WO2005000316A1

WO2005000316A1 - 性交機能改善用外用製剤

Info

Publication number: WO2005000316A1
Application number: PCT/JP2003/008031
Authority: WO
Inventors: Yasumi Uchida; Yasuto Uchida; Haruko Uchida
Original assignee: Cardiovascular Institute, Ltd.
Priority date: 2003-06-25
Filing date: 2003-06-25
Publication date: 2005-01-06
Also published as: CN1787824A; AU2003243972A1; US20060189695A1; JP4157889B2; US20090062382A1; JPWO2005000316A1; EP1642584A1

Abstract

本発明は、陰茎への外用投与により、長時間陰茎海綿体の血流を増加させて勃起を誘発し、全身に対しては作用を及ぼさず安全性が高い陰茎勃起機能障害の予防又は治療剤を提供する。　本発明の薬剤を用いれば、男性側の陰茎勃起機能障害を予防又は治療することができるとともに、女性側の膣分泌障害による抵抗増加による挿入障害も同時に解消できる。すなわち、高齢者を含む性交機能障害を有する患者の性生活を正常化してＱＯＬの改善を図ることができる。

Description

明細書性交機能改善用外用製剤技術分野

本発明は、陰茎勃起機能障害及び性交機能障害に有効なハイドロゲル局所外用製剤に関する。背景技術

中高齢者人口の増加に伴い、勃起障害者人口もおのずから増加している。'また、社会的要因などにより、青壮年における勃起障害も増加している。勃起障害の主な原因は、精神的要因、末梢神経障害、内分泌障害、末梢循環障害、薬物による副作用である。日本人における勃起障害は、 5 5— 5 9歳で 4 2 %、 6 5 - 6 9 歳で 6 5 % (Shirai M: Impotence 2 : 67 93, 1987) であり、糖尿病患者では 7 5 % (Soh J: Int J Urol 7 (Suppl 88) : 110， 2000) 、髙血圧患者では 6 8 %前後である（Burchardt M: J Urol 164： 1188, 2000) 。また、前立腺手術でも高率に発生する (Walsh PC : J Urol 128： 492-497, 1982) 。

陰茎勃起は、動脈血流の増加が静脈血流を上回り、陰茎海綿体内圧が上昇することによって起こる。勃起障害は、上記のいずれの原因においても、斯かる陰茎海綿体の内圧上昇が障害されることにより生ずるものである。従って、その治療には、動脈血流を増加せしめる治療が中心となり、以前から血管拡張薬であるプロスタグランジン E や塩酸パパべリンの注射が行われていた。しかしながら、斯かる薬剤の投与は、全身血圧の低下、出血、局所神経障害などが起こることがあるので危険であり、また作用持続時間も短く不便であった（石井延久：モダンフィジシアン 19 : 1135-1137, 1999) 。 '

またこれまでに、経口投与可能な血管拡張剤も数多く試みられてきたが、ほとんど効果はなく、陰茎注射以外の投与法で臨床上効果が確認された薬剤は、ホスホジエステラーゼ 5を阻害することにより N Oを増加させて血流を増加せしめるシデナフィル (s idena.fi 1) 及びその誘導体のみである。しかしながら、シデナフィルであっても、 3 0 %の患者では無効であり（Goldenstein J: N Engl J Me d 338： 1397-1404, 1998) 副作用が 6— 5 4 %に発生し、心臓突然死がときに発生する (McMahonCG: J Urol 164： 1192 - 1196， 2000) 。また、硝酸薬使用者には禁忌であり、その使用はおのずから限定されるという問題があつた。

一方、プロスタグランジン I ₂ (以下、「P G I ₂」ともいう）誘導体は、強力な血小板凝集抑制作用及び血管拡張作用を有し、末梢循環障害等の治療薬として用いられている。また、 P G I ₂誘導体とハイド口ゲル基剤を含有した徐放性の製剤も報告されている（国際公開第 9 8 X 4 1 2 1 0号パンフレツト、国際公開第 9 9 / 3 3 4 9 1号パンフレット）。しかしながら、 P G I ₂誘導体を陰茎に外用投与した場合に、勃起を誘努することはこれまでに全く知られていない。本発明は、陰茎への外用投与により、長時間陰茎海綿体の血流を増加させて勃起を誘発し、全身に対しては作用を及ぼさず安全性が高い陰茎勃起機能障害の予防又は治療剤及び性交機能改善剤を提供し、高齢者を含む性交機能障害を有する患者の性生活を正常化して Q O Lの改善を図ることを目的とする。発明の開示

本発明者らは、斯かる実情に鑑み、陰茎への外用投与により陰茎勃起を誘発する薬剤を種々検討した結果、 P G I ₂誘導体、特にベラプロストナトリウムに代表される 4， 8—インター m—フエ二レン P G I ₂誘導体を、多糖類、蛋白質又は合成ポリマー等のハイド口ゲル基剤（ゲルィヒ剤）を用いてハイド口ゲル製剤とした場合に、陰茎の皮膚又は粘膜からの吸収性が飛躍的に高まり、陰茎血流を增加せしめて勃起を促すことを見出した。そして更に、当該ハイド口ゲル製剤は、優れた保湿作用及び摩擦抵抗減少作用を有し、女性側の膣粘膜分泌液減少に起因する性交障害も同時に解消できることを見出した。

