JP6031024B2 - 吉草酸酢酸プレドニゾロンを配合した固形軟膏剤 - Google Patents

Description

本発明は、エステル系ステロイドを高級脂肪酸金属塩基剤に配合し、固形体の形態で、しかも効果が長期に亘り安定して提供できる、皮膚疾患の予防・治療に有用な固形軟膏剤に関するものである。

吉草酸酢酸プレドニゾロンなどのエステル系ステロイドは、アルカリ性のもとでは分解し易いため、高級脂肪酸金属塩からなる基剤に配合して、しかも固形体の形態で提供することは技術的に困難であった。なぜなら高級脂肪酸金属塩基剤はそれ自体が弱アルカリ性であり、多量の水を含んでいるため、これに吉草酸酢酸プレドニゾロン(PVA)を配合すると、エステル系ステロイドは基剤に配合された直後から加水分解を始め、経時的に製品中の含有量が減少し、薬効は低下するからである。そのため従来は、エステル系ステロイドはグリセリンと極性油に配合し（特許文献６）、又はアルコール類と水溶性又は油性高分子の基剤に配合し（特許文献４、５）、乳剤またはクリームの形態で提供されている。
エステル系ステロイドの分解を防止するには、基剤にクエン酸などの中和剤を配合して基剤を中和することが考えられるが、高級脂肪酸金属塩は酸によって分解し、固化が妨げられる問題がある。
しかし吉草酸酢酸プレドニゾロンなどのエステル系ステロイドを固形体の形態で提供することが出来れば、炎症や痒みのある皮膚へ直接に塗布でき、しかも使用に際して手指に薬剤が付着することが避けられるから、使用後に手を水洗いする必要はなく、その手指が瞼、鼻孔など身体の粘膜部分に触れても、刺激を与えることはない。このような多くの利点があるので、エステル系ステロイドを固形軟膏剤の形態で供給することが望まれている。

従来、高級脂肪酸からなる基剤中の多価アルコールの一部を１，３‐ブチレングリコールと置き換えることにより、融点が高く、夏季の高温でも固形を維持出来る固形軟膏剤が提案されている(特許文献１、２、３)。
更に上記基剤に低級カルボン酸のアルカリ金属塩または無機酸のアルカリ金属塩を添加することにより、保形性があり、使用感と塗擦性の良い固形軟膏の基剤が提案されている(特許文献３)。

特開昭５６−７０６１９号公報 特開２００４−１６１７１４号公報 特開２００４−１６１７１５号公報 特開２００６−２８１２３号公報 特開平５−２８６８６０号公報 特開２００１−２４７４６３号公報

固形軟膏剤に関する従来例（特許文献１乃至３）は、専ら夏季の高温下でも固形を維持する保形性の改良に向けられており、本願発明の目的である長期間保存された場合でも固形軟膏剤に配合されたエステル系ステロイドは分解せずに含有量を維持し、薬効が持続する安定性については、検討されていない。

本発明は、抗ヒスタミン剤として知られているジフェンヒドラミン類が基材のｐＨ値を調整する機能があることを見い出し、この知見に基づき高級脂肪酸金属塩基剤に吉草酸酢酸プレドニゾロン等のエステル系ステロイドと共に、ジフェンヒドラミン類および緩衝液を配合するものである。本発明は、ジフェンヒドラミン類および緩衝液は、基剤の固化を妨げることなく、製品を略ｐＨ７に保つという新たに見出された機能に基づき、エステル系ステロイドは分解することなく高級脂肪酸金属塩の基剤に配合され、固形体の形態で提供出来、しかも薬効を安定して維持出来るものを得た。

本発明に係る固形軟膏剤は、
高級脂肪酸金属塩と、
多価アルコールと、
一価アルコールと、
エステル系ステロイドと、
ジフェンヒドラミン類と、
緩衝液と、
を含有する。

