JP2005126336A - 外用鎮痒剤組成物及びその製剤 - Google Patents

Abstract

【課題】 製剤的に安定であり且つ使用感の良好な外用鎮痒剤組成物及びその製剤の提供。
【解決手段】 アラントイン、薬効成分並びにスクワラン及び／又はシリコーンを含有することを特徴とする外用鎮痒剤組成物。
【選択図】 なし

Description

本発明は、製剤的に安定であり且つ使用感の良好な外用鎮痒剤組成物及びその製剤に関する。

虫刺され、あせも、蕁麻疹、かぶれ、湿疹、皮膚炎、ただれ、しもやけ等、痒みを伴う皮膚疾患の治療には、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤、消毒剤及び清涼剤のすべてが配合された外用剤の使用が薬理上望ましいが、配合成分数が多くなるほど、各々の物性が異なることに起因する製剤技術上の課題が増してくる。

例えば、製剤的安定性を確保することが困難であったり、製剤的に安定な製剤が実現できたとしても溶剤の選定によっては皮膚刺激が惹起されたり、使用感の悪いものになったりするという問題が発生してくる。そのため、安定性、皮膚刺激及び使用感のすべてを満たす外用剤の開発は、有効成分を多く配合した場合には、現状では極めて困難であった。
そこで、配合成分を多く含みながら、製剤的に安定で使用感の良好な外用鎮痒剤の開発が望まれている。

一方、スクワラン及びアラントインを含有しうる組成物として、以下のものが知られている。
１）油剤並びに抗菌剤及び／又は抗炎症剤を支持体に含浸させた、切り傷、引っかき傷などの創傷部位や痔疾患を有する肛門周囲部の皮膚を清浄・保護するための皮膚清浄保護材（特許文献１参照）が開示されている。油剤の一例としてスクワランが、抗菌剤の一例としてベンゼトニウム、クロルヘキシジンが、抗炎症剤の一例として、アラントイン、プレドニゾロン、グリチルレチン酸が開示されている。しかし、この皮膚清浄保護材は、本発明の外用鎮痒剤組成物（以下、本発明の組成物という。）とは、用途、構成及び効果が異なり、本発明の組成物について開示も示唆もない。
２）ポリビニルアルコール、ペクチン、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルランおよびトガラントゴムよりなる群から選んだ１種または２種以上の化合物を常用の軟膏基剤に配合した痔疾用軟膏（特許文献２参照）が開示されている。常用の軟膏基剤の一例としてスクワランが、当該軟膏に用いられる薬剤の一例として、アラントイン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ジブカイン、リドカイン、ジフェンヒドラミン、クロルヘキシジンが開示されている。しかし、この痔疾用軟膏は、痔疾患部への高い治療効果を目的とし、ポリビニルアルコール、ペクチン、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルランおよびトガラントゴムよりなる群から選ばれる化合物を必須とし、薬物の痔疾患部への作用が向上するという効果を有する点で、本発明の組成物と、用途、構成および効果が異なり、また、本発明の組成物について開示も示唆もない。
３）縮合リン酸塩、乳酸及びその塩、アラントイン及びその誘導体、フィチン酸及びその塩、並びに酒石酸及びその塩から選ばれる１種又は２種以上の収斂性を有する化合物を含有する口腔用組成物に、パラフィン、流動パラフィン、ワセリン、スクワレン及びスクワランから選ばれる１種又は２種以上の鎖式炭化水素化合物を配合した口腔用組成物（特許文献３）、が開示されている。この口腔用組成物は、歯磨等用の組成物であり、鎮痒成分を何ら含まず、本発明の組成物と用途も構成も異なり、本発明の組成物について開示も示唆もない。

現在のところ、アラントイン及びスクワランに、抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤、テルペノイド類、ステロイド剤、低水準消毒剤から選ばれる少なくとも１種、を含有した組成物は知られていない。
特開昭６０‐２１２１３４、３頁 特開昭６１‐２１２５１５、１〜２頁 特開平１０‐０８７４５８、２頁

本発明の課題は、痒みを伴う皮膚疾患の治療に有効で、製剤的に安定でありかつ皮膚刺激のない使用感の良い外用鎮痒剤組成物と該組成物を含有する製剤の提供である。

本発明者は、上記課題を解決するために、鋭意研究を行った結果、アラントイン及びスクワランに、抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤、テルペノイド類、ステロイド剤及び低水準消毒剤からなる群より選ばれる１種又は２種以上を含有した組成物が、上記課題の解決に極めて有用であることを見出した。

