JP2001520190A - 女性の性的欲求および性的応答を増強するための方法、組成物、およびキット - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 陰核へのプロスタグランジンの直接局所的適用は、女性の性的欲求および性的応答を増強するために有効である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本出願は、１９９７年１０月２０日に出願された米国特許出願第０８／９５４
，１２２号の一部継続出願である。

【０００２】 （発明の背景） （発明の分野） 本発明は、女性の性的欲求および性的応答を増強するための方法に関する。本
発明の方法はまた、女性の性的欲求および性的応答を増強するために有用な組成
物およびキットに関する。

【０００３】 （背景の議論） 女性の性的応答のサイクルは、以下の４つの相に分けられ得る（Ｄｉａｇｎｏ
ｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ＩＶ、「Ｓｅｘｕ
ａｌ ａｎｄ Ｇｅｎｄｅｒ Ｉｄｅｎｔｉｔｙ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ」，Ａｍｅ
ｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎ
ｇｔｏｎ Ｄ．Ｃ．第４９３〜４９４頁および第７３５〜７５１頁，１９９４）
： １．欲求（性活動についての空想および性活動を行う欲求を含む）； ２．興奮（性的快楽という主観的感覚、ならびに骨盤における充血、膣の潤滑
、および外部生殖器の拡張および膨張を含む付随的な生理学的変化からなる）； ３．オルガズム（性的緊張の解放を伴う性的快楽のピークからなる）； ４．消散（筋肉が弛緩した感覚および一般的な満足の行く状態からなる）。

【０００４】 女性の性的欲求および性的応答の障害は、種々の研究において成人人口の約３
０〜５０％に発症すると推定されている（例えば、Ｓ．Ｇ．Ｎａｔｈｏｎ，「Ｔ
ｈｅ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ ＤＳＭ−ＩＩＩ Ｐｓｙｃｈ
ｏｓｅｘｕａｌ Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｓ」，Ｊ．ｏｆ Ｓｅｘ ａｎｄ Ｍ
ａｒｉｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ，第１２（４）巻，第２６７〜２８１頁（１９８
６）；Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｎｕａ
ｌ ＩＶ，「Ｓｅｘｕａｌ ａｎｄ Ｇｅｎｄｅｒ Ｉｄｅｎｔｉｔｙ Ｄｉｓ
ｏｒｄｅｒ」Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉ
ｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．，第４９３〜５３９頁，１９９４；Ｍ．
Ｏｓｂｏｒｎら「Ｓｅｘｕａｌ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｍｏｎｇ ｍｉｄ
ｄｌｅ ａｇｅｄ ｗｏｍｅｎ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ」，Ｂｒｉ
ｔｉｓｈ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ，第２９６巻，第９５９〜９６２頁
（１９８８）；Ｅ．Ｆｒａｎｋら「Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ｏｆ Ｓｅｘｕａｌ
Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ 「Ｎｏｒｍａｌ Ｃｏｕｐｌｅｓ」」，Ｎｅｗ
Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，第２９９巻，第
１１１〜１１５頁（１９７８）；およびＫ．Ｇａｒｄｅら「Ｆｅｍａｌｅ ｓｅ
ｘｕａｌ ｂｅｈａｖｉｏｒ：ａ ｓｔｕｄｙ ｉｎ ａ ｒａｎｄｏｍ ｓａ
ｍｐｌｅ ｏｆ ｆｏｒｔｙ−ｙｅａｒ−Ｏｌｄ Ｄａｎｉｓｈ Ｗｏｍｅｎ」
，Ｍａｔｕｒｉｔａｓ，第２巻，第２２５〜２４０頁（１９８０）を参照のこと
）。これらの非常に一般的な障害は、神経性病因、構造的障害、薬物誘導性障害
、糖尿病、術後障害、アテローム硬化症、外傷後障害、および内分泌病因を含む
種々の原因を有し得る。用語、障害および機能障害は、本出願において交換可能
に使用される。

【０００５】 性行動に影響を与える、有効な薬理学的処置についての研究は、過去をつうじ
て全ての社会の関心事である（例えば、Ｅ．Ｌ．Ａｂｅｌ，Ｐｓｙｃｈｏａｃｔ
ｉｖｅ Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ｓｅｘ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙ
ｏｒｋ，１９８５；およびＪ．Ｂｕｆｆｕｍ，「Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ ａｂｕｓ
ｅ ａｎｄ ｈｉｇｈ−ｒｉｓｋ ｓｅｘｕａｌ ｂｅｈａｖｉｏｒ」Ｊ．Ｐｓ
ｙｃｈｏａｃｔ．Ｄｒｕｇｓ，第２０巻，第１６５〜１６８頁（１９８８））。
この話題のいくつかの科学的総説のうちの１つにおいて（Ｒ．Ｃ．Ｒｏｓｅｎら
「Ｐｒｏｓｅｘｕａｌ Ｄｒｕｇｓ：Ｅｍｐｉｒｉｃａｌ Ｓｔａｔｕｓ ｏｆ
ｔｈｅ 「ｎｅｗ Ａｐｈｒｏｄｉｓｉａｃｓ」，「Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ
Ｓｅｘｕａｌ Ｂｅｈａｖｉｏｒ」第２２（６）巻，第５２１〜５４３頁（１
９９３）を参照のこと）、Ｒｏｓｅｎは、以下のように述べている：「特に、完
全な催淫薬についての研究では、性的欲求、性的快楽、および性的能力を高める
薬物は、古代から現代まで文化的探究が続けられている。チョウセンアサガオ、
ベラドンナ、ヒヨスのような天然物質は、古代の受胎信仰の性的酒神祭では、重
要な構成要素であった。ヨヒンビンは、中性ヨーロッパにおいてマンドレーク植
物が長い間使用されていたように、アフリカ原住民によって、彼らの性的武勇を
増強するために長い間用いられてきている（Ｅ．Ｌ．Ａｂｅｌ，Ｐｓｙｃｈｏａ
ｃｔｉｖｅ Ｄｒｕｇ ａｎｄ Ｓｅｘ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ，１９８５）。牡蠣、ニンジン、およびビタミンＥも同様に、催淫特性
を有するとして種々の時代で推奨されている（Ｒ．Ｃ．Ｒｏｓｅｎら，Ｓｅｘｕ
ａｌｉｔｙ，Ｒａｎｄｏｍ Ｈｏｕｓｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８４）。有効
な催淫剤についての永続的な研究によって、相対的にいくらかの薬物が、特異的
な前性的（ｐｒｏｓｅｘｕａｌ）特性を有することが実証されたことは、驚くべ
きことである」。

【０００６】 Ｌ−ドパは、男性および女性患者の性的応答を刺激することが報告されている
。しかし、引き続く研究では、性行動に対するＬ−ドパの効果に関して一致しな
いか、または矛盾する結果が得られている（Ｍ．Ｈｙｐｐａら「Ｉｓ Ｌ−ｄｏ
ｐａ ａｎ ａｐｈｒｏｄｉｓｉａｃ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｐ
ａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ？」，Ｓｅｘｕａｌ Ｂｅｈａｖｉｏｒ
Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｍ．Ｓａｎ
ｄｌｅｒら編、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９７５；およ
びＯ．Ｂｅｎｋｅｒｔら「Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｌ−ｄｏｐａ ｏｎ ｓｅｘｕ
ａｌｌｙ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｐａｔｉｅｎｔｓ」Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａ
ｃｏｌｏｇｉａ，第２３巻，第９１〜９５頁（１９７２））。これらの研究の大
部分は、もっぱら、男性を扱っており、そして女性に言及されているものは非常
に少ない。アポモルフィンは、男性の勃起機能障害のために調査されてきたが、
女性についての明確な報告は存在しない。ドパミンに対して作用する代表的では
ない抗鬱剤であるノミフェンシンおよびビュープロピオンは、性的欲求が減少し
た女性に対して刺激性の効果を有することが報告された（Ｓ．Ｌａｌら「Ａｐｏ
ｍｏｒｐｈｉｎｅ ｉｎｄｕｃｅｄ ｐｅｎｉｌｅ ｔｕｍｅｓｃｅｎｅ ｉｎ
ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ−ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ ｆｉｎｄ
ｉｎｇｓ」Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏ
ｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔ．第１１巻，第２３５〜２４２頁（１９８７））。Ｋｌｅ
ｉｎらによる引き続く研究では、これらの効果は繰り返されなかった（Ｋ．Ｂ．
Ｋｌｅｉｎら「Ｄｒｕｇ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉ
ｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｅｄ ｓｅｘｕａｌ ｄｅｓｉｒｅ：Ａ ｃｏｎｔｏｒｏ
ｌｌｅｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ」、ＳＳＴＡＲ年次集会にて発表、Ｎ
ｅｗ Ｏｒｌｅａｎｓ，１９８７）。

【０００７】 フェントラミンの経口処方物は、Ｚｏｎａｇｅｎ（Ｗｏｏｄｌａｎｄｓ，Ｔｅ
ｘａｓ）のウェブサイトの情報によれば、彼らによって女性の性機能障害を処置
することにおける有効性について調査されていることが報告されている。このよ
うな調査のいずれの結果も現在利用可能ではない。

【０００８】 米国特許第５，７３１，３３９号は、男性の勃起機能障害および女性の性機能
障害のための積極的な処置として経口フェントラミンの使用を開示している。ア
メリカ泌尿器学会の最近の年次集会での報告において、経口フェントラミンが軽
度の勃起機能障害を患う男性の２０〜３０％しか恩恵に預かり得ないことが示さ
れた（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｉ．ら、要旨集＃９１９，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ，Ｖ．１５９（５），１９９８年５月，２４０を参照の
こと）。

【０００９】 シルデナフィル（ｓｌｉｄｅｎｆｉｌ）は、Ｐｆｉｚｅｒにより、女性の性機
能障害についての積極的経口治療がヨーロッパで調査中であるといわれている。
は、利用可能である公開された結果はなく、そしてＰｆｉｚｅｒの代表者は、シ
ルデナフィルが女性に安全であるかも、有効であるかも不明であると警告してい
る。

【００１０】 米国特許第５，２７０，３２３号に開示されるように、勃起を増強するための
シルデナフィルの経口投与が、ＦＤＡによって最近認可され、そしてマスメディ
アで頻繁に取り上げられている。シルデナフィルは、特異的ホスホジエステラー
ゼによる陰茎でのサイクリックＧＭＰの破壊を阻害することによって作用すると
考えられる。シルデナフィルを用いる制限された臨床経験では、本発明者らはシ
ルデナフィルが一般的な使用においてどの程度有効であり得るかを知ることがで
きなかった。それは、勃起不全の一般的集団の男性の４０％に利益を提供し得る
。一般的集団でのシルデナフィルの長期的な安全性についての広範な懸念および
それを用いた男性が突然死するという最近の報告が存在する。

【００１１】 米国特許再発行第３５，７５２号は、女性の性的応答を増強するといわれる方
法として水素化ヨウ素酸（ｈｙｄｒｏｉｏｄｉｃ ａｃｉｄ）の経口投与を開示
し、そして応答の一例が示される。Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ第１０版の＃４６
７８の引用では、水素化ヨウ素酸について以下が述べられている：「注意：強い
刺激性」。水素化ヨウ素酸が女性の性的応答を増強することの安全性または有効
性の利用可能である他の刊行された報告はない。

【００１２】 ＮｅｘＭｅｄ，Ｉｎｃ．およびＨａｒｖａｒｄ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎ
ｃ．の両者は、記者会見でプロスタグランジンＥ１の局所的投与が女性の性機能
障害の処置に有効であり得るかどうかを決定するプロジェクトが着手されている
ことを報告した。

【００１３】 米国特許第５，７１８，９１７号は、勃起機能不全についての凍結乾燥された
ＰＧＥ−１の外尿道用量の使用を開示する。前に引用したＡＵＡ集会からの報告
では、可能な有効性の評価を伴わない予備報告しか示されていない（１９９８年
５月３０に開催されたＡＵＡ第９３次年次集会の国際インポテンス学会での議論
から得られた未公開結果）。