すなわち、本発明は、プロスタグランジン I ₂誘導体を含有する陰茎勃起機能障害の予防又は治療用のハイド口ゲル局所外用製剤を提供するものである。

また本発明は、プロスタグランジン I ₂誘導体を含有する性交機能改善用のハィドロゲル局所外用製剤を提供するものである。

また本発明は、陰茎勃起機能障害の予防又は治療用局所外用製剤を製造するためのプロスタグランジン I ₂誘導体を含有するハイドロゲルの使用を提供するものである。

更に本発明は、プロスタダランジン I ₂誘導体を含有するハイドロゲル局所外用製剤を患者の陰茎又は尿道に投与することを特徴とする陰茎勃起機能障害の処置方法を提供するものである。図面の簡単な説明

図 1は、本発明製剤の尿道内投与に用いた薬剤注入器の模式図である。

A：注射器タィプ、 B ：キヤップ型シリンダータィプ。

1 ：注入器の溝付きシリンダー（シリンダーを回転させると一定量の製剤が押し出される）、 2 ：注入器の製剤内臓筒、 3 ：挿入用チューブ、 4 ：キャップ、 5 ：投与量を示す目盛り。

図 2は、製剤 1 ( 0 . 5 mL) 塗布前（左）と塗布後 6時間目の亀頭、陰茎及ぴ陰嚢の温度変化のサーモグラフィーである。

左：塗布前、黒矢印：陰茎、白矢印：陰嚢、白矢頭：亀頭、 +：温度測定部位 (測定部位における塗布前後の温度差： 4 . 1度）。

図 3は、製剤 1、製剤 1 9、製剤 2 1及び製剤 6 1の陰茎塗布に伴う陰茎温度変化の時間的推移を示すグラフである。

数字：製剤番号、 *： Pく 0. 05、 **： Pく 0. 01対製剤 6 1、 † : Pく 0. 05対製剤 2 1、 P G E iは陰茎内注射。図 4は、製剤 1の陰茎塗布に伴う陰茎酸素飽和度を示すチヤ一ト図である。 S t 0 2 ：酸素飽和度、 O XYH b ：酸素化ヘモグロビン、 D E O XYH b ：脱酸素化ヘモグロビン、 C：塗布前、 1 , 6， 1 2， 2 4 hは塗布後の時間。図 5は、製剤 1、製剤 2 1、製剤 6 1の陰茎塗布にともなう陰茎酸素飽和度の時間的推移を示したグラフである。

数字：製剤番号

図 6は、製剤 1、製剤 2 1、製剤 6 1の陰茎塗布にともなう陰茎硬度の時間的推移を示したグラフである。

数字：製剤番号

図 7は、製剤 1、製剤 2 1、製剤 6 1の尿道内投与にともなう陰茎温度の時間的推移を示したグラフである。

数字：製剤番号、 * : Ρ<0· 05、 ** : ρ<0. 01対製剤 61、 †： Pく 0. 05対製剤 21 図 8は、製剤 1、製剤 2 1、製剤 6 1の尿道內投与にともなう酸素飽和度の時間的推移を示したグラフである。

数字：製剤番号

図 9は、製剤 1、製剤 2 1、製剤 6 1の尿道内投与にともなう陰茎硬度の時間的推移を示したグラフである。

数字：製剤番号

図 1 0は、製剤 1、製斉 IJ 2 1、製剤 5 9の陰茎塗布にともなう早朝勃起の有無を示したグラフである。

図 1 1は、粉末製剤嘖霧装置の断面図である（左：正面図、右：側面図）。 1 ：粉末製剤内蔵セル、 2 ：セル送り装置、 3 ：セル密閉用薄膜切開熔刃、 4 ：ガス噴射用押しボタン、 5 ：ガスボンベ、 6 ：噴射用管。発明を実施するための最良の形態

本発明の陰茎勃起機能障害の予防'治療又は性交機能改善用の製剤は、陰茎に外用投与するための PG I ₂誘導体を含有するハイドロゲル製剤である。

本発明における PG I ₂誘導体としては、末梢循環障害の治療剤等として知られている公知の PG I ₂誘導体が包含され、特に 4， 8一^ f ンター m—フエニレンプロスタグランジン I ₂誘導体（例えば、特公平 2— 12226号公幸特公平 2— 57548号公報、特公平 1一 53672号公報等）が好ましく、具体的には、 f列えばベラプロスト、リマプロスト、イロプロスロト、クリンプロスト、ァタプロスト、シプロスチン、ナクサプロステン、タプロステン、シカプロスト、ピミルプロスト、 CH— 169及ぴ SM— 10902又はこれら塩等が挙げられる。このうち、陰茎血流増加作用及び陰茎勃起誘発効果の点から、ベラプロストナトリウム ( (+ ) 一（1 R*， 2R*, 3 a S*, 8 b S *) 一 2， 3， 3 a, 8 b—テトラヒドロー 2—ヒドロキシー 1一 [ (E) — (3 S*) 一 3—ヒドロキシ一 4—メチルー 1ーォクテン一 6—ィニル] 一 1H—シクロペンタ [b] ベンゾフラン一 5—ブタン酸ナトリウム）が特に好ましい。