さらに研究を続けた結果、アラントインに、抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤、テルペノイド類、ステロイド剤及び低水準消毒剤からなる群より選ばれるすべて又は多くを配合した製剤に、スクワレン及び／又はシリコーンを配合すると、製剤的な安定性が保たれ、皮膚刺激のない使用感の良い外用製剤が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、
（１） アラントイン、薬効成分並びにスクワラン及び／又はシリコーンを含有することを特徴とする外用鎮痒剤組成物である。

上記（１）において、好適な組成物を以下に挙げることができる。
（２） 薬効成分が、抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤、テルペノイド類、ステロイド剤及び低水準消毒剤からなる群より選ばれる１種又は２種以上である外用鎮痒剤組成物、
（３） 抗ヒスタミン剤が、クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン及びそれらの塩からなる群より選ばれる１種又は２種以上である外用鎮痒剤組成物、
（４） 局所麻酔剤が、リドカイン、ジブカイン、プロカイン及びそれらの塩からなる群より選ばれる１種又は２種以上である外用鎮痒剤組成物及び
（５） テルペノイド類が、グリチルレチン酸、メントール、カンフル、チモール、リモネン及び乳酸メンチルからなる群より選ばれる１種又は２種以上である外用鎮痒剤組成物、
（６） ステロイド剤が、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン及びそれらの塩からなる群より選ばれる１種又は２種以上である外用鎮痒剤組成物、
（７） 低水準消毒剤が、ベンザルコニウム、ベンゼトニウム、クロルヘキシジン及びそれらの塩からなる群より選ばれる１種又は２種以上である外用鎮痒剤組成物及び
（８） アラントイン、薬効成分としてマレイン酸クロルフェニラミン、塩酸リドカイン、Ｌ−メントール、酢酸プレドニゾロン及び塩化ベンセトニウム並びにスクワラン及びシリコーンを含有する請求項１に記載の外用鎮痒剤組成物である。

さらに、本発明は、
（９） 上記（１）〜（８）のいずれかに記載の外用鎮痒剤組成物を含有する外用鎮痒用製剤を提供する。

本発明の外用鎮痒剤組成物は、アラントイン、薬効成分並びにスクワラン及び／又はシリコーンをすべて配合しても、長期安定性が保たれ、皮膚刺激性がなく、しかも良好な塗り心地を有するため、虫刺され、あせも、蕁麻疹、かぶれ、湿疹、皮膚炎、ただれ、しもやけ等、痒みを伴う皮膚疾患の治療に有用である。

以下に、本発明について詳細に説明する。

本発明に用いられるアラントインは、例えば、５−ウレイドヒダントイン、その誘導体であるアラントインアセチル−ＤＬ−メチオニン、アラントイン クロルヒドロキシアルミニウム、アラントインジヒドロキシアルミニウム又はアラントイン ポリガラクツロン酸である。これらの中でも、５−ウレイドヒダントインが、薬効の優位性と汎用性が優れているという理由から好ましい。これらのアラントインは、１種のみを用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。

なお、アラントインは、日本薬局方外医薬品規格２００２に収載されている。

本発明で用いられるスクワランは、サメ類の肝油から得た炭化水素を還元して得られる飽和炭化水素である天然スクワランでもよく、また合成スクワレンを常法にしたがって水素添加したものであってもよい。これらの中でも、天然スクワランが、皮膚浸透性が優れているという理由から好ましい。これらのスクワランは、１種のみを用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。

なお、スクワランは、化粧品原料基準１９８４に収載されている。

本発明に用いられるシリコーンは、化粧料や皮膚外用剤で使われているシリコーンであれば特に限定されず、例えば、ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、フッ素変性メチルポリシロキサン等の直鎖又は環状のポリシロキサンである。これらの中でも、ジメチルポリシロキサンが、製剤への配合性と消泡効果が優れているという理由から好ましい。これらのシリコーンは、１種のみを用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。