【００１４】 プロスタグランジンは、ヒト排卵に可能な役割を有し得る（Ｇ．Ｍ．Ｃｒａｉ
ｇ、「Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ ｉｎ ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ ｐｈ
ｙｓｉｏｌｏｇｙ」ＰＭＪ 第５１巻，第７４〜８４頁（１９７５））。プロス
タグランジンＥ₁（ＰＧＥ−１）、プロスタグランジンＥ₂（ＰＧＥ−２）、およ
びプロスタグランジンＦ₂α（ＰＧＦ−２α）は、女性の子宮収縮を引き起こす 。事実、ＰＧＥ−２は、現在、分娩および子宮頚管の成熟を誘導するために、米
国で使用されている。

【００１５】 性的応答および性的欲求の障害のための現在の治療としては、種々の型の精神
療法的カウンセリングが挙げられる（Ｊ．ＬｏＰｉｃｃｏｌｏら、「Ｔｒｅａｔ
ｍｅｎｔ ｏｆ Ｓｅｘｕａｌ Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ」Ｊ．ｏｆ Ｃｏｕｎ
ｓｅｌｉｎｇ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｙ，第５４（２
）巻，第１５８〜１６７頁（１９８６））。膣内部に配置された電気的刺激装置
を使用してオルガズムを誘導する報告も存在する（Ｄ．Ｂｏｕｔｏｓ、「Ａｐｐ
ａｒａｔｕｓ ｆｏｒ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｐｅｎｉｌｅ，ｓｃｒｏｔａ
ｌ，ａｎａｌ，ｖａｇｉｎａｌ，ａｎｄ ｃｌｉｔｏｒａｌ ｔｉｓｓｕｅ」米
国特許第５，５７１，１１８号を参照のこと）。これらの方法のいずれも、これ
らの障害の治療において特に所望され得るか、または有効であるわけではない。

【００１６】 従って、女性の性的欲求および性的応答を増強するための方法についての必要
性が依然として存在したままである。女性の欲求および応答を増強するために有
用な薬学的組成物およびキットについての必要性もまた依然として存在する。

【００１７】 （発明の要旨） 従って、本発明の１つの目的は、女性の性的欲求および性的応答を増強するた
めの新規な方法を提供することである。

【００１８】 本発明の別の目的は、女性の性的欲求および性的応答を増強するために有用な
新規な組成物を提供することである。

【００１９】 本発明の別の目的は、女性の性的欲求および性的応答を増強するために有用な
新規なキットを提供することである。

【００２０】 以下の詳細な説明中に明らかになるこれらおよび他の目的は、女性の陰核にプ
ロスタグランジンを直接適用することが、女性の性的欲求および性的応答を増強
することにおいて有効であるという、本発明者らの発見によって達成される。

【００２１】 （好ましい実施態様の詳細な説明） 従って、最初の実施態様では、本発明は、女性の性的欲求および性的応答性を
増強するための新規な方法を提供する。本発明の状況において、用語、女性の性
的欲求および性的応答性の増強とは、女性の性的欲求および／または性的応答の
障害の処置を含む。用語、女性の性的欲求および／または性的応答の障害とは、
女性の性的応答性または女性の性的欲求の低下または欠如を生じる任意の障害ま
たは機能障害を意味する。これは、性的行為についての性的な空想および欲求の
永続的または反復的な欠乏または欠如のいずれをも含む。これはまた、性的刺激
に対する生理学的応答の低下、例えば、女性の勃起組織の勃起応答の緩慢、また
は低下；膣の潤滑化の緩慢、低下または欠如；オルガスムを有する能力の緩慢、
低下、または欠如；オルガスムの強度またはオルガスムにおける快楽の低下；不
感症；性的嫌悪感；ならびに、閉経期または閉経期後の状態のような全身的な医
学的状態、骨盤の放射線療法、アテローム性動脈硬化症、骨盤外傷または手術、
末端神経障害、自律神経性神経障害、真性糖尿病、および任意の性的な器官の神
経支配の障害に対して二次的である女性の性的欲求および性的応答の障害；を含
む。この用語はまた、抗鬱薬、神経弛緩薬、抗高血圧薬、タバコ、麻薬、アルコ
ールおよび性的応答サイクルの任意の部分を低減または排除することが見出され
ている任意の他の薬物に対して二次的な欲求および応答性の低下を含むがこれに
限られない物質誘発性性機能障害を含む。一次および二次的な無オルガスム症が
含まれる。腟痙（心理学的に誘発される膣のスパズム）は、本発明の方法および
組成物には抵抗性であり得る。

【００２２】 詳細には、本発明の方法は、陰核へのプロスタグランジンの直接適用を含む。
適切なプロスタグランジンの例には、以下が含まれるがこれらに限定されない：
ＰＧＥ−１；ＰＧＥ−２；ＰＧＥ−３；ＰＧＡ−１；ＰＧＢ−１；ＰＧＤ−２；
ＰＧＥ−Ｍ；ＰＧＦ−Ｍ；ＰＧＨ−２；ＰＧＩ−２；１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ
−１；１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ−１；ＰＧＡ−２；ＰＧＢ−２；１９−ヒドロ
キシ−ＰＧＡ−２；１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ−２；ＰＧＢ−３；１６，１６−
ジメチル△²−ＰＧＥ−１メチルエステル；１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ −１６−メチル−ＰＧＥ−１メチルエステル；１６，１６−ジメチル−ＰＧＥ−
２；１１−デオキシ−１５−メチル−ＰＧＥ−１；１６−メチル−１８，１８，
１９，１９−テトラヒドロカルバサイクリン；（１６ＲＳ）−１５−デオキシ−
１６−ヒドロキシ−１６−メチル−ＰＧＥ−１メチルエステル；（＋）−４，５
−ジデヒドロ−１６−フェノキシ−α−テトラノール−ＰＧＥ−２メチルエステ
ル；１１−デオキシ−１１ａ，１６，１６−トリメチル−ＰＧＥ−２；（＋）−
１１ａ、１６ａ、ｂ−ジヒドロキシ−１，９−ジオキソ−１−（ヒドロキシメチ
ル）−１６−メチル−トランス−プロステン；９−クロロ−１６，１６−ジメチ
ル−ＰＧＥ−２；アルバプロスチル（ａｒｂｏｐｒｏｓｔｉｌ）；イロプロスト
；ＣＬ １１５，３４７；１６，１６−ジメチル−ＰＧＥ−２；１５（Ｓ）−１
５−メチル−ＰＧＥ−２；９−デオキシ−９−メチレン−１６，１６−ジメチル
−ＰＧＥ−２、カリウム塩；カルボプロスタサイクリン；プロスタグランジンＤ ₂ ；１９（Ｒ）−ヒドロキシ−ＰＧＥ−２；１３，１４−ジヒドロ−ＰＧＥ−１ ；１１β−ＰＧＥ−２；１９（Ｒ）−ヒドロキシ−ＰＧＥ−１；１１−デオキシ
−１６，１６−ジメチル−ＰＧＥ−２；およびこれらの天然プロスタグランジン
の半合成誘導体もしくは合成誘導体、または血管拡張薬もしくは神経モジュレー
ターとして作用し得る任意の誘導体もしくは任意のプロスタグランジンアナログ
。シクロデキストリン複合体はまた、溶液の活性を増強し、そしてプロスタグラ
ンジンを安定化し得るので、これらに含まれる。任意のこれらの化合物のラセミ
体、光学的に富化されたまたは精製された立体異性体もまた、含まれる。生理学
的に許容される塩もまた、含まれる。好ましくは、プロスタグランジンは、ＰＧ
Ｅ−１、ＰＧＥ−２、ＰＧＥ−３、ＰＧＤ−２およびＣＬ １１５，３４７であ
る。最も好ましくは、プロスタグランジンは、ＰＧＥ−２、ＰＧＥ−３またはＰ
ＧＥ−１である。

【００２３】 好ましくは、プロスタグランジンは、直接陰核に、局所的に投与される。陰核
は、正常な非興奮状態では陰核の包皮（ｈｏｏｄ）の下に縮められそして隠され
得る。陰核へのプロスタグランジンの直接投与は、この状況下では不可能であり
得る。従って、プロスタグランジン含有組成物は、陰核を被覆または囲む組織（
例えば、小陰唇の包皮および小帯（図１参照のこと））に対して、陰核に対する
適用を得るためのマッサージを用いて、適用され得る。陰核に対しての局所投与
は、有効量のプロスタグランジンを含むある量の液体、ゲル、または固体を陰核
に対して直接的に適用することにより成し遂げられ得る。液体である薬学的組成
物にプロスタグランジンが含有されている場合は、投与は、スポイト（ｄｏｒｏ
ｐｐｅｒ）またはシリンジにより成し遂げられ得る。液体溶液はまた、陰核に対
してエアロゾルで噴霧または送達され得る。プロスタグランジン含有組成物がゲ
ル、ローションまたはクリームの形態である場合、投与は、チューブ、ブラシ、
刷毛または指先により実施され得る。プロスタグランジンを含み、そして固体の
形態である薬学的組成物は、陰核上に直接適切な量の固体を配置することにより
、または粉末をまぶすこともしくは噴霧することによって投与され得る。

【００２４】 投与されるプロスタグランジンの正確な量は、患者の正確なサイズおよび状態
に依存するが、プロスタグランジンは、適切には、１〜５，０００μｇ、好まし
くは２０〜２，０００μｇの量で投与される。詳細には、プロスタグランジンが
ＰＧＥ−１、ＰＧＥ−２またはＰＧＥ−３である場合、ＰＧＥ−１、ＰＧＥ−２
またはＰＧＥ−３は、適切には、単位用量あたり、１〜５，０００μｇ、好まし
くは２０〜２，０００μｇの量で投与される。

【００２５】 代表的には、プロスタグランジンは、性交開始が所望されるときより、１〜６
０分、好ましくは５〜３０分前に、投与される。

【００２６】 ＰＧＥ−１、プロスタグランジンＥ₁はまた、アルプロスタジルまたはＰＧＥ₁ として公知である。ＰＧＥ−１の正式な化学名は、３−ヒドロキシ−２−（３−
ヒドロキシ−１−オクテニル）−５−オキソシクロペンタンヘプタン酸であり、
そしてＰＧＥ−１の構造は、以下の構造式である。

【００２７】

【化１】 プロスタグランジンＥ₁は、Ｂｅｒｇｓｔｒｏｍら、Ａｃｔａ．Ｃｈｅｍ．Ｓｃ ａｄ．１６巻、５０１頁（１９６２）およびＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２３８巻
、３５５５頁（１９６３）に記載されたようにヒツジ精嚢組織から単離され得る
。プロスタグランジンＥ₁の合成は、Ｃｏｒｅｙら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ ｃ．９１巻、５３５頁（１９６９）；Ｃｏｒｅｙら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．９２巻、２５８６頁（１９７０）；Ｓｉｈら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ
．９４巻、３６４３頁（１９７２）；Ｓｉｈら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．
９５巻、１６７６頁（１９７３）；Ｓｃｈａａｆら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３
７巻、２９２１頁（１９７４）；およびＳｌａｔｅｓら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ、３０巻、８１９頁（１９７４）に記載されたように実施され得る。

【００２８】 ＰＧＥ−２、プロスタグランジンＥ₂はまたジノプロストンまたはＰＧＥ₂とし
て公知である。ＰＧＥ−２の正式な化学名は、７−［３−ヒドロキシ−２−（３
−ヒドロキシ−１−オクテニル）−５−オキソシクロペンチル］−５−ヘプテン
酸であり、そしてＰＧＥ−２の構造は、以下の構造式である。

【００２９】

【化２】 プロスタグランジンＥ₂は、Ｂｅｒｇｓｔｒｏｍら、Ａｃｔａ．Ｃｈｅｍ．Ｓｃ ａｒｄ．１６巻、５０１頁（１９６２）に記載のようにヒツジ精嚢組織から単離
され得る。プロスタグランジンＥ₂は、Ｃｏｒｅｙら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓ ｏｃ．９２巻、３９７頁（１９７０）；Ｃｏｒｅｙら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．９２巻、２５８６頁（１９７０）；およびＨｅａｔｈｅｒら、Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２３１３頁（１９７３）に記載のように合成さ
れ得る。