本発明の PG I ₂誘導体は、公知の方法（特開昭 58-1 24778号公報、特公平 6— 62594号公報等）により合成すればよく、また、市販の製剤から抽出精製して得ることでもよレ、。

本発明のハイドロゲル製剤に含有される PG I ₂誘導体の含有量は、製剤の総重量に対して、約 0. 00001〜1質量％であるのが好ましく、特に 0. 00 01〜0. 01質量⁰ /₀であるのが好ましい。

PG I ₂誘導体は、これを単独で陰茎へ外用投与した場合又は油性の軟膏製剤として投与した場合では、陰茎血流増加効果や勃起効果は僅かに認められるか或いは認められないが、ハイド口ゲル製剤とすることにより、優れた陰茎血流増加効果を発揮し、勃起を誘発する。従って、本発明の製剤は、陰茎勃起機能障害の予防又は治療のための外用製剤として有用である。

そして更に、当該ハイドロゲル製剤は、優れた保湿効果及び摩擦抵抗減少効果を同時に発揮する。薬剤を局所に塗布した後すぐに投与部位が乾燥すると薬剤が剥脱してしまい、性交直前での塗布が必須となる。また、女性側に膣粘膜分泌液の減少という問題がある場合には挿入が困難となる場合がある。従って、陰茎勃起誘発作用に加えて保湿作用及び摩擦抵抗減少作用を併せ持つ本発明のハイド口ゲル製剤は、性交を円滑に行わしめるための性交機能改善剤となり得る。

本発明のハイドロゲル製剤において、ハイドロゲルを形成するために用いられる物質（ゲル化剤）は、水と接触すると水を吸収して膨潤し、ハイド口ゲル粒子を形成する高分子であり、例えば多糖類、蛋白質、合成ポリマー等が挙げられる。具体的には、寒天、カラギーナン、ファーセレラン、アルギン酸塩、昆布抽出物、フコィダン等の海藻抽出物又はその成分であるゥロン酸；グァーガム、ローカストビーンガム、タマリンド種子多糖類、タラガム、カシアガム等の植物種子粘質物質；ぺクチン、ァラビノガラクタン等の植物果実粘質物；キサンタンガム、プノレラン、デキストラン、ジュランガム等の微生物廃生粘質物；コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸又はその塩、デルマタン硫酸等のムコ多糖類；ゼラチン、アルブミン、カゼイン、ァテロコラーゲン等の動物蛋白質；大豆蛋白質、小麦蛋白質等の植物蛋白質；カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース等のセルロース及びその誘導体；澱粉、澱粉リン酸エステル、澱粉グリコール酸エステル等の澱粉及びその誘導体、ポリビュルアルコール、ポリアクリレート、ポリエチレンォキシド等の合成ポリマーが挙げられ、これらは 1種以上組み合わせて用いるのが好ましい。

中でも、陰茎血流増加効果、陰茎勃起誘発効果及び摩擦減少効果の点から、ァルギン酸塩、昆布抽出物、フコィダン等の海藻抽出物、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸塩等のムコ多糖類、ゼラチン、ァテロコラーゲン等の動物蛋白質、力ノレボキシメチルセルロース、メチルセル口ース等のセル口ース誘導体を用いるのが好ましく、特に昆布抽出物、フコィダン、ヒアル口ン酸塩（例えばナトリウム塩）、アルギン酸塩（例えばナトリウム塩）、カルボキシメチルセルロースを用いるのが好ましく、これらを 2種以上組み合わせて用いるのが更に好ましい。本発明のハイドロゲル製剤に含有されるゲル化剤の配合量は、陰茎勃起誘発効果、保湿効果、摩擦抵抗減少効果等を考慮すると、製剤の総重量に対して、好ましくは約 0 . 1〜5 0重量％、より好ましくは約 5〜 2 0重量％である。

本発明のハイドロゲル製剤には、組成物の安定性を高めるために、例えば乳酸系、リン酸系、クェン酸系、酒石酸系の緩衝剤を配合することができる。本発明のハイドロゲル製剤は、これらの緩衝剤を適宜用いて、 p H 6 . 0〜8 . 0、好ましくは 7 . 4に調整するのが望ましい。

