｐ 31/04 (56)参考文献 特開 平１−186824（ＪＰ，Ａ) 特開 平８−119829（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−154626（ＪＰ，Ａ) 特開 平６−345645（ＪＰ，Ａ) 特開 平８−291049（ＪＰ，Ａ) 特開 平８−259465（ＪＰ，Ａ) 特開 平10−53527（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 47/46 A61K 9/06 A61K 9/08 A61K 31/54

Claims (7)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 シソ科エルショルツィア属の植物のエッ
   センスからなる経皮吸収促進剤。
2. 【請求項２】 シソ科エルショルツィア属の植物が、ナ
   ギナタコウジュであることを特徴とする、請求項１に記
   載の経皮吸収促進剤。
3. 【請求項３】 エッセンスが、非極性から中極性の溶媒
   による抽出物又は水蒸気蒸留による精油成分であること
   を特徴とする、請求項１又は２に記載の経皮吸収促進
   剤。
4. 【請求項４】 エッセンスの作製に使用する植物部位が
   全草であることを特徴とする、請求項１〜３の何れか１
   項に記載の経皮吸収促進剤。
5. 【請求項５】 請求項１〜４の何れか１項に記載の経皮
   吸収促進剤と、他の薬効成分とを含む皮膚外用剤。
6. 【請求項６】 前記薬効成分が、抗炎症剤又は抗菌剤で
   あることを特徴とする、請求項５に記載の皮膚外用剤。
7. 【請求項７】 前記抗炎症剤がテノキシカムであること
   を特徴とする、請求項６に記載の皮膚外用剤。