【００３０】 プロスタグランジンＥ₁およびプロスタグランジンＥ₂の両方はＳｔ．Ｌｏｕｉ
ｓ，ＭＯのＳｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから市販されている
。

【００３１】 ＰＧＥ−２はまた、Ｐｒｏｓｔｉｎ Ｅ−２坐剤として、そしてＰｒｅｐｉｄ
ｉｌゲルとして、Ｐｈａｒｍａｃｉａ＆ＵｐＪｏｈｎ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｋａｌ
ａｍａｚｏｏ、ＭＩから、そしてＣｅｒｖｉｄｉｌとして、Ｆｏｒｒｅｓｔ Ｐ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯから市販さ
れている。これらの調製物は、頸部成熟について指示され、そして０．５と２０
ｍｇの間のＰＧＥ−２を含む。医学文献、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ Ｄｅｓｋ Ｒ
ｅｆｅｒｅｎｃｅ、第５１版、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ、Ｍｏｎｔ
ｖａｌｅ，ＮＪ，１９９７；またはＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｌｍａｎの Ｔ
ｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉ
ｃｓ，第９版、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、１９９６には、ヒト女性の性的応答を
刺激するプロスタグランジンに関する報告は見出されない。実際、分娩の誘導に
おいて、本発明のＰＧＥ−２法における有効用量の１０〜１０００倍多い用量が
、性的な刺激がこれまで副作用として報告されることなく、頸部に投与される。

【００３２】 ＰＧＦ−２α、プロスタグランジンＦ₂αはまた、ジノプロストまたはＰＧＦ₂ αとしても公知である。正式な化学名は、７−［３，５−ジヒドロキシ−２−（
３−ヒドロキシ−１−オクテニル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸である。
ＰＧＦ−２αは、参考として本明細書で援用される米国特許第３，６５７，３２
７号に記載のように調製され得る。

【００３３】 １５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−メチル−ＰＧＥ−１メチルエステ
ルはまた、ミソプロストールとして公知であり、そして正式な化学名、（±）−
メチル−（１Ｒ、２Ｒ、３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（Ｅ）−（４ＲＳ）−
４−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテニル］−５−オキソシクロペンタンヘ
プタノエートを有する。１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−メチル−Ｐ
ＧＥ−１メチルエステルは、参考として本明細書で援用される米国特許第３，９
６５，１４３号に記載のように調製され得る。ミソプロスタノール酸（ｍｉｓｏ
ｐｒｏｓｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）もまた用いられ得る。

【００３４】 エンプロスチルは、［１α，２β（１Ｅ，３Ｒ^*），３α］−７−［３−ヒド ロキシ−２−（３−ヒドロキシ−４−フェノキシ−１−ブテニル）−５−オキソ
シクロペンチル］−４，５−ヘプタジエン酸メチルエステルの正式な化学名を有
する。エンプロスチルは、参考として本明細書で援用される米国特許第４，１７
８，４５７号に記載のように調製され得る。エンプロスチルの遊離酸型はまた、
用いられ得る。

【００３５】 ＰＧＩ−２はまた、プロスタサイクリン、エポプロステノール、プロスタグラ
ンジンＩ₂、プロスタグランジンＸ、ＰＧＩ₂、およびＰＧＸとして公知である。
プロスタサイクリンは、参考として本明細書で援用される米国特許第４，５３９
，３３３号に記載のように調製され得る。

【００３６】 １６，１６−ジメチル−ＰＧＥ−２の構造は以下の構造式である：

【００３７】

【化３】 １５（Ｓ）−１５−メチル−ＰＧＥ−２の構造は以下の構造式である：

【００３８】

【化４】 ９−デオキシ−９−メチレン−１６，１６−ジメチル−ＰＧＥ−２カリウム塩
の構造は以下の構造式である：

【００３９】

【化５】 カルバプロスタサイクリンの構造は以下の構造式である：

【００４０】

【化６】 プロスタグランジンＤ₂の構造は以下の構造式である：

【００４１】

【化７】 １９（Ｒ）−ヒドロキシ−ＰＧＥ−２の構造は以下の構造式である：

【００４２】

【化８】 １３，１４−ジヒドロ−ＰＧＥ−１の構造は以下の構造式である：

【００４３】

【化９】 １１β−ＰＧＥ−２の構造は以下の構造式である：

【００４４】

【化１０】 １９（Ｒ）−ヒドロキシ−ＰＧＥ−１の構造は以下の構造式である：

【００４５】

【化１１】 １１−デオキシ−１６，１６−ジメチル−ＰＧＥ−２の構造は以下の構造式で
ある：

【００４６】

【化１２】 プロスタグランジンＥ₃（ＰＧＥ−３）構造は以下の構造式である：

【００４７】

【化１３】 このようなプロスタグランジンは、Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ａｎｎ
Ａｒｂｏｒ ＭＩから市販されている。残りのプロスタグランジンは、参考と
して本明細書に援用されているＡｌｅｘ Ｇｒｉｎｇａｎｚ、Ｉｎｔｒｏｄｕｃ
ｔｉｏｎ ｔｏ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣ
Ｈ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１５８−１５９頁および６４１−６４２頁、
１９９７に記載されている。

【００４８】 プロスタグランジンのシクロデキストリン複合体は、安定性と効力を上昇させ
るために用いられ得る。シクロデキストリン複合体は、水性溶液中でα、βまた
はγシクロデキストリンに対して適切な化学量論の比のプロスタグランジンを添
加することによって調製され得、そして次いで、そのまま用いるかまたは凍結乾
燥することによって、混合のための固体抱接物を提供する。これらの複合体は、
参考として本明細書に援用されるＹａｍａｍｕｒａら、Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇ
ｒ．，３３１巻，３８３〜３８８頁（１９８５）；Ｈｉｒａｙａｍａら，Ｃｈｅ
ｍ．Ｐｈａｍ．Ｂｕｌｌ．，３２巻、４２３７〜４２４０頁（１９８４）；Ｕｅ
ｋａｍａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．７３巻、３８２〜３８４頁（１９８４）
；およびＹａｍａｍｕｒａら、Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，３０３巻、１６５
〜１７２頁（１９８４）に記載されている。

【００４９】 プロスタグランジンは、単独で投与され得る。または、方法の有効性を増すた
めに、１つ以上の補助薬剤を、患者へ同時投与するか、もしくはそれで患者を前
処置することは有利であり得る。同時投与され得る補助薬剤の例には以下が挙げ
られる： １．１５−ヒドロキシプロスタグランジン脱水素酵素（ＰＧＤＨ）を阻害する
薬剤； ２．カプトプリル、エナラプリル、エナラプリラート、キナプリル、リシノプ
リル、およびラミプリルを含むがこれらに限定されないＡＣＥインヒビターは、
本発明の方法の有効性を増強し得、そして炎症応答および線維性応答のような長
期の合併症を減少させ得る； ３．ニトログリセリン、ニ硝酸イソソルビド、硝酸アミル（ａｍｙｌ ｎｉｔ
ｒａｔｅ）、モノ硝酸イソソルビド、四硝酸エリトリチルおよびニトロプルシド
ナトリウムを含むがこれらに限定されないニトロ血管拡張薬は、本発明の方法の
有効性を増強し得る； ４．プラゾシン、フェントラミン、フェノキシベンザミン、ジベンザミン、ド
キサゾシン、テラゾシン、トリマゾシン、トラゾリン、コリンタニン（ｃｏｒｙ
ｎｔｈａｎｉｎｅ）、デセルピジン（ｒａｕｗｏｌｓｃｉｎｅ）およびピペロキ
サンを含むがこれらに限定されないαブロッカーは、本発明の方法の有効性を増
大するため、およびその作用を延長するために特に所望される； ５．ヨヒンビン、ラベタロール、カルベジロールおよびブシンドロールを含む
がこれらに限定されない他のアドレナリンレセプター薬剤もまた、本発明の方法
の活性を増強しそして作用を延長し得る； ６．カフェイン、アミノフィリン、テオフィリン、アムリノン、ミルリノン、
ベスナリノン、ビンポセチン、ペモベンダン（ｐｅｍｏｂｅｎｄａｎ）、シロス
タミド、エノキシモン、ペロキシモン（ｐｅｒｏｘｉｍｏｎｅ）、ロリプラム、
Ｒ０２０−１７２４、ザニプラスト（ｚａｎｉｐｒａｓｔ）、ジピリダモールお
よびシルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）を含むがこれらに限定されないホ
スホジエステラーゼ（ＰＤＥ）インヒビターはまた、本発明の方法の有効性増強
において、および効果の延長のために効果的であり得る； ７．ピロカルピン、エドロホニウムおよびベタネコール（ｂｅｔｈａｎａｃｏ
ｌ）のようなムスカリン性薬剤； ８．アポモルフィンおよびブロモクリプチンのようなドーパミン作用性アゴニ
スト； ９．アセテルガミン、ブラゼルゴリン（ｂｒａｖｅｒｇｏｌｉｎｅ）、ブロメ
ルグリド、クラネゴロン（ｃｌａｎｅｇｏｌｌｏｎｅ）、エルゴノビン、酒石酸
エルゴタミン、ペルゴリドを含むエルゴタミン（ｅｒｇｏｔａｍｉｎｅ）および
エルゴタミンアナログのような麦角アルカロイド； １０．オピオイド拮抗性の特性を示す、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルメ
フェン、ナロルフィン、メチルナルトレキソン、ＣＴＯＰ、ジプレノルフィン、
β−フナルトレキサミン（ｆｕｎａｌｔｒｅｘａｍｉｎｅ）、ナロキソナジン（
ｎａｌｏｘｏｎａｚｉｎｅ）、ノル−ビナルトルフィミン（ｂｉｎａｌｔｏｒｐ
ｈｉｍｉｎｅ）、ナルトリンドール、ＢＮＴＸおよび他のアナログのような麻薬
アンタゴニスト；および １１．ＶＩＰ、カルシトニン、カルシトニン遺伝子関連産物、ＶＩＰアナログ
およびコレシストキニンのようなポリペプチド神経伝達物質ならびにＣＣＫ８の
ようなそれらすべてのアナログ； １２．アデニル酸シクラーゼを直接刺激するフォルスコリンおよび水溶性アナ
ログのような薬剤；ジブチリル−サイクリックＡＭＰ，ジブチリル−サイクリッ
クＧＭＰおよびグアニリンは、サイクリックＡＭＰおよびサイクリックＧＭＰの
量を増加させることによって海綿体組織の弛緩を増強し得る。

【００５０】 特に所望される組み合わせは、ＰＧＥとαブロッカー、ＰＧＥとＰＧＤＨイン
ヒビター、およびＰＧＥとＰＤＥインヒビターである。上記リストした単独の化
合物の任意の組み合わせ、または異なる化合物もしくは異なる群の複数の任意の
組み合わせがまた用いられ得る。いくつかの例では、１つ以上の補助薬剤を用い
て前処置することは有利であり得る。例えば、ＰＧＤＨインヒビターで前処置し
、続いて、ＰＧＥで処置することは、本発明の方法の有効性を増強する。

【００５１】 用語「１５−ヒドロキシプロスタグランジン脱水素酵素インヒビター」とは、
プロスタグランジン分解酵素または１５−ヒドロキシプロスタグランジン脱水素
酵素（ＰＧＤＨ）の有意でかつ選択的な阻害を示す任意の化合物を意味する。１
５−ヒドロキシプロスタグランジン脱水素酵素（ＰＧＤＨ）の２つの形態が公知
である；ＮＡＤ⁺依存であるＩ型およびＮＡＤＰ⁺依存であるＩＩ型。Ｉ型はＩＩ
型より１桁小さいＫｍで作用し、従って生理学的により重要である。Ｉ型ＰＧＤ
Ｈは、参考として本明細書に援用されるＭａｋら，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ
Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ，１０３５巻、１９０〜１９６頁（１９９０
）；Ｅｎｓｏｒら、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎ
ａｌｌｉｎｇ，１２巻、３１３〜３１９（１９９５）；およびＢｅｒｒｙら、Ｂ
ｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、３２巻、１９号、２８６３
〜２８７１頁（１９８３）に記載されている。Ｂｅｒｒｙら、Ｔａｉら、Ｍｕｒ
ａｍａｔｓｕらおよびＭａｋらは、Ｉ型ＰＧＤＨの酵素活性を決定するためのア
ッセイならびにこの酵素の阻害の程度を決定するための方法を記載した。