シリコーンの粘度は特に限定されないが、１〜５０００ｃ．ｓ．程度のものが好ましい。

本発明に用いられる抗ヒスタミン剤は、例えば、クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート若しくはプロメタジン又はそれらの塩である。これらの中でも、
薬効が優れているという理由から、クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン又はそれらの塩が好ましく、クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン又は塩酸ジフェンヒドラミンが、より好ましい。これらの抗ヒスタミン剤は、１種のみを用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。

なお、マレイン酸クロルフェニラミン及び塩酸ジフェンヒドラミンは、日本薬局方ＸＩＶに収載されている。

本発明に用いられる局所麻酔剤は、例えば、リドカイン、ジブカイン、プロカイン、これらの塩又はアミノ安息香酸エチルである。これらの中でも、薬効と安全性が高いという理由から、リドカイン、ジブカイン若しくはプロカイン又はそれらの塩が好ましく、リドカイン、ジブカイン、プロカイン、塩酸リドカイン、塩酸ジブカイン又は塩酸プロカインが、より好ましい。これらの局所麻酔剤は、１種のみを用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
なお、リドカイン、塩酸ジブカイン及び塩酸プロカインは、日本薬局方ＸＩＶに収載されている。

本発明に用いられるテルペノイド類は、例えば、モノテルペノイド化合物（例えば、ショウノウ；１，８−シネオール等のカンフル；シネオール；ゲラニオール、リモネン、Ｌ−メントール、ＤＬ−メントール、プレゴン又はチモールである。）、ジテルペノイド化合物（例えば、アフィジコリンや、ホルスコリン、フィタン酸、またはフィトールである。）、トリテルペノイド化合物（例えば、グリチルレチン酸、オレアノール酸等のサポゲニンである。）あるいはセスキテルペノイド化合物（例えば、ファルネソールまたはサントニンである。）である。

テルペノイド類として、上記テルペノイド化合物の塩や、水酸基を有するテルペノイド 化合物の水酸基がカルボン酸（例えば、Ｃ₁−Ｃ₆−脂肪族カルボン酸や、脂環式カルボン酸又は芳香族カルボン酸）でエステル化された化合物（例えば、乳酸メンチルである。）も用いることができる。これらの中でも、グリチルレチン酸、メントール、カンフル、チモール、リモネン又は乳酸メンチルが、薬効が高く使用感がよいという理由から好ましい。これらのテルペノイド類は、１種のみを用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。

なお、メントール、カンフル及びチモールは、日本薬局方ＸＩＶに収載されており、グリチルレチン酸及びリモネンは、日本薬局方外医薬品規格２００２に収載されている。

乳酸メンチルは、市販されており、例えばハーマンアンドライマー（株）より購入できる。

本発明に用いられるステロイド剤は、例えば、コルチゾン、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、吉草酸ジフルコルトロン、吉草酸ベタメタゾン、パラメタゾン、フルオシノニド又はフルオシノロンアセニド、さらにこれらの塩（例えば、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸ベタメタゾンナトリウム、）である。これらの中でも、鎮痒効果を充分に発揮させるという理由から、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロンおよびそれらの塩が好ましく、酢酸コルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酪酸ヒドロコルチゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酢酸プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン及びデキサメタゾンが、より好ましい。これらのステロイド剤は、１種のみを用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。

なお、酢酸コルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酪酸ヒドロコルチゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酢酸プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン及びデキサメタゾンは、日本薬局方ＸＩＶに収載されている。

本発明に用いられる低水準消毒剤は、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、セチルピリジウムクロライド、ジアルキルジメチルアンモニウムクロライド等の第四級アンモニウム塩、アルキルポリアミノグリシン、ジアルキルアミノエチルグリシン等のグリシン系両性界面活性剤及びポリヘキサメチレンビグアニジン塩酸塩、グルコン酸クロルヘキシジン又はその塩等のビグアニドである。これらの中でも、抗菌性が高く、刺激性が低いという理由から、ベンザルコニウム、ベンゼトニウム、クロルヘキシジン及びそれらの塩が好ましく、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム又はグルコン酸クロルヘキシジンが、より好ましい。これらの低水準消毒剤は、１種のみを用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。

なお、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム及びグルコン酸クロルヘキシジンは日本薬局方ＸＩＶに収載されている。