また、本発明のハイドロゲル製剤には、適宜、保湿剤、溶解助剤、安定化剤、着香剤、着色剤等を配合しても良く、更に必要に応じて経皮吸収性や摩擦減少作用を向上させたり、使用感を向上させる目的で、例えばエリスリトール、キシリトール、ソルビトール、グリセリン、ジグリセリン、ブチレングリコール、プロピレングリコール、ポリェチレングリコール等の糖アルコールゃ多価アルコール類、塩化カリウム、塩ィヒナトリウム等の無機塩類、親水ワセリン等を配合することができる。特に塗布剤とする場合には親水ヮセリンを配合するのが好ましい。また、本発明のハイド口ゲル製剤には、血流増加作用、性機能増強作用等を有する薬効成分、例えばホルモン剤、催淫剤、精子産生促進剤、一酸化窒素産生剤、ホスホジエステラーゼ 5阻害剤等を、安全性を害さない範囲で配合することができる。当該成分として、例えばプ口ピオン酸テストステロン (男性ホルモン剤) 、塩酸ョヒンビン（催淫剤）、アミノ酸類（リジン（精子産生促進剤）、アルギニン（一酸化窒素産生剤）等）、シデナフィル（ホスホジエステラーゼ 5阻害剤）等が挙げられる。

本発明のハイドロゲル製剤は、上記の各成分を水に溶解させてゲル化したゲル剤の他、各成分を粒子径 5〜3 0ミクロンの微粒子とした粉末ゲル製剤であってもよい。粉末ゲル製剤の場合は、そのまま局所に塗布し、当該部位の分泌液ゃ必要に応じて添加された水分によりゲル化される。粉末ゲル製剤とする場合には、必要に応じて公知の滑沢剤（例えばタルク、ステアリン酸等）、結合剤（例えばデンプン、デキストリン等）、希釈剤（例えばデンプン、乳糖、プドウ糖、白糖等）、着色剤、保存剤等を添加してもよい。

本努明のハイドロゲル製剤の製造法は、公知のゲル製剤の製造に準じて行えばよく、例えば、 P G I ₂誘導体を水に溶解させた後、得られた溶液にゲル化剤を分散させ、必要に応じて他の成分を添カ卩して溶解し、得られた溶液を室温下で放置してゲル化させることにより製造することができる。

また、粉末ゲル製剤とする場合には、例えば、 P G I ₂誘導体、ゲル化剤、必要に応じて希釈剤等を混合し、ホモゲナイザ一を用レ、て微粒子ィヒすればょレ、。本発明のハイド口ゲル製剤は、主に陰茎の亀頭、包皮、陰茎頸部、陰茎幹、陰嚢、尿道を含む陰茎領域に適用するための外用剤であり、これらの皮膚ないしは粘膜患部への適用に適した任意の形状を有することができる。尚、尿道内投与の場合には、必要時に直接或いはフレキシブルチューブ（図 1参照）、押し出し瓶等の尿道内に挿入可能な器具によって注入投与される。また、粉末ゲル製剤の場合は、粉末製剤噴霧装置（図 1 1参照）を使うと効率良く局所に塗布できる。本発明ハイドロゲル製剤の投与量は、塗布投与の場合には 1回投与当たり 0 . l〜5 _g、好ましくは 0 . 5〜1 . 0 gであり、尿道内投与の場合には、 1回投与当たり 0 . 1〜5 . 0 g、好ましくは 0 . 2 5〜0 · 5 gである。実施例

実施例 1 ノ、ィドロゲル製剤の調製

常温下で、ベラプロストナトリウム 1 0 0 g、昆布抽出液 l m L及ぴヒアル口ン酸ナトリウム 0 . 5 gを混合し、生理食塩水を加えて総量を 1 0 m Lとし、 3 0分前後均一に撹拌混合してゲル化せしめ、製剤 1を調製した。

尚、昆布抽出液については、生の根昆布 1 0 gに蒸留水 5 m Lを加えミキサーにより 5分間粉砕し 1 5 mLの溶液を得、これを、遠沈器により 5 0 0 0回転 Z 分、 3 0分遠心分離し、得られた透明なねばる液体 ( 4 m L) を抽出液として用いた。

ベラプロストナトリゥムについては、市販の錠剤 ( 「ドルナー錠」（東レ ·山之内））から抽出した。

同様にして、表 1 5に示す製剤（本発明品）を調製した。

尚、表中の各成分については、市販品を使用した。製剤番号

1 2 3 4 c.

Ό Ό

ベラプロストナトリゥム（μ g ) 100 100 100 100 100 100 100

昆布抽出液（mL) 1 1 1 1

丄丄丄ゲヒアルロン酸ナトリゥム（g) 0. 5

ノレコンドロイチン硫酸 (_g) 0. 5

化ヒドロキシセノレロース（g) 0. 5

剤カノレポキシメチルセルロース (g) 0. 5

ゼラチン（g)