高級脂肪酸金属塩の一例としてのステアリン酸ナトリウムと多価アルコールと一価アルコールとを配合し加熱溶解した基剤組成物の（１）液は、ｐＨ８〜１０の弱アルカリ性であるが、ここへ一価アルコールにエステル系ステロイド、ジフェンヒドラミン類及び緩衝液を溶かした組成物の（２）液を混合することにより、組成物は略中性のｐＨ７となる。これを冷却固化してエステル系ステロイドを含有した固形形態で軟膏剤を得ることが出来る。またこの固形軟膏剤は、ジフェンヒドラミン類と緩衝液とを含有することによって、長期間、中性に保たれて、エステル系ステロイドの分解を防ぐことが出来、安定した薬効が維持される。

本発明の固形軟膏剤は、次の（１）液と（２）液を作り、それらを撹拌混合し、固化させて製品を得る。
（１）液 ステアリン酸金属塩、多価アルコール、一価アルコール（但しオレイルアルコールを除く）およびオレイルアルコールを混合し、加熱溶解する。
（２）液 １価アルコールに吉草酸酢酸プレドニゾロンと塩酸ジフェンヒドラミンと緩衝液を溶解する。
上記（１）液と（２）液を撹拌混合し、冷却固化して、固形体の製品とする。

本発明に適用可能な高級脂肪酸金属塩は、飽和又は不飽和の高級脂肪酸であって、Ｃ１２−Ｃ２４ であり、具体的にはステアリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ベヘニン酸が含まれる。
金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、アルミニウム塩が含まれる。
製品中の高級脂肪酸金属塩の含有量は、１〜１０重量％、望ましくは２〜７重量％である。

多価アルコールとしては、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、１，３‐ブチレングリコールの１種又は２種以上、望ましくはポリエチレングリコール又は１，３‐ブチレングリコール及びこれらの混合物が含まれる。
多価アルコールの含有量は、２０〜６０重量％、望ましくは３０〜５０重量％である。

水は、配合が多ければエステル系ステロイドの加水分解が進むから、水の配合は少量、または水の配合に代えてエタノールの含有水で良い。１価アルコールとして無水エタノールを使うことにより、水の配合を排除しても良い。

高級脂肪酸金属塩、多価アルコール、一価アルコールからなる基剤即ち（１）液はｐＨ８〜１０の弱アルカリ性である。
該基剤の（１）液に（２）液を混合した組成物のｐＨが、５．６以下であると高級脂肪酸金属塩は分解して固化が悪くなる。従って望ましくは混合物はｐＨ７よりもやや高いｐＨ７．１乃至７．９好ましくはｐＨ７．２乃至７．８に調整して高級脂肪酸金属塩の固化を確保し、しかもエステル系ステロイドが分解することを防止して、エステル系ステロイドの効力を持続できるように設定する。

本発明のエステル系ステロイドは、ステロイドとしてプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタ等が挙げられ、有機酸とのエステルとして吉草酸酢酸プレドニゾロン（PVA)、コルチコステロイドを例示するが、これに限定されない。
エステル系ステロイドの含有量は、０．１乃至３重量％、望ましくは０．１乃至０．５重量％である。

ジフェンヒドラミン類として、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸フェニルピラリン、マレイン酸クロルフェニラミンを例示する。
ジフェンヒドラミン類の含有量は、０．１乃至３重量％である。

緩衝液はｐＨ４−８であって、クエン酸緩衝液、クエン酸リン酸緩衝液、リン酸塩緩衝液が例示できる。望ましくはリン酸塩緩衝液である。
緩衝液の含有量は、０．１乃至５重量％、望ましくは１乃至３重量％である。

本発明の固形軟膏剤には、更に次の薬効成分を配合する。
塩基性局所麻酔薬として、リドカイン、ジブカインなど。
鎮痒剤として、メントール、カンフル、クロタミトンなど。
殺菌剤として、イソプロピルメチルフェノール、塩酸クロルヘキシジンなど。
アラントイン。

一価アルコールとして、エチルアルコール、イソプロピルアルコールなどを例示できるが、これらに限定されない。
一価アルコールの含有量は、１０乃至６０重量％、望ましくは２０乃至５０重量％である。

基剤には、上記一価アルコールの他、更にオレイルアルコールを、状況により１〜１０重量％、望ましくは１乃至５重量％配合することが望ましい。オレイルアルコール自体は消炎鎮痒用の薬効成分ではないが、固形化した基剤の白濁化を防止し、透明感を生じさせて、商品の美観価値を高める上で有効である。