本発明の組成物において、アラントイン、スクワラン、シリコーン、抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤、テルペノイド類、ステロイド剤及び低水準消毒剤の含有量は、任意に設定できるが、本発明の組成物の総重量に対し、
アラントインの含有量は、好ましくは、０．０１乃至２０重量％であり、より好ましくは、０．１乃至１０重量％、更により好ましくは、０．１５乃至５重量％である。
スクワランの含有量は、好ましくは、０．１乃至８０重量％であり、より好ましくは、１乃至４０重量％、更により好ましくは、５乃至１５重量％である。

シリコーンの含有量は、好ましくは、０．００５乃至２０重量％であり、より好ましくは、０．０１乃至1重量％、更により好ましくは、０．１乃至０．５重量％である。

抗ヒスタミン剤の含有量は、好ましくは、０．０１乃至３０重量％であり、より好ましくは、０．１乃至１０重量％、更により好ましくは、０．５乃至５重量％である。

局所麻酔剤の含有量は、好ましくは、０．００５乃至３０重量％であり、より好ましくは、０．０５乃至１０重量％、更により好ましくは、１乃至５重量％である。

テルペノイド類の含有量は、好ましくは、０．００３乃至４０重量％であり、より好ましくは、０．０３乃至２０重量％、更により好ましくは、１乃至５重量％である。
ステロイド剤の含有量は、好ましくは、０．０００２乃至１０重量％であり、より好ましくは、０．００２乃至２重量％、更により好ましくは、０．０１乃至０．３重量％である。
低水準消毒剤の含有量は、好ましくは、０．０００５乃至１０重量％であり、より好ましくは、０．００５乃至２重量％、更により好ましくは、０．０１乃至０．５重量％である。

本発明の組成物は、本発明の組成物を含有する外用鎮痒用製剤として、例えば、液剤、軟膏、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、スプレー剤などの剤型をとることができる。

本発明の外用鎮痒用製剤は、上記剤型にするため等の必要に応じて、添加剤として、着色剤、安定剤、ｐH調整剤、基剤、香料、界面活性剤、保湿剤等を配合することができる。

ｐＨ調整剤としては、例えば、アジピン酸、フマル酸などの有機酸、リン酸塩などの無機塩、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム、エデト酸ナトリウム等のキレート剤である。

基剤としては、例えば、精製水（注射用水）、エタノール、流動パラフィン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類、ミツロウ等のロウ類、セタノール、ステアリルアルコール等の高級アルコール類、グリセリン、ソルビトール、１，３−ブチレングリコール、ポリグリセリン、ポリエチレングリコール等の多価アルコール類、コレステロール等のステロール類、ステアリン酸等の脂肪酸、オレイン酸オクチルドデシル、オレイン酸オレイル、オクタン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ミリスチル等の脂肪酸エステル類、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸マグネシウム等の金属石鹸類等である。

界面活性剤としては、例えば、ショ糖脂肪酸エステル、ラウロマクロゴール、セトマクロゴール、モノステアリン酸グリセリン、モノラウリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油又はステアリン酸ポリオキシルである。

保湿剤としては、多価アルコール・高級アルコール（例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ステアリルアルコール、セタノール）である。

防腐剤としては、メチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、メチルパラベン等のパラベン類等である。

本発明の組成物は、上記成分を混合して、製造することができる。また、本発明の外用鎮痒用製剤は、日局製剤総則の記述に従って、液剤、軟膏、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、スプレー剤などとして製造することができる。

本発明の組成物あるいは本発明の外用鎮痒用製剤の適用方法は、通常の外用鎮痒用製剤に準じればよく、具体的には、適当量を症状にあわせて一日一回乃至数回、患部に一様に塗布すればよい。

以下に、実施例及び試験例を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。

（実施例１） クリーム剤
下記第１表に記載の成分及び分量をとり、日局製剤総則「軟膏剤」の項に準じてクリーム剤を製した後、容器に充填した。表中の成分の単位は、［重量％］である。

（実施例２） ゲル剤
下記第１表に記載の成分及び分量をとり、日局製剤総則「軟膏剤」の項に準じてゲル剤を製した後、容器に充填した。表中の成分の単位は、［重量％］である。