アルギン酸ナトリウム 150 (g) 0. 5

生理食塩水適量適量適量；商醫 u商全量 (mL) 10 10 10 10 10 10 10 摩擦力低下率（％) 72 72 48 60 67 55 60

製剤番号

8 9 10

ベラプロストナトリゥ M a g ) 100 100 100

ゲフコィダン (mL) 1 1 1

ノレ

ヒアルロン酸ナトリウム（g) 0. 5

化

剤カルボキシメチルセルロース (g) 0. 5

生理食塩水適量適量適量

全量 (mL) 10 10 10

摩擦力低下率 (%) 65 60 66

^恢

表 3

製剤番号

11 12 13 14 15 16 17 18 19 ベラプロストナトリゥ Mn g) 1 ηπ 1 no 100 ヒアノレロン酸ナトリゥム（g) 0.5 0.5 ゲカノレボキシメチルセルロース (g) 0.5 0.5 0.5 ノレヒドロキシプ口ピノレセノレ口一ス（_g) 0.5

化ゼラチン） 0.5

剤コンドロイチン硫酸 (g) 0.5

ポリヒ"ニルアルコール（g) 0.5 0.1 0.1 親水ワセリン (g) 1 1 1 1 1 1 1 1 1 ポリエチレングリノレ (g) 0.5 生理食塩水適量適量舰適量適量適量適量適量適量全量 (mL) 10 10 10 10 10 10 10 10 10 摩擦力低下率（％) 60 62 55 49 57 45 65 40 65

製剤番号

21 22 23 24 25 26 27 28 29 ベラプロストナトリゥ Mix g) 100 100 100 100 100 100 100 100 100 ヒアノレロン酸ナトリゥム（_g) 0.5 0.5

カルボキシメチルセルロース (g) 0.5

ヒドロキシプロピノレセノレロース（g)

ゲゼラチン（_g) 0.5 0.5

コンドロイチン硫酸 (_g) 0.5

アルギン酸ナトリゥム 150(g) 0.5

アルギン酸ナトリゥム 600(g) 0.5 ァテロコラ一ゲン（g) 0.2 ポリビュルアルコール（g) 0.5

親水ワセリン (g)

ポリエチレングリコール (_g)

生理食塩水適量適量適量適量 ¾量適量適量適量適量全量 (mL) 10 10 10 10 10 10 10 10 10 摩擦力低下率（％) 70 55 64 65 46 55 50 56 44 表 5

試験せず

また比較として表 6 1の製剤（比較品）を調製したく比較品 > 表 6

製剤番号

20

ベラプロストナトリゥム（μ g ) 100 ゲル

カルボキシメチルセルロース (g) 0. 5 化剤

親水軟膏 (g) 9. 5 生理責塩水適量

全量 (mL) 10

摩擦力低下率（％) -15

<比較品 > 表 7

製剤番号

30 31 32 33 34 35 へフゾロス卜ナトリゥム g ) 100 100 100 100 100 100 吸水軟膏 (g) 10

親水軟膏 (g) 10

ォリーブ油 (mL) 10

流動ノラフィン（mg) 10

大豆油（mU 10 馬油（mL) 10 生理食塩水適量適靈適 a 適量適量適量全量 (mL) 10 10 10 10 10 摩擦力低下率（％) 一 57 -40 37 25 30 20

<比較品 > 表 8

製剤番号

36 37 38 39 47 ベラプロストナトリゥム（/z g) 100 100 100 100 100 大豆油（mL) 1

ヒドロキシセノレロース (g) 0. 5

親水ワセリン（g) 10

ポリエチレングリコール (g) 10

ソルべ一ス (_g) 10 乳糖 (g) 1 生理食塩水適量適量適量適量適量全量 (mL) 10 10 10 10 10 摩擦力低下率 (%) 30 -10 15 10 - 5

く比較品 > 表 9

く比較品 > 表 1 0

：試験せずく比較品 > 表 1

実施例 2 摩擦抵抗減少作用の検討

膣側の分泌低下にともなう摩擦増加を改善するためには、上述の製剤に摩擦抵抗を減少せしめる作用があるのが好ましい。そこで、インビトロの検討を行った。方法：製剤のうち、水溶性ないしは、水にまざるものについては生理食塩水を加えることにより 1 0倍に希釈し十分混和し、また、水に混和しないものについてはそのまま、顕微鏡用デッキグラス上に 0 . 5 mLをのせた。ついで、その上に下面が滑らかな 5 gの分銅（重さ測定用）をのせ、日本光電製張力計に糸で連結し、微動装置を用い、徐々に引っ張り、発生した張力を、三栄測器社製記録計に記録し、分銅が動き出す寸前の最大発生張力をもって、摩擦抵抗とし、生理食塩水を乗せた場合におけるそれと比較し、摩擦抵抗の減少率を計算した。すなわち、減少率が大きいほど、摩擦減少効果があることになる。結果を表 1〜1 1に併せて示す。

摩擦抵抗減少率は、昆布抽出液、フコィダン、ヒアルロン酸ナトリウム、カルポキシメチルセルロースをゲル化剤としたもの、親水ヮセリンを添加したもので、顕著であった。実施例 3 臨床的検討

( 1 ) 対象

6 0— 6 9歳の医療従事者で、早朝勃起が見られない 5名を対象とした。口頭によるインフォームドコンセントを得た後に、平成 1 3年 5月から 1 5年 2月にかけて下記のごとく検討を行った。

