JP2853902B2

JP2853902B2 - プロスタサイクリン類を活性成分として含有する外用皮膚血流量増加剤

Info

Publication number: JP2853902B2
Application number: JP6517879A
Authority: JP
Inventors: 篤夫羽里; 伸明花嶋; 悠治牧野; 利明武田; 保小山
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1993-02-03
Filing date: 1994-02-03
Publication date: 1999-02-03
Anticipated expiration: 2014-02-03
Also published as: JPH09507334A

Description

【発明の詳細な説明】技術分野本発明は、外用皮膚血流量増加剤に関し、さらに詳し
くはプロスタサイクリン誘導体を活性成分として含有す
る外用皮膚血流量増加剤に関する。

背景技術プロスタグランジン類は、強い血小板凝集抑制作用、
血管拡張性血圧降下作用、胃酸分泌抑制作用、平滑筋収
縮作用、細胞保護作用、利尿作用等多彩な生理作用を有
しており、心筋梗塞、狭心症、動脈硬化、高血圧症、十
二指腸潰瘍、分娩誘発、中絶等の治療または予防に有用
な化合物である。

一方、皮膚潰瘍、特に床ズレと俗称される褥瘡は各種
疾患治療対象者の高齢化に伴い、近年増加傾向にある。
たとえば、現在の老人人工約1200万の約５％相当の60万
人がいわゆる寝たきり老人であり、これらの人々に高頻
度で褥瘡が発症しているといわれている。従来より褥瘡
を好む皮膚潰瘍に対する治療は、抗生物質や抗菌剤、酵
素等を含有した軟膏、皮膚清拭液または吸水性の高分子
の粉末、創傷被覆剤等による局所状態の改善が、その他
の治療法、すなわち、病変部位への圧迫の除去・軽減、
壊死組織除去のための外科的デブリードメン、全身状態
改善のための輸血、経腸栄養、IVH、とともに試みられ
ているが、これらの治療効果はなお十分とは言えない状
況である。一方、局所への塗布による皮膚潰瘍の改善を
目的としたプロスタグランジンＥ類、プロスタグランジ
ンＦ類及びプロスタグランジンI₁類の経皮吸収型製剤が
褥瘡を含む皮膚潰瘍に適用しようと試みられているが、
主薬の安定性、軟膏からの主薬の放出性、皮膚刺激性及
び効力の点で必ずしもすべての臨床上の要求をみたすも
のではない。

ところで天然プロスタサイクリンは、生体において、
主として血管内皮で産生される局所ホルモンであり、そ
の強力な生理活性、例えば血小板凝集抑制活性、血管拡
張活性等を利用して、このものを直接医薬品として供す
る試みが行われている（P.J.Lewis,J.O.Grady,Clinical
Pharmacology of Prostaglandin）。しかし、天然プロ
スタサイクリンは分子内に非常に加水分解され易いエノ
ールエーテル結合を有するため、中性または酸性条件下
で容易に失活してしまう。従って、医薬品としてはその
化学的不安定性のために好ましい化合物とはいえない。
このため天然プロスタサイクリンと同様の生理活性を有
し、化学的に安定な合成プロスタサイクリン誘導体の合
成研究が鋭意行われてきた（Synthesis,1984,449）。本
発明者らは、プロスタサイクリンの6,9位の酸素原子を
メチン基（−CH＝）に置き換えることにより、化学的安
定性を充分に満足するプロスタサイクリン類である９
（Ｏ）−メタノ−Δ^{６（９α）}−プロスタグランジンI₂
類（イソカルバサイクリン類）の合成に成功した（特開
昭59−210044号参照）。この誘導体は、天然プロスタサ
イクリンに匹敵する強力な血小板凝集抑制作用、血管拡
張性血圧降下作用等の生物活性を有しており、循環器用
剤として有用であった（特開昭59−210044号、同61−19
7518号各公報参照）。

発明の開示本発明者らは、安定化プロスタサイクリン誘導体（イ
ソカルバサイクリン類）の強力な血小板凝集抑制活性及
び血管拡張作用に注目し外用皮膚血流量増加剤としての
可能性を鋭意検討した結果、本発明におけるイソカルバ
サイクリンにその可能性を示唆する活性を見いだし、本
発明に到達した。