以下に記載する通り、本発明を実施例１並びに比較例１〜１０を挙げて説明するが、本発明は係る実施例のみに限定されるものではない。

以下に記載の各成分を含有する実施例１及び比較例１〜１０の成分からなる（１）液と（２）液を調製する。（１）液を８０〜９０℃に加熱溶融し、撹拌しつつ、４０℃に加熱した（２）液を混合して試料液を作る。該試料液を直径３７ｍｍ、高さ５７ｍｍの円筒容器に注入する。試料液は６０℃で固化を始め、室温２０乃至３０℃に５乃至１０分間放置して自然固化させ、消炎鎮痒用の固形軟膏剤を得た。実施例及び比較例の各試料は３個ずつ作り、各試料について、ｐＨ値の測定、吉草酸酢酸プレドニゾロンの継時安定性の測定、製造直後の吉草酸酢酸プレドニゾロンの含有量と、塩酸ジフェンヒドラミンの効果を測定した。実施例と比較例１〜１０の各成分及びそれらの測定値の平均値を表１に示した。

実施例１
（１）液
エタノール ３０．３５ｇ
ステアリン酸ナトリウム ３．５ｇ
オレイルアルコール ２ｇ
１，３‐ブチレングリコール ４５ｇ
（２）液
エタノール １０ｇ
リン酸塩緩衝液 １ｇ
吉草酸酢酸プレドニゾロン ０．１５ｇ
塩酸ジフェンヒドラミン １ｇ
メントール ３ｇ
カンフル ２ｇ
リドカイン ２ｇ
（１）液と（２）液の合計全量 １００ｇ

比較例１
ステアリン酸ナトリウム ３．５ｇ
オレイルアルコール ２ｇ
１，３‐ブチレングリコール ４５ｇ
エタノール ４８．３５ｇ
リン酸塩緩衝液 １ｇ
吉草酸酢酸プレドニゾロン ０．１５ｇ
合計全量 １００ｇ
実施例１の成分中から塩酸ジフェンヒドラミンを除外し、除外分はエタノールを増量して補償したものである。

比較例２
ステアリン酸ナトリウム ３．５ｇ
オレイルアルコール ２ｇ
１，３‐ブチレングリコール ４５ｇ
エタノール ４８．３５ｇ
ＰＶＡ ０．１５ｇ
塩酸ジフェンヒドラミン １ｇ
合計全量 １００ｇ
実施例１の成分中から緩衝液を除外し、除外分はエタノールを増量して補償したものである。

比較例３
ステアリン酸ナトリウム ３．５ｇ
オレイルアルコール ２ｇ
１，３‐ブチレングリコール ４５ｇ
エタノール ３８．３５ｇ
水 １０ｇ
吉草酸酢酸プレドニゾロン ０．１５ｇ
塩酸ジフェンヒドラミン １ｇ
合計全量 １００ｇ
実施例１の成分中から緩衝液の除去および水１０ｇを追加し、緩衝液の除外と水の追加分はエタノールを減量して補償したものである。

比較例４
ステアリン酸ナトリウム ３．５ｇ
オレイルアルコール ２ｇ
１，３‐ブチレングリコール ４５ｇ
エタノール ３３．３５ｇ
乳酸ナトリウム液 ５ｇ
水 １０ｇ
吉草酸酢酸プレドニゾロン ０．１５ｇ
塩酸ジフェンヒドラミン １ｇ
合計全量 １００ｇ
実施例１の成分中から緩衝液の除去および水１０ｇと乳酸ナトリウム５ｇを追加し、緩衝液の除外と水、乳酸ナトリウムの追加分はエタノールを減量して補償したものである。

比較例５
ステアリン酸ナトリウム ３．５ｇ
オレイルアルコール ２ｇ
１，３‐ブチレングリコール ４５ｇ
エタノール ３１．３５ｇ
乳酸ナトリウム液 ５ｇ
水 １０ｇ
リン酸塩緩衝液 ２ｇ
吉草酸酢酸プレドニゾロン ０．１５ｇ
塩酸ジフェンヒドラミン １ｇ
合計全量 １００ｇ
実施例１の成分に水１０ｇと乳酸ナトリウム５ｇを追加し、緩衝液は２ｇとし、全体量はエタノールを減量して補償したものである。