【００５２】 ＩＩ型ＰＧＤＨは、Ｃｈａｎｇら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ
．Ｃｏｍｍｕｎ．、９９巻、７４５〜７５１頁（１９８１）；Ｊａｒａｂａｋら
、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ、１８巻、２４１〜２４６頁（１９７９）、お
よび Ｌｉｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．８
１巻、１２２７〜１２３４頁（１９７８）（これらすべては、本明細書中に参考
として援用される）に記載されている。

【００５３】 適切な１５−ヒドロキシプロスタグランジン脱水素酵素インヒビターの例には
、以下が挙げられるが、これらに限定されない；グリチルリジン酸、甘草、グリ
チルレチン酸、グリチルレチン酸の種々のグリコシド、カルボキセノロン、ＤＨ
ＥＡ、スピロノラクトン、ソファルコン、インドメタシン、スリンダク、エトド
ラク、オレイン酸、パルミチン酸、スルファサラジン（ｓｕｌｐｈａｓａｌａｚ
ｉｎｅ）およびそのアナログ、ならびにエタクリン酸、フロセミド、クロロチア
ジド、ヒドロクロロチアジド、パパベリン、シス−スリンダクスルフィド、トラ
ンス−スリンダクスルフィド、シス−スリンダク、トランス−スリンダク、グル
タチオンチオスルフォン酸塩、二価銅陽イオン、二価亜鉛陽イオン、セレン、ナ
ファザトロム（Ｂａｙ ｇ−６５７５）；１５−ＨＥＴＥ、１３−ＨＯＤＤおよ
びＨＨＴのようなω−６ ヒドロキシル部分を有するリポキシゲナーゼおよびシ
クロオキシゲナーゼ誘導基質；ゴシポール、１５（Ｒ）−プロスタグランジンＥ
−１、１５（Ｒ）−プロスタグランジンＥ−２、１５（Ｒ）−１５−メチルプロ
スタグランジンＥ−２。Ｉ型かまたはＩＩ型のＰＧＤＨに結合しそして阻害する
抗体もまた、用いられ得る。

【００５４】 グリチルリジン酸はまた、グリチルリジン（ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎ）、グ
リチルリジン（ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎｉｃ）酸、およびグリチルレチン酸グ
リコシドとしても公知である。正式な化学名は、２０β−カルボキシ−１１−オ
キソ−３０−ノルーアン（ｎｏｒｏｌｅａｎ）−１２−エン−３β−イル−２−
Ｏ−β−Ｄ−グルコピラヌロノシル−α−Ｄ−グルコピラノシドウロン（ｇｌｕ
ｃｏｐｙｒａｎｏｓｉｄｕｒｏｎｉｃ）酸であり、そしてその構造は以下の構造
式である。

【００５５】

【化１４】 グリチルリジン酸は、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ．のＳｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａ
ｌ Ｃｏｍｐａｎｙから市販されている。

【００５６】 グリチルレチン酸は、非グリコシル化グリチルリジン酸であり、そしてその構
造は以下の化学式である：

【００５７】

【化１５】 グリチルレチン酸は、甘草抽出物から得られ得る。

【００５８】 カルベノキソロンはまた、３β−ヒドロキシ−１１−オキソ−２０β−オレア
ン−１２−エン−２９−オイック酸（ｏｉｃ ａｃｉｄ）水素ブタンジオエート
として公知であり、そして以下の構造を有する：

【００５９】

【化１６】 カルベノキソロンは、本明細書中で参考として援用される米国特許第３，０７０
，６２３号に記載されたように合成され得る。

【００６０】 甘草（ｌｉｃｏｒｉｃｅ）はまた、甘い根の甘草（ｓｗｅｅｔ ｒｏｏｔ ｌ
ｉｑｕｏｒｉｃｅ）および甘草（ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ）としても公知であり
、そしてＭｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ第１０版、引用４３６８に、「ｇｌｙｃｙｒｒ
ｈｉｚａ，Ｌｉｃｏｒｉｃｅ，ｌｉｑｕｏｒｉｃｅ；甘い根（ｓｗｅｅｔ ｒｏ
ｏｔ）。Ｌｅｇｕｍｉｎｏｓａｗ．Ｈａｂｔ．南ヨーロッパから中央アジアにか
けて、黄色くそして甘い木を産生する、甘草（Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ ｇｌａ
ｂｒａ Ｌ．，ｖａｒ．ｔｙｐｉｃａ Ｒｅｇｅｌ＆Ｈｅｒｄｅｒ（Ｓｐａｎｉ
ｓｈ ｌｉｃｏｒｉｃｅ：スペイン甘草）の、またはＧ．Ｇｌａｂｒａ Ｌ．，
ｖａｒ．ｇｌａｎｄｕｌｉｆｅｒａ（Ｗａｌｄｓｔ＆Ｋｉｔ．）Ｒｅｇｅｌ＆Ｈ
ｅｒｄｅｒ（Ｒｕｓｓｉａｎ ｌｉｃｏｒｉｃｅ：ロシア甘草）の、またはＧ．
ｇの他の変種の乾燥根茎および根。６〜１４％のグリチルリジン（グリチルレチ
ン酸のグルコシド）、アスパラギン、砂糖、樹脂からなる。」として記載されて
いる。

【００６１】 甘草（ｌｉｃｏｒｉｃｅ）は、乾燥した根茎または根から調製された粗調製物
であり、そしてそのため、多くは同定されていない、多数の化合物を含有する。
市販の乾燥甘草（ｌｉｃｏｒｉｃｅ）根調製物の簡単な水性抽出物は、以下によ
り調製され得る。この乾燥甘草（ｌｉｃｏｒｉｃｅ）根２グラムを１０ｍｌの蒸
留水と混合して、室温で十分に混合されるまで撹拌して、そして濾過して粒子状
の物質を除去した。甘草（ｌｉｃｏｒｉｃｅ）のこの簡単な水性抽出物は、ＰＧ
ＤＨ阻害に有効であり、そして本発明においてそのまま用いられ得る。

【００６２】 スピロノラクトンはまた、Ａｌｄａｃｔｏｎｅ ＡまたはＶｅｒｏｓｐｉｒｏ
ｎとして公知である。スピノロラクトンの正式な化学名は、１７−ヒドロキシ−
７−メルカプト−３−オキソ−１７α−プレグナ（ｐｒｅｇｎ）−４−エン（ｅ
ｎｅ）−２１−カルボン酸（ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｎｄ）γ−ラクトン、７
−アセテートであり、そしてその構造は以下の構造式である：

【００６３】

【化１７】 スピロノラクトンは、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ．のＳｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａ
ｌ Ｃｏｍｐａｎｙ から市販されている。

【００６４】 ソファルコンは正式には、［５−［（３−メチル−２−ブテニル）オキシ］−
２−［３−［４［（３−メチル−２−ブテニル）オキシ］フェニル］−１−オキ
ソ−２−プロペニル］フェノキシ］酢酸として公知であり、そして以下の構造式
を有する：

【００６５】

【化１８】 ソファルコンは、本明細書において参考として援用される米国特許第４，０８５
，１３５号に記載されるように調製され得る。

【００６６】 ＤＨＥＡは、正式には３−ヒドロキシアンドロスト−５−エン−１７−オンま
たはデヒドロエピアンドロステロンもしくはプラステロンとして公知である。Ｄ
ＨＥＡの構造は以下の構造式である：

【００６７】

【化１９】 ＤＨＥＡは、本明細書に参考として援用されるＨ．Ｈｏｓｏｄａら、Ｊ．Ｏｒｇ
．Ｃｈｅｍ．３８巻４２０９頁（１９７３）に記載のように調製され得る。

【００６８】 スルファサラジンはまた、２−ヒドロキシ−５［［４−［（２−ピリジニルア
ミノ）スルホニル］フェニル］アゾ］安息香酸として公知であり、そして以下の
構造を有する。

【００６９】

【化２０】 Ｂｅｒｒｙら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３２巻
、２８６３〜２８７１頁（１９８３）により、多数のスルファサラジンアナログ
が、ＰＧＤＨのインヒビターであることが見出されている。本発明の組成物にお
いてＰＧＤＨインヒビターとして用いられ得るスルファサラジンアナログの例に
は以下が挙げられる：

【００７０】

【化２１】

【００７１】

【化２２】

【００７２】

【化２３】 エトドラクはまた、１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ
−［３，４−ｂ］インドール−ｌ−酢酸として公知である。エトドラクは、本明
細書中に参考として援用される米国特許第３，８４３，６８１号に記載されると
おりに調製され得る。

【００７３】 インドメタシンはまた、１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−
メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸として公知である。インドメタシンは本明
細書中に参考として援用される米国特許第３，１６１，６５４号に記載されると
おりに調製され得る。

【００７４】 スリンダクはまた、５−フルオロ−２−メチル−１−［［４−（メチルスルフ
ィニル）フェニル］メチレン］−１Ｈ−インデン−３−酢酸として公知である。
スリンダクは本明細書中に参考として援用される米国特許第３，６５４，３４９
号および同第３，６４７，８５８号に記載されるとおりに調製され得る。

【００７５】 １５（Ｒ）−プロスタグランジンＥ−１の構造は：

【００７６】

【化２４】 １５（Ｒ）−１５−メチルプロスタグランジンＥ−２の構造は：

【００７７】

【化２５】 他の型の１５−ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼインヒビター
には、脂肪族および芳香族カルボン酸が挙げられる。適切なカルボン酸には特に
、任意の直鎖または分枝、飽和、一不飽和、またはポリ不飽和脂肪族Ｃ₈−Ｃ₃₁ カルボン酸が挙げられる。以下を含むがこれらに限定されない遊離脂肪酸が、本
発明中の坐剤中の成分（ｂ）としての使用に特に好ましい：パルミチン酸、オレ
イン酸、エライジン酸、ステアリン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸
、リノール酸、アラキジン酸、およびアラキドン酸（これら全てはＳｉｇｍａ
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯから市販されている）。

【００７８】 １５−ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼインヒビターは、代表
的に、１単位用量あたり、ＰＧＤＨ阻害活性のブタ陰核単位で２５〜１００、好
ましくは５０〜１００の量で存在する。ブタ陰核ＰＧＤＨ阻害活性の１単位と一
致するインヒビターの量は、実施例に記載の分光光度法アッセイまたは放射−化
学アッセイのいずれかを使用して決定される。３４０ｎｍでの特徴的な吸収を示
すインヒビターについて、放射−化学アッセイを使用することが好ましい。

【００７９】 第２の実施態様において、本発明は、女性の性的欲求および性的応答を増強す
るために有用である新規の薬学的組成物を提供する。本発明の薬学的組成物は、
（ａ）プロスタグランジン；（ｂ）薬学的に受容可能なキャリアー；ならびに３
〜７、好ましくは４〜６のｐＨを有するように特徴付けられる。水性成分が存在
する場合、所望の値までｐＨを調整するために、十分量の薬学的に受容可能な酸
または塩基、例えばＨＣｌまたはＮａＯＨを単に添加すれば良い。非水性成分に
ついては、それぞれの単位用量に、所望のｐＨを有する薬学的に受容可能なクエ
ン酸塩（例えば、クエン酸ナトリウム）の０．５ｍｌの０．０１Ｍ水溶液からの
残渣粉末を添加し得る。例えば、０．５ｍｌの０．０１Ｍクエン酸ナトリウム（
ｐＨ４．５）を凍結乾燥し、この粉末残渣をポリエチレングリコール（ＰＥＧ）
ＭＷ１４５０中１単位用量のＰＥＧ−２に添加する。この用量と粘膜との接触に
際し、この凍結乾燥クエン酸塩は溶解し、この粘膜流体のｐＨを約ｐＨ４．５に
緩衝化し、これによりＰＥＧペレットが溶解した場合、ＰＥＧ−２の活性を増大
する。