即ち、本発明に従えば、式（Ｉ）：（式中、R¹はC₁〜C₂の直鎖状のアルキル基を表わし、R²
はC₃〜C₇の直鎖状のアルキル基を表わし、R³及びR⁴はい
ずれも水酸基を表わす）で表わされるプロスタサイクリン類及び／またはその鏡
像体からなる活性成分と、担体とを含んでなる外用皮膚
血流量増加剤が提供される。

図面の簡単な説明図１は本発明の外用皮膚血流量増加剤による皮膚血流
量増加効果を示すグラフ図である。

発明を実施するための最良の形態上記式（Ｉ）において、R¹はC₁〜C₂の直鎖状のアルキ
ル基、例えば、メチル基、エチル基を表わす。R¹として
は特にメチル基が好ましい。

上記式（Ｉ）において、R²はC₃〜C₇の直鎖状のアルキ
ル基を表す。C₃〜C₇の直鎖状アルキル基としては、例え
ば、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、
ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基をあげることができ
る。

上記式（Ｉ）において、R³及びR⁴は水酸基を表す。

上記式（Ｉ）で表わされるプロスタサイクリン類は、
公知の方法により容易に製造され、その製造方法は、例
えば特開昭59−210044号及び同61−197518号公報等に詳
しく記載されている。

上記式（Ｉ）で表わされるプロスタサイクリン類を外
用皮膚血流量増加剤、特に経皮投与剤として用いたとこ
ろ強い皮膚潰瘍治療活性を有することが明らかとなっ
た。例えば、ウサギ背部皮膚に加圧して作製した皮膚潰
瘍（ウサギ褥瘡病態モデル）に対して上記式（Ｉ）で表
わされるプロスタサイクリン類を含む軟膏の病変部位へ
の塗布は治癒促進効果を示した。また、上記式（Ｉ）で
表わされるプロスタサイクリン類を含む皮膚血流量を顕
著に増加した。

上記活性化合物は外用皮膚血流量増加剤、特に皮膚潰
瘍、例えば褥瘡、熱傷潰瘍、血管障害性潰瘍、糖尿病性
潰瘍、末梢循環障害、膠原病を伴う潰瘍、及びその他の
潰瘍に対する治療剤として使用することができる。

上記式（Ｉ）で表わされるプロスタサイクリン類を有
効成分とする経皮投与剤の剤型としては、軟膏剤、クリ
ーム剤、ローション剤、液剤等が挙げられる。

本発明の外用皮膚血流量増加剤組成物中の活性剤濃度
には特に限定はないが、好ましくは全組成物基準で10^-6
〜10^-1重量％、特に好ましくは10^-5〜10^-2重量％であ
る。

本発明の外用皮膚血流量増加剤の担体（基剤）として
は、例えばヒマシ油、オリーブ油、ゴマ油、サフラワー
油などの脂肪油；ラノリン；白色、黄色もしくは親水ワ
セリン；ミツロウ、サラシミツロウ、鯨ロウパラフィン
ワックスなどのワックス類；オレイルアルコール、イソ
ステアリルアルコール、オクチルドデカアルコール、ヘ
キシルデカノールなどの高級アルコール類；グリセリ
ン、ジグリセリン、エチレングリコール、プロピレング
リコール、ソルビトール、1,3−ブタンジオールなどの
グルコール類などが挙げられる。またプロスタサイクリ
ン類の可溶剤としてエタノール、ジメチルスルホキシ
ド、ポリエチレングリコールなどを用いてもよい。また
必要に応じて、パラオキシ安息香酸エステル、安息香酸
ナトリウム、サリチル酸、ソルビン酸、ホウ酸などの保
存剤；ブチルヒドロキシアニソール、ジブチルヒドロキ
シトルエンなどの酸化防止剤等を用いてもよい。その
他、油分、界面活性剤、水、保湿剤、増粘剤、香料、色
素等を本発明を効果を損なわない範囲で適宜配合するこ
とができる。

プロスタサイクリン類の経皮吸収促進をはかるため、
ジイソプロピルアジペート、ジエチルセバケート、エチ
ルカプロエート、エチルラウレートなどの吸収促進剤を
加えてもよい。

軟膏剤は通常の方法によって製造することができる。
冷えばプロスタサイクリン類を脂肪油に加え、溶解す
る。この溶液を別に加温溶融させたワックス類に添加し
たのち、均一に混合し、冷却する方法などがあげられ
る。

クリーム剤は通常の方法によって製造することができ
る。冷えばプロスタサイクリン類と油相成分（脂肪油、
界面活性剤）を加熱し溶解し、これに加熱した水、グリ
コール類の混合液を撹拌しながら添加し、冷却する方法
などが挙げられる。