室温 25C, 湿度 60%に、下半身脱衣状態で 5分間安静を保ったあと、陰茎温度、陰茎海綿体酸素飽和度、陰茎硬度を測定した。測定は、製剤投与前を対照値として、投与後 1時間、 3時間、 6時間、 12時間、 24時間、 36時間に行い、変化値を（変化値土平均誤差）表示した。 3時間後変化のない場合は効果無しとみなし中止した。

(2) 薬剤投与法

塗布法：各製剤 0. 5mLを亀頭、陰茎に満遍なく塗布した。

尿道注入法：図 1に示す先端に柔らかいシリコン製のチューブを有する注入器を考案し、当該注入器を尿道内に挿入し、シリンダーを回転させて製剤 0. 5m

Lを注入した。

(3) 計測法

1) 陰茎温度変化測定法

温度上昇は血流の增加を反映する。そこで、サーモグラフィ (NEC社製サーモトレーサー TH 5108ME) による陰茎温度測定を行った。この装置では、部位を画面に表示し、その部位の温度を数値で表示できるので、同じ部位において定量し、投与前と比較した。

2) 陰茎海綿体血液酸素飽和度（S t〇₂) の測定法

陰茎海綿体の動脈血流が増加すると酸素飽和度が増加する。そこで、近赤外分光法により陰茎海綿体の酸素飽和度の測定を行った。すなわち、深さ 3— 1 Om mの部位のォキシへモグロビン濃度（OXYHb)とデォキシへモグロビン濃度 (DE0XYH b)を測定し、それをもとに自動的に酸素飽和度を計測できる近赤外分光装置 (Bi omedical Science社製 P S A— ΙΠ型）の探触子を左陰茎中央背部に固定して測定し、製剤投与前後で比較した。

3) 陰茎硬度測定法

勃起が起こると陰茎硬度が増加する。そこで、硬度計 (Hardnesstester SD6-1 1， Mitsutoyo) の探触子を陰茎の左側背部に押し当て硬度を測定し、 mm表示し、投与前後で比較した。

また、プロスタグランジン 2 0 μ gを陰茎海綿体内に注射し、それによる硬度とも比較した。

( 4 ) 成績

(A) 陰茎塗布の効果

( a ) 陰茎温度の変化（図 2、図 3、表 1 2 )

図 2にサーモダラフィ一による陰茎温度の測定の実例を示した。

サーモグラフィ一による温度は、低いと黒く、上昇するにつれて、紫、赤、黄色、ピンク、白に変化する。図左は塗布前の温度である。亀頭および陰茎温度は、腹部や大腿より低い。製剤 1の塗布 6時間目では、右のごとく、亀頭、陰茎、の温度が著明に上昇している。また、陰嚢の温度も上昇している。

図 3に主な製剤塗布後の 5例における陰茎温度の時間的推移を示した。

ベラプロストナトリゥム単独の製剤 6 1では、温度上昇は 1 2時間止まりである力昆布抽出液、ヒアル口ン酸ナトリウム、生理食塩水との製剤 1、ヒアルロン酸ナトリゥム、生理食塩水との製剤 2 1、さらに、塩ィ匕カリゥムを加えた製剤 4 8では、最大温度も単独より有意に高く上昇し、また、持続時間も 2 4時間以上と延長した。また、塩化カリウム添加製剤 4 8では、温度上昇開始が早められた。すなわち、吸収促進作用が認められた。

( b ) 陰茎酸素飽和度の変ィ匕（図 4、図 5、表 1 2 )

図 4に製剤 1塗布後の陰茎酸素飽和度の時間的推移の実例を示す。この例では、酸素飽和度の增加は 2 4時間以上持続した。図 5に代表的製剤塗布にともなう酸素飽和度の時間的推移を示す。

( c ) 陰茎硬度の変ィ匕（図 6、表 1 2 )

図 6に代表的製剤塗布にともなう陰茎硬度の時間的推移を示す。

製剤 1， 2 1では硬度の増加が 2 4時間以上持続した。しかしながら、陰茎内プロスタグランジン注射とくらべると、その増加程度は少なかった。

表 1 2

塗布による陰茎温度、硬度、陰茎海綿体酸素飽和度の最大増加値と持続時間

3 ) 前腕皮膚塗布の効果

塗布の血流増加作用が陰茎に特有か否かを検討した。すなわち、皮膚の薄い前腕屈側皮膚に下記表 1 3に示す製剤を前腕屈側に塗布し、温度変化を測定した。その結果、陰茎塗布で著明な温度上昇を示した製剤も、前腕皮膚の温度を上昇せしめなかった（表 13) 。

表 13

前腕皮膚への合剤塗布に伴う温度変化

(B) 尿道內注入の効果

(a) 陰茎温度の変化（図 7、表 14)