（実施例３） 液剤
下記第１表に記載の成分及び分量をとり、日局製剤総則「液剤」の項に準じて液剤を製した後、容器に充填した。表中の成分の単位は、［重量％］である。

(表１)
［重量％］
--------------------------------------------------------------------------------
実施例１ 実施例２ 実施例３
クリーム剤 ゲル剤 液剤
--------------------------------------------------------------------------------
アラントイン ０．２ ０．２ ０．２
スクワラン １０ １０ １０
マレイン酸クロルフェニラミン １ １ １
塩酸リドカイン ３ ３ ３
Ｌ−メントール ３ ３ ３
酢酸プレドニゾロン ０．１２５ ０．１２５ ０．１２５
塩化ベンセトニウム ０．１ ０．１ ０．１
ミリスチン酸イソプロピル ５
ステアリン酸 ６
セタール ２
エタノール ４０ ４０
濃グリセリン １５ ５
モノステアリン酸グリセリン １２
ステアリン酸ポリオキシル４０ ５
シリコーン ０．２
プロピルパラベン ０．１
メチルパラベン ０．１
エテド酸ナトリウム ０．０２
プロピレングリコール ６
ポリエチレングリコール １０
注射用水 適量 適量 適量
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（実施例４）
実施例１で得られたクリーム剤から、スクワランを除き、代わりとして代表的基剤である流動パラフィンをスクワランと当量配合したものを、実施例１と同様にして調整した。

（実施例５）
実施例１で得られたクリーム剤から、シリコーンを除き、実施例１と同様にして調整した。

（比較例１）
実施例１で得られたクリーム剤から、スクワランとシリコーンを除き、代わりとして代表的基剤である流動パラフィンをスクワランと当量配合したものを、実施例１と同様にして調整した。

（試験例１）
実施例１、実施例４、実施例５及び比較例１で得られたクリーム剤を用いて、塗布時における皮膚上の薬剤が透明になるまでの速さ（透明達成度）及び塗布時における薬剤の伸展性（延びの良さ）と浸透性（ベタツキの改善）について評価した。

結果は、＋＋＋、＋＋、＋、＋−、−の５段階（＋：良い、−：良くない）で評価した。

結果を、下記第２表に示す。

(表２)
--------------------------------------------------------------------------------
（実施例１の組成物 透明達成度 延びの良さ ベタツキの改善
から除去した成分）
--------------------------------------------------------------------------------
実施例１ ＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋
実施例４（スクワラン） ＋＋ ＋ −
実施例５（シリコン） − ＋＋ ＋＋
比較例１（スクワラン、シリコン） − − −
--------------------------------------------------------------------------------

Claims (9)

1. アラントイン、薬効成分並びにスクワラン及び／又はシリコーンを含有することを特徴とする外用鎮痒剤組成物。
2. 薬効成分が、抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤、テルペノイド類、ステロイド剤及び低水準消毒剤からなる群より選ばれる１種又は２種以上である請求項１に記載の外用鎮痒剤組成物。
3. 抗ヒスタミン剤が、クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン及びそれらの塩からなる群より選ばれる１種又は２種以上である請求項２に記載の外用鎮痒剤組成物。
4. 局所麻酔剤が、リドカイン、ジブカイン、プロカイン及びそれらの塩からなる群より選ばれる１種又は２種以上である請求項２または３に記載の外用鎮痒剤組成物。
5. テルペノイド類が、グリチルレチン酸、メントール、カンフル、チモール、リモネン及び乳酸メンチルからなる群より選ばれる１種又は２種以上である請求項２乃至４のいずれかに記載の外用鎮痒剤組成物。
6. ステロイド剤が、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン及びそれらの塩からなる群より選ばれる１種又は２種以上である請求項２乃至５のいずれかに記載の外用鎮痒剤組成物。
7. 低水準消毒剤が、ベンザルコニウム、ベンゼトニウム、クロルヘキシジン及びそれらの塩からなる群より選ばれる１種又は２種以上である請求項２乃至６のいずれかに記載の外用鎮痒剤組成物。
8. アラントイン、薬効成分としてマレイン酸クロルフェニラミン、塩酸リドカイン、Ｌ−メントール、酢酸プレドニゾロン及び塩化ベンセトニウム並びにスクワラン及びシリコーンを含有する請求項１に記載の外用鎮痒剤組成物。
9. 請求項１乃至８のいずれかに記載の外用鎮痒剤組成物を含有する外用鎮痒用製剤。