【００８０】 好ましい実施態様において、本発明の組成物はさらに（ｃ）クエン酸塩および
トコフェロールからなる群より選択された抗酸化剤を含有する。プロスタグラン
ジン（特にＰＧＥ−２）は、クエン酸塩（例えば、クエン酸ナトリウム、クエン
酸カリウム、またはクエン酸アンモニウム）あるいはトコフェロールを含む組成
物で処方される場合、特に安定である。代表的に、本発明の薬学的化合物は、１
〜２，０００μｇ、好ましくは５０〜１，０００μｇのクエン酸塩、または２０
〜２，０００μｇ、好ましくは５０〜１，０００μｇのトコフェロールロール含
む。特に良好な結果は、このプロスタグランジンが、１ｍＭクエン酸ナトリウム
水溶液、または抗酸化剤として１ｍｇ／ｍｌのトコフェロールもまた含むリポソ
ーム溶液中に存在する場合に達成されている。

【００８１】 本発明の組成物はまた、本発明の方法の状況において、上述の補助薬剤を含み
得る。従って、本発明の組成物は、プロスタグランジンを分解する酵素をブロッ
クする１つ以上の薬剤、１つ以上のＡＣＥインヒビター、１つ以上のムスカリン
様薬剤、１つ以上のアドレナリン作用性レセプター薬剤、１つ以上のドーパミン
アゴニスト、１つ以上のアヘン剤アンタゴニスト、１つ以上の硝酸塩またはニト
ロソ化合物、１つ以上のポリペプチド神経伝達物質、および／またはホスホジエ
ステラーゼを阻害する１つ以上の薬剤を含み得る。

【００８２】 本発明の薬学的組成物は任意の従来の形態（例えば、液体、固体、またはゲル
）であり得る。適切な液体の例には、クリーム、軟膏、およびリポソームを含む
、滅菌溶液、懸濁液、およびエマルジョンが挙げられる。油ベースまたは親油性
調製物について、他の適切な抗酸化剤にはＢＨＴが挙げられる。水ベースまたは
親水性調製物について、他の適切な抗酸化剤にはアスコルビン酸ならびにそのナ
トリウム塩およびカリウム塩が挙げられる。好ましいＰＥＧ坐剤は、気温または
室温で固体であるが、陰核に配置した場合、迅速に溶解／融解するＰＥＧを含む
。良好な結果は、クエン酸ナトリウムを含有する等張水溶液を使用して達成され
ている。

【００８３】 適切な固体の例には、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレンオキ
シド、ならびに坐剤またはペレットに作製される脂肪酸エステルを含む他の低融
点ポリマーまたは水溶性ポリマーが挙げられる。適切なゲルの例には、ヒドロキ
シセルロース、水から構成したゲル、プロピレングリコール、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ならびにプロスタグランジンと適合する任意の他のゲルが
挙げられる。リポソーム混合物は、それらが所与量のプロスタグランジンでより
強力な効果を誘導し、このプロスタグランジンを安定化する傾向がある場合、特
に好ましい。プロスタグランジンが添加され得る市販のリポソームは、Ａｂｂｏ
ｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｎｏｒｔｈ Ｃｈｉｃａｇｏ ＩＬにより販
売されるＬｉｐｏｓｙｎＩＩ^TM１０％または２０％である。このリポソームは、
所望の効果を最大にするためにプロスタグランジンおよび存在する任意の補助薬
剤に依存して、陰イオンまたは陽イオンリポソームのいずれかとしてとして調製
される。特に好ましいゲルには、Ｈ．Ｗｉｌｌｉｍａｎｎら，「Ｌｅｃｉｔｈｉ
ｎ ｏｒｇａｎｏｌｇｅｌ ａｓ ｍａｔｒｉｘ ｆｏｒ ｔｒａｎｓｄｅｒｍ
ａｌ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｏｆ ｄｒｕｇｓ」Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．第８
１巻（９）、８７１〜８７４頁（１９９２）に従って調製されるレシチンオルガ
ノゲルである。この特定の調製物は、劇的に増大した効力を示す。特に好ましい
親油性溶液の例は、トリアセチン、トリカプリン（ｔｒｉｃａｐｒｉｎ）、トリ
カプロイン（ｔｒｉｃａｐｒｏｉｎ）、および種々のトリグリセリドの混合物で
ある。

【００８４】 １つ以上のプロスタグランジンまたは補助薬剤が徐放化方法（すなわち、経時
的な放出）で放出されるゲルを使用し、この組成物の効果をまた延長し得る。例
えば、生組織により十分に寛容され、徐放化方法でプロスタグランジンを放出す
る架橋ポリエチレンオキシド／ウレタンポリマーに、ＰＧＥは処方され得る。徐
放性組成物は、Ｄ．Ｈ．Ｌｅｗｉｓ，Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ
ｏｆ Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｐｌ
ｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１；およびＡ．Ｆ．Ｋｙｄｏ
ｎｉｅｕｓ，Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ
ｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｔｈｅｏｒｙ，ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ＣＲ
Ｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，１９８０に開示され、これらは本明細
書中に参考として援用される。

【００８５】 代表的に、本発明の薬学的組成物は有効量のプロスタグランジンが、この組成
物の単一の適用で陰核に送達されるような濃度で、プロスタグランジンを含む。
例えば液体の場合にこの組成物は、有効量のプロスタグランジンが、この液体の
液滴（０．０１〜０．３０ｍｌ）の適用により陰核に送達されるような十分なプ
ロスタグランジンを含む。従って本発明の組成物は、液体の形態の場合、１０〜
２５，０００μｇ／ｍｌ、好ましくは１００〜１２，０００μｇ／ｍｌのプロス
タグランジンを適切に含む。坐剤の場合に、この坐剤は好ましくは、有効量のプ
ロスタグランジンが陰核に対する単一の坐剤の適用により陰核に送達されるよう
な、十分なプロスタグランジンを含む。本発明による坐剤は、代表的には、０．
０１〜０．３０ｍｌ、好ましくは０．１〜０．２ｍｌの容積を有する。従って、
坐剤の形態である本発明による薬学的組成物は、１０〜２５，０００μｇ／ｍｌ
、好ましくは１００〜１２，０００μｇ／ｍｌの濃度でプロスタグランジンを適
切に含有する。同様に、この組成物がゲルの形態である場合、このゲルは代表的
には、有効量のプロスタグランジンが陰核へのゲルの単回投与（０．０１〜０．
６０ｍｌ、好ましくは０．０５から０．４０ｍｌ）の適用で、陰核に送達される
ような十分なプロスタグランジンを含有する。従って、本発明のゲルは、１０〜
２５，０００μｇ／ｍｌ、好ましくは、１００〜１２，０００μｇ／ｍｌの濃度
でプロスタグランジンを適切に含有する。薬物投薬は、代表的に、人により変化
するので、繰り返しの適用を使用し、所望の効果を達成し得る。

【００８６】 プロスタグランジンがプロスタグランジンＥ₁、Ｅ₂、またはＥ₃である場合、 薬学的組成物は、プロスタグランジンＥ₁、Ｅ₂、またはＥ₃を、１単位用量あた り、１〜５，０００μｇ、好ましくは２０〜２，０００μｇの量で適切に含有す
る。

【００８７】 第３の実施態様において、本発明は、女性の性的欲求および性的応答の増強に
有用であるキットを提供する。本発明のキットは、（ａ）プロスタグランジンま
たはプロスタグランジンを含有する薬学的組成物を含む手段；および（ｂ）プロ
スタグランジンまたはプロスタグランジンを含む薬学的組成物を陰核に投与する
手段を備えるように特徴付けられる。このプロスタグランジンまたはこのプロス
タグランジンを含有する薬学的組成物を含む手段は、バイアル、ビン、小袋、薬
袋、カン、チューブ、アトマイザー、エアロゾルカンなどであり得る。プロスタ
グランジンまたはプロスタグランジンを含有する薬学的組成物を陰核に投与する
手段は、点滴注入器、スワブ、スティック、あるいはアトマイザーまたはエアロ
ゾルカンのノズルまたは排出口であり得る。プロスタグランジンまたはプロスタ
グランジンを含有する薬学的組成物を陰核に投与する手段は、プロスタグランジ
ンまたはプロスタグランジンを含有する薬学的組成物を含有する手段に接続され
ているか、またはその一部であり得る。例えば、この含有する手段は、アトマイ
ザーまたはエアロゾルカンであり得、この投与手段はアトマイザーまたはエアロ
ゾルカンのノズルまたは排出口であり得る。

【００８８】 好ましいキットの例には以下が挙げられる： Ａ．１〜１００単位用量のプロスタグランジンまたはプロスタグランジンを含
有する薬学的組成物を保有し得る容器、ならびに単位用量として０．０１〜０．
６ｍｌの間で投薬し得る点滴注入器を含むキット。この容器は好ましくは、疎水
性化合物を吸着しないことが知れらるガラス、金属、またはプラスチックである
； Ｂ．プロスタグランジンまたは薬学的組成物を陰核にスプレーするためのスプ
レーまたはエアロゾル塗布器を備える、１〜１００単位用量のプロスタグランジ
ンまたはプロスタグランジンを含有する薬学的組成物を保有し得る容器を含むキ
ット。この容器は好ましくは、疎水性化合物を吸着しないことが知られるガラス
、金属、またはプラスチックである； Ｃ．１〜１００単位用量のプロスタグランジンを含有する薬学的組成物を保有
するチューブを含むキット。この薬学的組成物は、クリームまたはゲルの形態で
あり、そしてこの組成物の単位用量を投薬し得る塗布器中にある； Ｄ．プロスタグランジンを含有する薬学的組成物を含み、ならびにそれぞれ個
々にホイルまたはプラスチックで覆われ、かつプロスタグランジンを空気から保
護するように密封された、１〜１００単位用量のペレット、フィルム、または坐
剤を含むキット。このホイルまたはプラスチックは好ましくは、プロスタグラン
ジンにあたる光の劣化作用を除去するために不透明である； Ｅ．プロスタグランジンを含有し、かつアンプルまたはバイアル中の不活性ガ
スの下で凍結乾燥または密封された、１〜１００単位用量の薬学的組成物を含む
キット。凍結乾燥した組成物は、代表的に他の形態よりもずっと長い有効期間を
示し、かつほぼプロスタグランジンの分解が最小化するような使用期間で再構成
され得る。このキットはまた、適切な希釈液、シリンジおよび針、ならびに／ま
たはアルコールスワブを含み得る； Ｆ．プロスタグランジンを含有する１〜１００単位用量の薬学的組成物を含む
キット。このキット中の単位用量は、最終のパッケージ用の容器中に射出成形さ
れている。

【００８９】 本発明のキットはまた、代表的に、容器手段をパッケージする手段、および投
与手段を備える。このようなパッケージ手段は、ダンボール箱または紙箱、プラ
スチックまたはホイル小袋などの形態を取り得る。本発明のキットはまた、一般
的に、プロスタグランジンまたはプロスタグランジンを含有する薬学的組成物を
陰核に投与する方法を記載する使用説明書を含む。個々の論文での説明に加えて
、この使用説明書は、任意の容器手段、投与手段、またはパッケージ手段に関し
てであり得ることが理解されるべきである。

【００９０】 本発明の他の特徴は、本発明の説明に提供される例示的な実施態様の以下の記
述のうちに明らかとなり、かつこれに限定することが意図されない。

【００９１】 （実施例） Ｉ．処方： （一般的な使用説明書） この組成物は無菌的に調製および貯蔵されるべきである。プロスタグランジン
は、高温で分解される。従って、液体組成物は３８〜４５°Ｆ間で貯蔵するべき
である。液体組成物を凍結および再融解することは、プロスタグランジンを分解
または不活化し得るので、凍結組成物の繰り返しの融解は避けるべきである。こ
の組成物はまた、遮光されるべきである。プロスタグランジンは子供または妊婦
に対し逆効果であり得る。本発明の組成物は子供の手の届かないところに置くべ
きで、かつ妊婦に使用すべきでない。