これらの剤型以外でも、ローション剤、液剤、パスタ
剤、パップ剤、エアゾール剤等の剤型が挙げられる。か
かる製剤は通常の方法によって製造することができる。

プロスタサイクリン類の投与量は、化合物の種類、病
態等によって異なるが、通常約1ngから約1mg/siteの量
で投与される。従って経皮投与用薬剤に含有せしめるプ
ロスタサイクリンの量は、かかる投与量によって決定さ
れる。

本発明のプロスタサイクリン類を有効成分とする経皮
投与用薬剤は前述した如く、皮膚に局所的に薬剤を投与
するため、その作用部位が限定され、特定の部位にのみ
薬理活性を発現せしめることが可能である。

本発明によれば、上記式（Ｉ）で表わされるプロスタ
サイクリン類は皮膚潰瘍に対して治癒効果を示すことが
明らかとなった。なお、本発明の外用皮膚血流量増加剤
は特に急性毒性が認められなかった。

実施例以下本発明を実施例によりさらに詳細に説明する。

実施例１以下の組成の軟膏剤100gを調製した。

９（Ｏ）−メタノ−Δ^{６（９α）}−プロスタグランジン
I₁メチルエステル 0.05mg ミツロウ 33g 植物油 77g 実施例２以下の組成のクリーム剤100gを調製した。

９（Ｏ）−メタノ−Δ^{６（９α）}−プロスタグランジン
I₁メチルエステル 0.05mg ミツロウ 10g パラフィンワックス 6g ラノリン 3g イソプロピルミリステイト 6g スクワラン 8g 流動パラフィン 25g ソルビタンモノステアレート 4g ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート 2g 防腐剤適量プロピレングリコール 2g 水 30g 実施例３９（Ｏ）−メタノ−Δ^{６（９α）}−プロスタグランジ
ンI₁メチルエステルの経皮皮膚潰瘍治療効果ウサギ背部皮膚に加圧して作製した皮膚潰瘍（ウサギ
褥瘡病態モデル）に対して９（Ｏ）−メタノ−Δ
^{６（９α）}−プロスタグランジンI₁メチルエステルを含
む軟膏の病変部位への塗布は治癒促進効果を示した。す
なわち、15〜20日間絶食た日本白色種雄ウサギの左右の
第III転子上の皮膚を除毛し、この部位を加圧し、皮膚
潰瘍を作製した。その後、各固体について右病巣にプロ
スタサイクリン類を含む軟膏を、また、左病巣にはワセ
リンを１日１回、それぞれ0.02g/部位の量を塗布した。
病変の治癒過程については、府川の方法（応用薬理、7,
1305,1973）に従い、次式の面積比で求めた。

その結果を表１に示した。上記式（Ｉ）で表わされる
プロスタサイクリン類を含む軟膏を塗布された病巣は3,
5,7日目で対照部位と比較し、有意に縮小し、治療効果
が確認された。

実施例４９（Ｏ）−メタノ−Δ^{６（９α）}−プロスタグランジ
ンI₁メチルエステルの経皮皮膚血流量増加作用９（Ｏ）−メタノ−Δ^{６（９α）}−プロスタグランジ
ンI₁メチルエステルを含む軟膏は図１に示すようにヘア
ーレスラットにおいて投与部皮膚における皮膚血流量を
顕著に増加した。

本発明の式（Ｉ）で表わされるプロスタサイクリン類
を活性成分とする外用皮膚治療剤は、優れた治療効果を
示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者武田利明千葉県習志野市秋津５―18―25 (72)発明者小山保東京都八王子市北野町517―３ (56)参考文献特開平４−164034（ＪＰ，Ａ) 特開昭59−210044（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) A61K 31/557 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）：（式中、R¹はC₁〜C₂の直鎖状のアルキル基を表わし、R²
はC₃〜C₇の直鎖状のアルキル基を表わし、R³及びR⁴はい
ずれも水酸基を表わす）で表わされるプロスタサイクリン類及び／またはその鏡
像体からなる活性成分と、担体とを含んでなる外用皮膚
血流量増加剤。
【請求項２】上記式（Ｉ）においてR¹がメチル基である
請求の範囲第１項に記載の外用皮膚血流量増加剤。
【請求項３】上記式（Ｉ）においてR²がペンチル基であ
る請求の範囲第１項または第２項に記載の外用皮膚血流
量増加剤。