図 7に代表的製剤の尿道内注入に伴う陰茎温度の経時的推移を示す。

ベラプロストナトリウム単独では、温度上昇の度合いも、その持続時間も短かつたが、製剤 12、 .26では、有意に温度上昇程度も、その持続時間も延長した。

(b) 陰茎酸素飽和度の変ィ匕を図 8及び表 14に、陰茎硬度の変化を図 9及び表 14に示す。

表 1 4

尿道内注入による陰茎温 ϋ 硬度、陰茎海綿体酸素飽和度の最大変化と持続時間

4 ) 早朝勃起についての検討

早朝勃起は、勃起能力があることを示す良い指標である。そこで、早朝勃起が見られない 5例について、 3日間連続塗布を行い、早朝勃起が起こるか否かを検討し、一回でもあれば、効果ありとみなした。

結果を図 1 0に、その結果を示す。製剤 1及び 2 1で勃起が誘発され、リジンを加えた製剤 5 9では全例で勃起が誘発された。 5 ) 塗布剤の剥脱と副作用についての検討

外用塗布の場合、塗布しても乾燥により剥脱してしまえば、血流増加作用も摩擦低下作用も減弱してしまう。また、副作用があれば、臨床的には使用できない。そこで、剥脱、副作用（疼痛、糜爛、出血）及び禁忌について検討した。結果を、表 1 5 ~ 1 6に、血流増加作用及び勃起作用のまとめと併せて示す。

表 1 5

塗布後の効果と剥脱の有無およぴ副作用

* ：血流増加作用が 2 4時間以上持続。表 1 6

塗布後の効果と剥脱の有無およぴ副作用

陰茎温度（摂氏）一： 1度以下、 +： 1一 2度、 + +： 2— 4度、 + + +： 4度以上。勃起：硬度増加（mm) —： 5 0.以下、 +： 5 0— 1 0 0、 + + : 1 0 0以上 *：血流增加作用が 2 4時間以上持続。以上の成績から、本発明の製剤は、陰茎への塗布投与により、陰茎血量流の上昇、陰茎硬度増加作用を発揮し、且つその持続時間が 2 4時間以上有り、概ね剥脱せず、副作用も無いことから、 1日一回の投与ですむ陰茎勃起機能障害の予防又は治療薬、或いは性交機能改善剤として臨床的に有用であると判断された。中でも、陰茎塗布の場合、ゲル化剤として、昆布抽出液、その成分であるフコィダン (その成分であるゥ口ン酸）、ヒアル口ン酸ナトリウム、アルギン酸ナトリゥム、カルボキシメチルセルロースを用いた製剤或いはこれらに親水ワセリンを添加した製剤でその効果が顕著であった。

尚、国際公開第 9 9 / 3 3 4 9 1号パンフレツトには、ベラプロストナトリウムを含有するハイド口ゲル製剤に、塩酸ベンザルコニゥム、塩酸タムスロシン等のカチオン性薬や、ミノドロン酸、ォレイン酸ナトリゥム等ァニオン性薬を添カロした徐放化製剤が記載されているが、これらを配合した製剤（製剤 4 0〜4 6 ) は疼痛、糜爛、出血を来たし危険であり、臨床使用は禁忌であった。

6 ) 尿道内注入に伴う副作用の検討

前項と同様に、尿道内投与について、残尿感、疼痛、出血及び禁忌について検討した。結果を、表 1 7に、血流増加作用及び勃起作用のまとめと併せて示す。尚、塩化ベンザルコニゥムなどのァニォン性表面活性剤が加わつた製剤については、塗布に伴う副作用が認められたので、検討を中止した。

表 1 7

尿道內投与に伴う効果と副作用

温度上昇：ー： < 1、 + : 1—2、 ++ : 2— 3、 3<

硬度增加：一： <50、 + : 50— 100、 + + 00 <

*：温度上昇が 24時間以上持続したもの。以上の成績から、本発明の製剤は、尿道内注入投与により、陰茎温度の上昇すなわち血流増加作用と陰茎硬度増加作用を発揮し、その効果は 24時間以上持続し、副作用もみられなかった。この場合においても、ゲル化剤として昆布抽出液、フコィダン、ヒアルロン酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム等を用いたものが優れた効果を発揮し、更に親水ワセリンを添加したものがより優れた効果を発揮した。実施例 4 粉末ゲル製剤の調製

上記のゲル剤投与で有効であった代表的組み合わせについて、粉末製剤を調製した。

(1) ベラプロストナトリウム、アルギ-ン酸ナトリウム、乳糖（希釈剤）を 0. 0002 : 0. 5 : 9. 5の重量割合で混合し、ホモゲナイザ一を用い 5〜 30 ミクロンに微粒子化した（製剤 63) 。

(2) 同様にして、ベラプロストナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、乳糖を 0. 0002 : 0. 5 : 9. 5の割合で混合し、ホモゲナイザーで微粒子化した

(製剤 64) 。

( 3 ) コンブ抽出液 1 mLを真空乾燥せしめ 0. 2 gの乾燥粉末を得た。そこで、ベラプロストナトリウム、アルギニン酸ナトリウム、昆布抽出液粉末、乳糖を 0. 0002 : 0. 5 : 0. 5 : 9. 0の割合で混合し、同様に微粒子化した（製剤 65)