比較例６
ステアリン酸ナトリウム ３．５ｇ
オレイルアルコール ２ｇ
１，３‐ブチレングリコール ４５ｇ
エタノール ４９．５ｇ
合計全量 １００ｇ
実施例１の（１）液（基材）のみを試料としたものである。

比較例７
ステアリン酸ナトリウム ３．５ｇ
オレイルアルコール ２ｇ
１，３‐ブチレングリコール ４５ｇ
エタノール ４８．５ｇ
リン酸塩緩衝液 １ｇ
合計全量 １００ｇ
実施例１の（１）液（基材）に緩衝液を追加して試料としたものである。

比較例８
ステアリン酸ナトリウム ３．５ｇ
オレイルアルコール ２ｇ
１，３‐ブチレングリコール ４５ｇ
エタノール ４９．３５ｇ
吉草酸酢酸プレドニゾロン ０．１５ｇ
合計全量 １００ｇ
実施例１から緩衝液と塩酸ジフェンヒドラミンを除去した。これは実施例１の基剤にＰＶＡだけの配合を試料としたものである。

比較例９
ステアリン酸ナトリウム ３．５ｇ
オレイルアルコール ２ｇ
１，３‐ブチレングリコール ４５ｇ
エタノール ４８．５ｇ
塩酸ジフェンヒドラミン １ｇ
合計全量 １００ｇ
実施例１の基剤である（１）液に塩酸ジフェンヒドラミンを加えたものを試料としたものである。

比較例１０
ステアリン酸ナトリウム ３．５ｇ
オレイルアルコール ２ｇ
１，３‐ブチレングリコール ４５ｇ
エタノール ４７．５ｇ
リン酸塩緩衝液 １ｇ
塩酸ジフェンヒドラミン １ｇ
合計全量 １００ｇ
実施例１の基剤である（１）液に緩衝液と塩酸ジフェンヒドラミンを加えたものを試料としたものである。

固形軟膏剤のｐＨの測定
製品試料を加熱して液状にし、ｐＨメータを用いて測定した。
ｐＨメータ：株式会社堀場製作所製
機種 ：Ｆ−２２

製造直後の吉草酸酢酸プレドニゾロン含有量の測定
製品試料をエタノールに溶解させ、日本薬局方収載の一般試験法の液体クロマトグラフィーによって行った。
液体クロマトグラフ装置：株式会社日立製作所製
機種 ：LaChrom

ＰＶＡの経時安定試験
試料を恒温装置に保管し、温度５５℃を維持し、２０日間静置した。その後、試料液に含有されている吉草酸酢酸プレドニゾロンの残存量を上記製造直後の吉草酸酢酸プレドニゾロン含有量測定と同じ方法によって測定した。
恒温装置：東京理科機械株式会社製
機種名 ：LT1-600SD

［試験結果］
比較例６は、固形軟膏剤の基剤であって、ステアリン酸ナトリウムを主成分としており、ｐＨ９．７１の弱アルカリ性である。
比較例８は、上記比較例６の基剤に吉草酸酢酸プレドニゾロン(PVA)を配合したものである。配合直後から吉草酸酢酸プレドニゾロンは分解を始め、製品としては不適合であった。
そこで比較例７は、基剤のｐＨを中性に近付ける目的で、基材にリン酸塩緩衝剤を配合したものであるが、基材のｐＨは９．６であって弱アルカリ性はほとんど変わらず、緩衝材単独では、基材のｐＨを変えることは出来ないことが分かった。
比較例１は、上記比較例７に吉草酸酢酸プレドニゾロン(PVA)を配合したものである。製造直後の時点で既に吉草酸酢酸プレドニゾロンの２０％が分解して失われているから、製品として不適合であることを示している。