【００９２】 陰核はしばしば、陰核包皮の下に引っ込んでいるかまたは隠れている。従って
、本発明の組成物の投与前に、この陰核包皮は、片手の指で引っ込めるべきで、
そしてこの用量が適用される場合、この陰核包皮は引っ込めておくべきである。
あるいは、プロスタグランジン含有組成物は、陰核を覆う組織（例えば、包皮お
よび陰唇小帯）（図１を参照のこと）に、陰核への適用を達成するために、マッ
サージを伴い適用され得る。

【００９３】 （Ａ．水溶性プロスタグランジン、プロスタグランジン塩、およびプロスタ
グランジン複合体） ５ｍｇのＰＧＥ−２を、無菌冷却水（１０ｍｌ，（＋／−）１ｍＭクエン酸ナ
トリウム）に添加し、溶解されるまで攪拌し、そしてＮａＯＨまたはＨＣｌのい
ずれかを用いて、約５．４のｐＨまでｐＨ調整する。この得られた組成物を、任
意のキットを使用して施した。キットＥについて、水性ＰＧＥ−２溶液は、ドラ
イアイスまたは液体窒素を使用してバイアル中で迅速に凍結し、強力な減圧（＜
０．００１トル）を使用して凍結乾燥し、次に無水窒素ガス（他の不活性ガスも
使用され得る）で覆い、セプタムで密封した。この手順は、水溶性である任意の
プロスタグランジンについて使用され得る。これと同じ手順を使用して、プロス
タグランジンの新鮮水溶液は、等張生理食塩水または所望の任意の水溶性化合物
で調製され得る。例えばラクトースは生理食塩水の代わりに使用され得る。ＰＧ
Ｅ−１は、水中８０μｇ／ｍｌの範囲まで可溶性であり、そして組成物調製のこ
の方法に使用している。ＰＧＥ−１α−シクロデキストリン複合体およびＰＧＥ
−２β−シクロデキストリン複合体は、いずれの遊離プロスタグランジンよりも
水溶性であり、かつ化学的に安定であり、そしてまた本方法に使用し得る。

【００９４】 （Ｂ．補助薬剤を有する水溶液） プロスタグランジンおよび補助薬剤の水溶液を調製するために、所望の最終濃
度を得るために必要な比率でこれらの成分の水溶液を合わせる得るか、または所
望の水性希釈液をこの純粋な成分に添加し、そして混合し得る。例えば、１ｍｇ
のＰＧＥ−２を、１ｍＭクエン酸ナトリウムの１０ｍｌ水溶液に溶解し、次に３
００ｍｇの塩酸パパベリンを添加した。得られた混合物を、全ての成分を溶解す
るまで攪拌した。次に、１５ｍｇの塩酸フェントラミンを添加し、この混合物を
全ての成分が溶解するまで攪拌し、得られた溶液のｐＨを約５．４に調整した。
この溶液は、１ｍｌあたり１００μｇのＰＧＥ−２、３０ｍｇのパパベリン、お
よび１．５ｍｇの塩酸フェントラミンを含有し、次に上述のとおり任意の適合キ
ットで使用され得るか、または凍結乾燥し、キットＥで使用し得る。あるいは、
１ｍｌの水性ＰＧＥ−２（１．０ｍｇ／ｍｌ）、５ｍｌの水性６０ｍｇ／ｍｌ塩
酸パパベリン、１ｍｌの水性塩酸フェントラミン（１．５ｍｇ／ｍｌ）、ならび
に３ｍｌの水を合わせ、そして混合し同一の溶液を産生し得る。上述の手順Ａに
述べたとおり、任意の適合化合物の水溶液を使用し得る。例えば、等張生理食塩
水、１ｍＭクエン酸ナトリウム、または等張ラクトースもまた使用し得る。

【００９５】 （Ｃ．リポソーム溶液） プロスタグランジンおよび補助薬剤の水性または油ベースの溶液のいずれかを
、例えば以下のリポソーム混合物に添加し得る：最終容積の１００ｍｌ中、１０
ｇのベニバナ油、１０ｇのダイズ油、１．２ｇの卵ホスファチド、および２．５
ｇのグリセリン（残りは水である）。１ｍｇ／ｍｌトコフェロールの添加はプロ
スタグランジンを安定化する。２ｍｇのＰＧＥ−２、１０ｍｇのトコフェロール
、および２ｍｇの塩酸ナロキソンを、１０ｍｌのこの調製したリポソーム溶液に
添加し得、そして得られる混合物を、全てのこれらの成分が溶解するまで攪拌す
る。次に得られる溶液のｐＨを約５．４に調整する。次にこの溶液を上述に列挙
した任意のキットで使用し得るか、あるいは凍結乾燥し、キットＥに使用し得る
。あるいは、ＰＧＥ−２および補助薬剤のリポソーム混合物を、Ｒ．Ｃ．Ｍａｃ
Ｄｏｎａｌｄら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．，第１０６１巻
、２９７頁（１９９１）（本明細書中に参考として援用される）に概要を示した
とおりに調製し得る。

【００９６】 リポソーム溶液は、水中の限られた溶解度を有する化合物について、特に好ま
しい。それらはまた、プロスタグランジンの安定性を増加し、灼熱感を減少し、
そして必要なプロスタグランジンの用量を低くする。

【００９７】 （Ｄ．オルガノゲル調製） オルガノゲルは薬物の経皮性輸送のマトリックスとして優れている（Ｈ．Ｗｉ
ｌｌｉｍａｎｎら，Ｊ． ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃ
ｅｓ，第（９）巻、８７１−８７４頁（１９９２））。３．０ｍｇのＰＧＥ−２
および３．０ｍｇの塩酸プラゾシンは、１．０ｍｌのイソプロピルミリステート
、および１００ｍｇのダイズレシチン（Ｓｉｇｎａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｓｔ．
Ｌｏｕｉｓからの高純度のもの）に溶解した。次に、４０μｌの水を攪拌しなが
ら緩やかに添加し、濃い粘性ゲルを産生する。これは上述に列挙した任意の適切
なキットに使用し得る。オルガノゲル中のプロスタグランジンシクロデキストリ
ン複合体の利用は特に好ましい。

【００９８】 （Ｅ．ペレットおよび坐剤） 特に好ましい実施態様において、本発明は、陰核に直接適用され得る坐剤また
はペレットの形態で存在するものとして特徴付けられ、かつ以下を含む新規な薬
学的組成物を提供する： （ａ）プロスタグランジン血管拡張薬； （ｂ）１５−ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼインヒビター；
および （ｃ）室温で固体であり、陰核に配置した場合、成分（ａ）および（ｂ）を放
出する基剤物資。

【００９９】 プロスタグランジンおよび１５−ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナ
ーゼインヒビターは、上述と同じであり得る。

【０１００】 代表的に本発明の組成物は、単位用量あたり１〜５，０００μｇ、好ましくは
２０〜２，０００μｇの量で、プロスタグランジンＥ₁またはプロスタグランジ ンＥ₂を含有する。１５−ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼイン ヒビターは代表的に、単位用量あたり、ＰＧＤＨ阻害活性で、２５〜１００の量
で、好ましくは５０〜１００の量で存在する。１単位のＰＧＤＨ阻害活性と一致
するインヒビターの量は、本明細書中に記載の方法を使用して測定される。

【０１０１】 １５−ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼインヒビターが脂肪酸
（例えば、パルミチン酸、オレイン酸、エライジン酸、ステアリン酸、カプリン
酸、ラウリン酸、ミスチリン酸、リノール酸、アラキジン酸およびアラキドン酸
）である場合、この脂肪酸は、約０．１μｇ〜約２０ｍｇ、好ましくは約１００
μｇ〜約１０ｍｇの量で坐剤中に適切に存在する。

【０１０２】 １５−ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼインヒビターがエトド
ラク、スリンダク、またはインドメタシンである場合、この坐剤は、プラストグ
ランジンの単位用量あたり０．１０ｍｇ〜２０ｍｇ、好ましくは０．５ｍｇ〜１
０ｍｇの量で１５−ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼインヒビタ
ーを適切に含む。

【０１０３】 成分（ｃ）、基剤またはキャリアー物資は、以下の成分と適合する任意の物質
または物質の混合物から構成され得る：成分（ａ）プロスタグランジン血管拡張
薬、および成分（ｂ）１５−ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼイ
ンヒビター。そして成分（ｃ）は、陰核と接触した際に、成分（ａ）および（ｂ
）を放出する。この坐剤が陰核と接触した際に、成分（ａ）および（ｂ）を放出
する成分（ｃ）としての使用に適切な物質の例には、成分（ａ）および（ｂ）を
含むか、またはこれらで飽和されるヒドロゲルのような物質が挙げられる。

【０１０４】 好ましい実施態様において、成分（ｃ）は、成分（ａ）プロスタグランジン血
管拡張薬、および成分（ｂ）１５−ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナ
ーゼインヒビターと適合する物質または物質の混合物である。そしてこの成分（
ｃ）は約６０°〜約１００°Ｆ、好ましくは約７０°〜約９０°Ｆの範囲である
融点を有する最終組成物をもたらす。

【０１０５】 成分（ｃ）としての使用に適切な物質の特異的な例には、脂肪酸エステル（例
えば、ステアリン酸エチル、ステアリン酸メチル、ステアリン酸イソプロピル、
ステアリン酸ブチル、および乳酸セチル）；脂肪酸エーテル（例えば、ｌａｕｒ
ｅｔｈ９）；コレステロールエステル（例えば、コレステリルオレエートおよび
コレステリルパルミエート）；コレステロールエステル；脂肪酸ジグリセリド；
脂肪酸トリグリセリド；脂肪酸；リン脂質；糖脂質；ならびにスフィンゴリピド
を含むがこれらに限定されない。成分（ｃ）としての使用に特に好ましい化合物
は、ステアリン酸エチルである。

【０１０６】 成分（ｃ）としての使用に適切な他の物質には、ポリエチレングリコール（Ｐ
ＥＧ）が挙げられる。ＰＥＧは坐剤が、室温で固体または半固体であるが、陰核
上で迅速に融解／溶解するように選択される。良好な結果は、約１４５０の平均
分子量を有するＰＥＧを使用して達成されている。

【０１０７】 本実施態様の坐剤は、１つ以上の上述と同じ補助薬剤をさらに含み得る。

【０１０８】 特に所望される組成物には、αブロッカーおよび／またはＰＤＥインヒビター
が挙げられる。単一の上述に列挙した化合物の任意の組合せ、あるいは異なる化
合物または異なる群の複数の組合せもまた使用され得る。幾つかの場合において
、１つ以上の補助薬剤を用いた前処理は有利であり得る。例えば、ＰＧＤＨイン
ヒビターを用いた前処理後ＰＧＥを用いた処理は本方法の効力を増大する。

【０１０９】 代表的には、この坐剤は、（ａ）および（ｂ）の十分な量を含み、その結果単
回の坐剤の投与は所望の結果を提供するに十分である。従って、坐剤は代表的に
は：（ａ）１〜５，０００μｇ、好ましくは２０〜２，０００μｇのプロスタグ
ランジンＥ₁、または１〜５，０００μｇ、好ましくは２０〜２，０００μｇの プロスタグランジンＥ₂；および（ｂ）２５〜１００単位、好ましくは５０〜１ ００単位の１５−ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼインヒビター
を含む。

【０１１０】 特に好ましい実施態様において、本発明の坐剤は、プロスタグランジンＥ₂１ ｍｇあたり１〜２０ｍｇのオレイン酸を含む（すなわち、１：１〜２０：１の重
量比のオレイン酸：プロスタグランジンＥ₂）。別の特に好ましい実施態様にお いて、本発明の坐剤は、１：１〜２０：１のパルミチン酸：プロスタグランジン
Ｅ₂の重量比でプロスタグランジンＥ₂およびパルミチン酸を含む。