(4) ベラプロストナトリゥム、乳糖を 0. 002 : 10の割合で混合し同様に微粒子化した（製剤 66)

実施例 5 粉末製剤投与

(1) 粉末製剤を市販の化粧用パフを用い陰茎部表面に塗布する。塗布すると、亀頭類部からの分泌液で徐々にゲル化する。必要により、少量の水分を表面に加えると、ゲル製剤と同様摩擦低下効果を発揮する。

(2) 図 1 1に示した粉末製剤噴霧装置を考案した。図 11の 1は粉末製剤を入れたセルで、 2により円盤状に配列したセルをひとつずつ送るつまみであり、セルが送られるとセルの両端を密閉している薄膜が 3の刃により切開され、 4の押しボタンを押すと 5のボンベないの生体適合性ガスが噴射され、それにより、セル内の粉末製剤が 6の管（樹脂製、金属製のいずれでも良い）を通り噴出される。セルの容量は 0. IraLから lmL、望ましくは 0. 25〜0. 5 mL、セルの個数は 1〜 100であるが、望ましくは 10〜30である。ガスのかわりに、手動の空気加圧装置を用いても良い。図 1 1の装置を用いれば、定量的投与もできる。また、尿道内投与も可能である。尿道内投与の場合も、分泌液により徐々にゲル化さる。

実施例 6 粉末製剤投与による臨床的検討

ゲル製剤を投与したと同じ症例について、実施例 4で調製した粉末製剤（製剤 6 3〜6 6 ) を 0 . 2 5 gパフを用いて陰茎部に塗布した。結果を表 2 2に示す。表 2 2に示すごとく、いずれの製剤でもゲル剤とほぼ同等の効果が得られた。副作用は見られなかった。

表 2 2

粉末製剤の塗布に伴う、陰茎温度、硬度、酸素飽和度の最大増加度

産業上の利用可能性

本発明のヒドロゲル製剤は、陰茎領域に外用投与するための、局所外用製剤であり、亀頭、陰茎の皮膚又は粘膜から良好に吸収され、亀頭、陰茎血流量を増加せしめ、陰茎勃起を誘発し、同時に優れた保湿効果及び摩擦抵抗減少効果を発揮する。

従って、この製剤を用いることにより、男性側の陰茎勃起機能障害を予防又は治療することができるとともに、女性側の膣分泌障害による抵抗増加による挿入障害も同時に解消できる。すなわち、高齢者を含む性交機能障害を有する患者の性生活を正常化して Q O Lの改善を図ることができる。

Claims

請求の範囲

1 . プロスタグランジン I ₂誘導体を含有する陰茎勃起機能障害の予防又は治療用のハイド口ゲル局所外用製剤。

2 . プロスタグランジン I ₂誘導体を含有する性交機能改善用のハイドロゲル局所外用製剤。

3 . プロスタグランジン I ₂誘導体が、 4 , 8ーィンター m—フエ二レン P G I ₂誘導体である請求項 1又は 2記載の製剤。

4 . プロスタグランジン I ₂誘導体が、ベラプロストナトリゥムである請求項

1又は 2記載の製剤。

5 . 海藻抽出物、ムコ多糖類、動物蛋白質及びセルロース誘導体から選ばれる 1種又は 2種以上をゲル化剤とする請求項 1〜 4のいずれか 1項記載の製剤。

6 . アルギン酸塩、昆布抽出物、フコィダン、ゥロン酸、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸塩、ゼラチン、ァテロコラーゲン及び力ルボキシメチルセル口一フ、から選ばれる 1種又は 2種以上をゲル化剤とする請求項 1〜 4レ、ずれか 1項記載の製剤。

7 . 更に親水ワセリンを含むものである請求項 1〜6のいずれか 1項記載の製剤。

8 . 更に無機塩類を含むものである請求項 1〜 7のいずれか 1項記載の製剤。

9 . 更に男性ホルモン剤、催淫剤、精子産生促進剤、一酸化窒素産生剤、アミノ酸類及びホスホジエステラーゼ 5阻害剤から選ばれる 1種又は 2種以上を含むものである請求項 1〜 8のいずれか 1項記載の製剤。

1 0 . 陰茎領域に投与するものである請求項 1〜 9のいずれか 1項記載の製剤。

1 1 . 塗布剤又は尿道内注入剤である請求項 1〜 9のいずれか 1項記載の製剤。

1 2 . 粉末ゲル製剤である請求項 1〜1 1のいずれか 1項記載の製剤。

1 3 . 陰茎勃起機能障害の予防又は治療用局所外用製剤を製造するためのプロスタグランジン I ₂誘導体を含有するハイドロゲルの使用。

1 4 . プロスタグランジン I ₂誘導体を含有するハイドロゲル局所外用製剤を患者の陰茎又は尿道に投与することを特徴とする陰茎勃起機能障害の処置方法。