ところが従来アレルギー症の治療に使用されている塩酸ジフェンヒドラミンを、比較例９の如く基剤に配合したところ、基剤の固化を妨げることなく、意外にも基剤のｐＨは７．５９に下がり、基材を中性に変える機能があることが判明した。塩酸ジフェンヒドラミンが高級脂肪酸金属塩の基剤を中性に変える機能を有することは、予期せざる発見である。
上記比較例９の基剤に吉草酸酢酸プレドニゾロンを配合すると、比較例２が示すとおり、製造時は吉草酸酢酸プレドニゾロンは分解することなく、配合した１００％がそのまま含有されているが、５５℃の環境で２０日間放置すると、吉草酸酢酸プレドニゾロンは８０％に減っており、これも製品としては不適合である。
ところが塩酸ジフェンヒドラミンとリン酸塩緩衝剤を配合した比較例１０の基剤に吉草酸酢酸プレドニゾロン(PVA)を配合した実施例１は、製造直後に吉草酸酢酸プレドニゾロンの１００％がそのまま含有されているばかりでなく、５５℃の環境で２０日間保存しても、ほとんど分解することなく９８％が残存しており、製品として適合する。これによって、吉草酸酢酸プレドニゾロンの安定には、塩酸ジフェンヒドラミンと緩衝剤の配合が有効であることが判明した。

比較例３，４，５は、成分に水を配合した場合の影響を試験したものである。比較例３及び４から、たとえ塩酸ジフェンヒドラミンを配合して製造直後のｐＨを中性にしても、水の存在は、吉草酸酢酸プレドニゾロンを分解するから、製品には不適合であることが判明した。また塩酸ジフェンヒドラミンと緩衝剤を配合し、更に基剤に乳酸ナトリウムを配合して基剤を中性にしても、試料が水を含有していると比較例５から判るとおり、たとえ製造直後は吉草酸酢酸プレドニゾロンは１００％含有されていても、５５℃の環境で２０日間保存すると吉草酸酢酸プレドニゾロンは分解し、製品には不適合であることを示している。
実施例１から、吉草酸酢酸プレドニゾロン含有の固形軟膏剤を得るには、水は少量としまたは含有せず、緩衝剤とジフェンヒドラミン類を配合して製品をほぼ中性に保持すればよいことが判明した。

Claims (8)

1. 高級脂肪酸金属塩、多価アルコール、一価アルコール（但しオレイルアルコールを除く）、吉草酸酢酸プレドニゾロン、塩酸ジフェンヒドラミン及び緩衝液を含有し、ｐＨ７．１〜７．９である、吉草酸酢酸プレドニゾロンを配合した固形軟膏剤。
   但し高級脂肪酸金属塩は、炭素数１２−２４の飽和又は不飽和高級脂肪酸のナトリウム塩、カリウム塩またはアルミニウム塩である。
2. 高級脂肪酸金属塩は、ステアリン酸ナトリウムである、請求項１の吉草酸酢酸プレドニゾロンを配合した固形軟膏剤。
3. 更にオレイルアルコールを含有する、請求項１又は２に記載の吉草酸酢酸プレドニゾロンを配合した固形軟膏剤。
4. ステアリン酸ナトリウムの含有量が１乃至１０重量％、多価アルコールの含有量は、２０乃至６０重量％、オレイルアルコールの含有量が１乃至１０重量％であり、一価アルコール（但しオレイルアルコールを除く）の含有量が１０乃至６０重量％である、請求項３に記載の吉草酸酢酸プレドニゾロンを配合した固形軟膏剤。
5. 吉草酸酢酸プレドニゾロンの含有量が０．１乃至０．５重量％、塩酸ジフェンヒドラミンの含有量が０．１乃至３重量％である、請求項１乃至４のいずれかに記載の吉草酸酢酸プレドニゾロンを配合した固形軟膏剤。
6. 多価アルコールは、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、１,３‐ブチレングリコールからなる群から選ばれる１種または２種以上である、請求項１乃至５のいずれかに記載の吉草酸酢酸プレドニゾロンを配合した固形軟膏剤。
7. 一価アルコールは、エチルアルコール又はイソプロピルアルコールである、請求項１乃至６のいずれかに記載の吉草酸酢酸プレドニゾロンを配合した固形軟膏剤。
8. 緩衝液の含有量は０．１乃至５重量％であり、ｐＨは４乃至８である、請求項１乃至７のいずれかに記載の吉草酸酢酸プレドニゾロンを配合した固形軟膏剤