【０１１１】 好ましい実施態様において、本発明の坐剤は、ｐＨ ３〜７、好ましくはｐＨ
４〜６を有するものとして特徴付けられる。このような坐剤は、ｐＨを所望の
値に調整するために、十分な量の薬学的に受容可能な酸または塩基、例えばＨＣ
ｌまたはＮａＯＨを、単に添加することによって調製され得る。あるいは、約０
．５マイクロリットルのウシ乳酸を、固形調製物を形成する約３０ｍｇの坐剤に
添加し得る。この調製物は、溶解に際して乳酸を放出し、そして陰核のｐＨを約
３．５〜４．５に低下させる。特に好ましい実施態様において、それぞれの単位
用量に、所望のｐＨを有する薬学的に受容可能なクエン酸塩（例えば、クエン酸
ナトリウム）の０．０１〜０．５ｍｌの０．０１Ｍ 水性溶液の残渣に粉末を添
加し得る。例えば、０．５ｍｌの０．０１Ｍ クエン酸ナトリウム（ｐＨ ４．
５）を凍結乾燥し、そして粉末化した残渣を、ステアリン酸エチル中のプロスタ
グランジンＥ₂の単位用量に添加する。陰核へのこの用量の投与に際して、凍結 乾燥したクエン酸を溶解し、そして陰核のｐＨを約ｐＨ ４．５に緩衝し、それ
によってステアリン酸エチルペレットが溶解する際にプロスタグランジンＥ₂の 活性を増強させる。

【０１１２】 代表的には、坐剤は、性交の開始の時間の前に１〜６０分間、好ましくは５〜
３０分間、陰核に投与される。

【０１１３】 当然のこととして、プロスタグランジンＥ₁、プロスタグランジンＥ₂、または
プロスタグランジンＥ₃を、１５−ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナ ーゼインヒビターとともに同時に投与する必要はないこともまた、理解される。
むしろ、１５−ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼインヒビターは
、第１の坐剤中に予め投与され得、その後第２の坐剤中のプロスタグランジンで
の処置を行う。１５−ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼインヒビ
ターを用いる前処理または同時処理は、プロスタグランジンの投与に伴う灼熱感
を減少させる。さらに、ＰＧＤＨのブロッキングは、プロスタグランジンの吸収
および有効性を途方もなく増強し、これは顕著に低い用量要求性をもたらす。

【０１１４】 本発明の坐剤は、当該分野で公知の任意の標準的な方法によって製造され得、
この方法には押出、鋳込、および注入成形が含まれるが、これらに限定されない
。例えば、本発明の坐剤は、無菌条件下で、成分（ｃ）の融点より上の温度で、
適切な相対量の成分（ａ）（ｂ）および（ｃ）を含むよく混じった混合物を形成
することによって調製され得、次いで、押出し成形、鋳込み成形、および射出成
形によって所望の形状の坐剤を形成する。

【０１１５】 （Ｄ．親油性溶液および懸濁液） 低融点を有するトリグリセリドのような親油性溶液は、プロスタグランジン組
成物のためのキャリアとしていくつかの利点を示す。プロスタグランジンは脂溶
性であり、濃縮溶液を提供して、投与に必要な容量を最小化する。点滴注入器を
使用して、容易に用量を投与し得る。多くのトリグリセリド脂質（例えば、トリ
アセチン、トリカプリン（ｔｒｉｃａｐｒｉｎ）、およびトリカプロイン（ｔｒ
ｉｃａｐｒｏｉｎ）など）が、室温における貯蔵を可能にするプロスタグランジ
ンの化学的安定性を顕著に増大させる。これらの溶液はまた、繊細な組織につい
ても十分に許容される。脂溶性でない補助薬剤を、プロスタグランジンの脂溶性
溶液中に懸濁し得る。

【０１１６】 ２５ｍｇのＰＧＥ−２を、２．５ｍｇのトリアセチンに溶解した。微粉末とし
ての塩酸パパベリン（１００ｍｇ）を添加し、そして懸濁液を振盪で生成した。
５００μｇのＰＥＧ−２および２ｍｇの塩酸パパベインを含む１滴を、陰核に直
接投与するか、または陰核が見えない場合には周囲の組織に直接投与し得、そし
て所望の効果を引き起こすために陰核の包皮に浸透することを可能にし得る。必
要である場合は、この用量を繰り返し得る。

【０１１７】 （ＩＩ．ＰＧＤＨ活性） Ａ．ブタ陰核の調製：性成熟した動物からの新鮮な雌ブタ外性器を、地方の屠
殺場から入手する。切除した外性器を、水道水で洗浄し、次いで通常の生理食塩
水ですぐに洗浄する。次いで、必要な場合には陰核の包皮を引込むことによって
陰核を露出させ、そして陰核の遊離の末端に相当する陰核亀頭を、鋭い切開によ
り外性器の残りの部分から分離した。陰核亀頭の長さ（ｍｍ）および重量（ｍｇ
）を測定し、そして記録した。陰核亀頭の全体を、１ｍＭ ＥＤＴＡを含む、４
容量の氷冷した１００ｍＭ リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ ７．５）を用いてホ
モジナイズした。１５，０００ｇで１５分間の遠心分離の後、生じる上清画分を
、陰核粘膜の酵素供給源として使用した。

【０１１８】 Ｂ．１５−ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ（ＰＧＤＨ）活性
測定：分光学的分析 基質として、プロスタグランジンＥ₁を、上記のように調製したブタ陰核酵素 とともにインキュベートする。反応混合液を、ブタ陰核調製物の調製のために上
記で使用した同じ緩衝液の総容量２．０ｍｌに含める。

【０１１９】 プロスタグランジンＥ₁（５０μＭ）およびＮＡＤ（３００μＭ）を基質とし て使用する。反応を、プロスタグランジンＥ₁の添加によって開始する。インキ ュベーションを３７℃において行い、そして０．５ｍＬの２ＮａＯＨの添加によ
って反応を終結させる。プロスタグランジンの酸化を、３４０ｎｍでのＮＡＤ＋
の還元を分光光度計でモニタリングすることによってアッセイした。反応時間を
、プロスタグランジンの最初の量が５０〜８０％まで酸化されるように調整した
。

【０１２０】 放射化学測定：Ｄｕｐｏｎｔ ｄｅ Ｎｅｍｏｕｒｓからの（５，６，８，１
１，１２，１４，１５（ｎ）−³Ｈ）−プロスタグランジンＥ₂（比活性、１７１
Ｃｉ、ｍｍｏｌ）を代表的な基質として使用する以外は、分光学的分析で列挙さ
れたものと同じ反応条件を使用した。他の任意のトリチウム化したプロスタグラ
ンジン基質をこのアッセイで使用し得る。反応を終結させるために、メタノール
沈殿（７５％容量／容量）を行う；次いで、水を添加してメタノールを１０容量
％に希釈する。固相（ｓｏｌｕｂｌｅ ｐｈａｓｅ）抽出を、オクタデシル１８
−Ｃシリカカートリッジを用いて行う（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ，Ｄｅｖｅｎｔｅｒ
，Ｈｏｌｌａｎｄ）。乾燥した抽出物を、酢酸エチル／酢酸／イソオクタン／水
（１１：２：５：１０）の有機相を使用して、２０×２０、６０Ａシリカプレー
ト上で展開した。オーセンティックなプロスタグランジンＥ₂、１５−ケト−プ ロスタグランジンＥ₂、および１３、１４−ジヒドロ−１５−ケト−プロスタグ ランジンＥ₂は、別々のレーンで同様に移動した。ホスホモリブデンスプレーを 用いる、化合物の位置決めの後に、シリカをかきとり、そしてそれぞれのプロス
タグランジンＥ２および１５−ケト−プロスタグランジンＥ２のそれぞれの量を
、放射能の計測によって決定した。１ｍＵを、３７℃、ｐＨ ７．５で１分間あ
たり１ナノモルのプロスタグランジンＥ₂を酸化する酵素の量として定義した。 次いで、ブタ陰核の１ｍｍあたりのｍＵ ＰＧＤＨの数は、ｍＵの総数を、酵素
を調製するために使用した陰核のｍｍで割ることにより計算する。

【０１２１】 （ＩＩＩ．ＰＧＤＨインヒビター活性の測定） 本発明の状況において、ＰＧＤＨ阻害活性の１単位は、以下に記載するアッセ
イの１つを使用して、存在するプロスタグランジンの１％の量の酸化を妨害する
インヒビターの量として定義される。ＰＧＤＨは、上記のようなブタ陰核のＰＧ
ＤＨ、または下記のようなヒト胎盤ＰＧＤＨであり得る。ブタ陰核ＰＧＤＨの場
合、その酵素活性および阻害パーセントは、好ましくはすぐ下に示すように測定
される。ヒト胎盤ＰＧＤＨの場合、その酵素活性および活性パーセントは、好ま
しくは、Ａｎｇｇａｒｄ，Ｅ．およびＳａｍｕｅｌｓｓｏｎ，Ｂ．（１９６６）
Ａｒｋ．Ｋｅｍ．２５，２９３−３４０に記載されるように測定される。

【０１２２】 分光測定：上記に列挙されたＰＧＤＨ活性についての分光測定的な分析系を用
いて、プロスタグランジンＥ₁の添加の前に、問題のインヒビターを反応混合液 に添加する。反応の終結に際して、分解されたプロスタグランジンＥ₁の量を計 算し、そしてインヒビターなしの反応と比較する。阻害パーセントをＢ／Ａ×１
００で定義し、ここで、 Ａ＝インヒビターなしで酸化されるプロスタグランジンのナノモル数。 Ｂ＝インヒビターありで酸化されるプロスタグランジンのナノモル数。 例えば、Ａ＝５０ナノモルで、インヒビターＣありでＢ＝２５ナノモルならば、
インヒビターＣはこのアッセイにおいて２５／５０×１００、すなわち５０％阻
害を与える。

【０１２３】 放射化学測定：ＰＧＤＨ活性放射化学の決定において、上記で列挙した添加し
たインヒビターありまたはなしで、阻害のアッセイを行った。所定のインヒビタ
ーを、分析されるプロスタグランジンＥ１の添加の直前に反応混合液に添加し、
列挙されるように分析を行う。インヒビター活性の分光測定的分析について上記
に列挙されたように、酸化されたプロスタグランジンの量を計算し、そして解釈
した。

【０１２４】 （ＩＶ．ヒト胎盤のＰＧＤＨ活性） 胎盤は、Ｉ型およびＩＩ型の両方を大量に含む、ＰＧＤＨの最も豊富な供給源
の１つである。従って、胎盤ＰＧＤＨは、ＰＧＤＨ酵素インヒビター活性を決定
するために、そして本発明の単位用量に組み込まれるプロスタグランジンおよび
ＰＧＤＨインヒビターの相対量の決定において使用される酵素の供給源として容
易に利用され得る。

【０１２５】 通常の膣送達を有する健常な母体由来の胎盤を、送達直後に氷上に置いた。送
達から１時間以内に、胎盤の一部（約１／２）を得、そして氷冷（１〜５℃）ホ
モジネート緩衝液（１０ｍＭ リン酸カリウム（ｐＨ ７．４）、２０％ グリ
セロール、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ジチオスレイトール、および１リットル
あたり１００単位のヘパリンを含有する）のアリコートで、すべての可視的な血
液および粘膜が除去されるまで反復してリンスした；次いで、メンブレンを切り
分け、そして組織を小片に切り分けた。胎盤は、極度に血管が豊富であるので、
緩衝液でリンスすることを実用上多いヘモグロビンを除去するために反復した。
約５０回の洗浄を行った。次いで、その組織を秤量し（１８８．４ｇ）、そして
５容量の氷冷緩衝液を用いて市販のブレンダー中で高速で２分間ホモジナイズし
た。目の粗い綿布を通してろ過した後、そのホモジネートを約８００ｇで１５分
間遠心分離し、上清をガラスファイバーフィルター（保持＞２．３ミクロン−Ｓ
ｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ−製品番号Ｆ−６２６９）および
最終的に０．２２ミクロンのポリエーテルスルホンメンブレンフィルター（Ｃｏ
ｒｎｉｎｇ Ｃｏｓｔａｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍ
Ａ）を通して連続的にろ過して、粗胎盤ホモジネートを産生した。このホモジネ
ートは文献（すでに引用したＭａｋおよびＥｎｓｏｒ）において報告されている
手順に従ってさらに精製されるか、または精製され得るような使用のために有用
である。あるいは、ブレンダーからホモジネートをとり、そしてそれを１００，
０００ｇで６０分間、０〜４℃で超遠心分離し、そして粗ホモジネートとして上
清を使用し得る。

【０１２６】 ＰＧＤＨ活性を、ＡｎｇｇａｒｄおよびＳａｍｕｅｌｓｓｏｎ（Ａｎｇｇａｒ
ｄ，Ｅ．およびＳａｍｕｅｌｓｓｏｎ，Ｂ．（１９６６）Ａｒｋ．Ｋｅｍ．２５
，２９３−３４０を参照のこと）に従ってアッセイした。しかし、任意の本明細
書中にすでに列挙した２つの方法を含む、他の適合性のあるＰＧＤＨ活性測定方
法が、受容可能である。粗胎盤ホモジネートのアリコート（１００〜２００μｌ
）を、２００μＭ ＰＧＥ２、５０ｍＭ リン酸カリウム（ｐＨ ７．４）、２
．５ｍＭ ＮＡＤを含む総量１ｍｌ中で、３７℃、４５分間でアッセイし、そし
て氷上で反応混合物を冷却し、次いで１．３ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨを添加し、そ
して得られた発色団の５００ｎｍにおける吸光度を１分間、ＳＰＥＣＴＲＯＮＩ
Ｃ ２０ ＧＥＮＥＳＹＳ分光光度計（Ｓｐｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｉｎｓｔｒｕｍ
ｅｎｔs，Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，ＮＹ）で読み取った。ホモジネートなしのブラ ンクを使用した。タンパク質濃度を、改変したＬｏｗｒｙ法（カタログ番号＃Ｐ
５６５６，Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ．Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を使用し
て決定した。その吸光度を直接的に使用し得るか、または酵素の比活性を計算し
得る。得られるＰＧＤＨ活性の代表的な値は、ホモジネートについて４．８５〜
６．２５ｐｍｏｌの１５−ケトプロスタグランジンＥ２／分／ｍｌの範囲であっ
た。

【０１２７】 インヒビター活性を、試験される化学物質をアッセイ緩衝液に溶解すること、
およびＰＧＥ２の添加による上記に列挙したアッセイの開始の前に１５分間ホモ
ジネートをインヒビターとプレ−インキュベーションすることによって決定し得
る。図２は、得られたデータの例を示す。脂肪酸はあまり水溶性ではないので、
それらを９５％エタノールに溶解し、そして約２５μｌのアリコートに添加する
。この量のアルコールの存在は、酵素活性に影響を与えない。いくつかの脂肪酸
のナトリウム塩は、ＮａＯＨの添加によって沈殿する。この可視的な沈殿物を、
正確な結果を確実にするために、吸光度の測定の前に０．２２μｍのフィルター
を通すろ過によって除去するべきである。

【０１２８】 精緻な酵素系は、多くのアッセイ間の変動性を示し得ることに留意すべきであ
る。さらに、異なる人から得られたヒト酵素を利用するインヒビター研究と比較
した場合、とくに高度に精製されていない酵素の供給源を用いた場合に、同じ結
果を正確には得られない。しかし、粗ホモジネートの結果は、より密接に内部環
境（ＰＧＤＨ ＩおよびＰＧＤＨ ＩＩの両方が存在する）に近づくのが当然で
あるべきであることから、本発明の実際の用量は、高度に精製されたＰＧＤＨを
利用するインヒビター研究ではなく、現実の患者への投与において直面する。い
くつかの異なる胎盤由来のプールされた酵素標品を使用することは、この状況に
接近する１つの有利な方法である。これらのインヒビターアッセイは、ヒトの試
験について連続的な必要性を大幅に低減させる単位用量あたりに必要とされるイ
ンヒビターの該算量を生成するべきである。次の例は、用量の組み合わせのヒト
のスクリーニングの、非常に単純化された方法を列挙する。この用量の組み合わ
せは、最適な用量の組み合わせに到達するために必要な試験の数を減少させるた
めのこの方法において、有益に使用され得る。

【０１２９】 一般的に、このアッセイにおいて５０％より多い阻害をもたらすインヒビター
の量を１単位用量に組み込むことが所望される。従って、パルミチン酸の単位用
量は、ＰＧＤＨの５０％より多い阻害を有するために使用されるＰＧＥ２の約２
倍以上のモル量を有するべきである。単位用量は、約２倍以上のオレイン酸対Ｐ
ＧＥ２比のモル比を有するべきである。この方法を使用して、適切な溶媒中でこ
のアッセイにおいて試験されるインヒビターを単に置き換えることによって、お
よび選択した溶媒が酵素を阻害していないことを確認することをチェックするこ
とによって、単位用量あたりに必要とされるインヒビターの概算量を決定し得る
。異なるプロスタグランジンが使用されるこれらの場合において、それらは上記
のアッセイにおけるＰＧＥ２の代用とするべきである。

【０１３０】 （Ｖ．陰核動脈血流を利用するインヒビター用量の滴定） １単位用量において使用されるインヒビターの最適量を決定するための別の方
法は、坐剤形態における単位用量あたりの種々の量のインヒビターを構成するこ
とである。次いで、これらの変化させたインヒビターの用量を患者に投与し得、
そして超音波技術を使用して、陰核動脈中で産生される最大血流のピークを測定
し得る。この技術を用いて、いかなるインヒビターの適切用量をも容易に推定し
得る。

【０１３１】 本発明の１単位用量中に必要とされるインヒビターの適切な用量を決定するこ
れらの方法は、最終産物において考慮される唯一の因子である。例えば、ＰＧＥ
−２／ステアリン酸エチル／のいくつかの混合物、および２０：１オレイン酸は
、室温では固体ではない。ＰＧＥ−２／ステアリン酸エチル／のいくつかの混合
物、および２０：１パルミチン酸は、通常の体温では陰核上で融解しない。

【０１３２】 （Ｖ．実施例） （実施例１） Ａ．リポソーム溶液中に２０μｇのプロスタグランジンＥ₂、１５０μｇの塩 酸フェントラミン、および３ｍｇの塩酸パパベリンを含む水性溶液を２滴、点滴
注入器を用いて、性機能障害の病歴を有さない４１歳の女性の陰核に直接適用し
た。１分間以内に、被験者は生殖器における心地よい刺痛を報告した。次の２〜
３分間では、陰核および被験者の全身における一般的な性的な感覚の増大が注目
された。さらに、陰核は充血し、そして本発明の組成物の投与以外のいかなる刺
激でも得られない、同じ時間枠における膣液の分泌が注目された。被験者は、性
交の際に複数回のオルガズムを報告し、これは彼女にとって異常なかつ増加した
応答を示した。

【０１３３】 Ｂ．同じ４１歳の女性に、２滴の１２５μｇのＰＧＥ−２および１２５μｇの
フェントラミンを含む水性溶液を彼女の陰核に適用し、これはパートＡに示した
ものと同様の応答を伴った。

【０１３４】 Ｃ．同じ女性に、３滴の１２５μｇのＰＧＥ−２を含む水性生理食塩水溶液を
彼女の陰核に適用し、そしてパートＡに示したものと同様であるが強度が減少し
た応答を報告した。

【０１３５】 この実施例はプロスタグランジンの使用の有効性、補助薬剤を同時投与するこ
との相加的な効果、およびリポソーム混合物と関連する活性の増加を例示する。

【０１３６】 （実施例２） ５０μｇのプロスタグランジンＥ₂、および１５０μｇの塩酸フェントラミン を含む２滴の水性溶液を、点滴注入器を用いて、性機能障害の病歴を有さない３
２歳の女性の陰核に直接適用した。１分間以内に、被験者は彼女の陰核における
扇情的なぞくぞくする性的感覚を報告した。次の数分間では、被験者が通常の性
的興奮を伴って経験する感覚と最も類似するものと確認した感覚の増大とともに
、陰核の充血が続いて起こった。その興奮は、その組成物の適用後約１５分間に
わたってピークを迎えた。被験者は、１０が最も高い（１）〜（１０）のスケー
ルの内の（８）が彼女の応答の強度であると評価した。観察可能な陰核の拡大お
よび性的興奮の感覚は、組成物の適用の１時間後には消失した。最初の用量の１
時間半後、投薬の反復は、最初の投薬と同じ応答を与えた。

【０１３７】 （実施例３） １．４ｍｇの分子量１４５０のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）中に分散さ
せた、７０μｇのプロスタグランジンＥ₂、７０μｇの塩酸フェントラミンを含 むペレットを、性機能障害の病歴を有さない４１歳の女性の陰核に直接適用した
。この結果は実施例１に観察される結果に類似した。

【０１３８】 （実施例４） １．４ｍｇの分子量１４５０の（ＰＥＧ）中に分散させた、７０μｇのプロス
タグランジンＥ₂を含むペレットを、性機能障害の病歴を有さない４１歳の女性 の陰核に直接適用した。この結果は実施例１に観察される結果と類似した。

【０１３９】 （実施例５） １５０μｇのＰＧＥ−２を含む、３滴のリポソーム溶液を、性的応答性の減少
の病歴を有する３７歳の女性の陰核に直接適用した。被験者は彼女の生殖器にお
いて激しい性的感覚を報告し、そして生殖器の膣液分泌および性的受容性を増加
した。性交の際に、彼女はオルガズムを有し、その滴下物が、性的な欲求および
応答性を非常に増大させたと彼女は感じたことを彼女は報告した。

【０１４０】 (実施例６) 性的応答性および無オルガスム症の減少の病歴を有する４１歳の女性は、性交
の前に、ペロキセチン（ｐｅｒｏｘｅｔｉｎｅ）の次に５０ｍｇの塩酸ナルトレ
キソンを服用し、次いでリポソーム溶液中に３００μｇのＰＥＧ−２を含むリポ
ソーム混合液の２滴を、彼女の陰核に配置した。彼女は、１分間以内に彼女の陰
核における刺痛的な性的感覚、および彼女の全身にわたる感覚の広がりを述べた
。彼女は、顕著に全身性の性的な受容性の感覚に気付き、そして、続く性交に際
して、彼女の生涯で最高の性的経験を有した。

【０１４１】 （実施例７） ある４３歳の女性は、特に楽しいような性的な関係を見出したことがないと述
べ、これは覚醒機能の一次欠乏の存在を示す。これは、子宮摘出後の外科的な閉
経の後にさらに悪化し、そして膣液分泌の困難さもまた、注目された。ステアリ
ン酸エチル基剤中に１２５μｇのＰＧＥ−２および１２５ｍｇのオレイン酸を含
む坐剤の適用は、膣液分泌の顕著な増大、および性的応答性の若干の増大をもた
らした。ステアリン酸エチル中に５００μｇのＰＧＥ−２、２．５ｍｇのオレイ
ン酸、および２．５ｍｇの塩酸パパベリンを含む坐剤の引き続く後日の適用は、
顕著に増大した膣液分泌、高度な所定の刺激についての性的な応答性、より迅速
な全体の性的応答、および彼女がこれまでに経験した最も強烈なオルガズムをも
たらした。ただ一人のパートナーを持つこの既婚の女性は、この坐剤を用いると
きの彼女の夫との経験は、疑う余地なく彼女の生涯でもっとも満足の行く経験で
あったと報告する。この実施例は高用量のプロスタグランジンがより大きい応答
をもたらすことを例示し、さらなる補助薬剤が本方法の有効性を増大させ、そし
て一次的および二次的な女性の性的機能障害が本方法によって処置され得ること
を例示する。

【０１４２】 本発明の多くの変更および改変が、上記に与えられる技術を考慮して明らかに
可能である。従って本発明は、本明細書中に具体的に記載される以外は、添付の
請求の範囲内で実施され得ることが理解される。

【０１４３】 添付の図面とともに考慮するとき、以下の詳細な説明からより良好に理解され
るように、本発明の種々の他の目的、特徴、および付随する利点は、より十分に
明らかである。ここで参照文字は、いくつかの図面をとおして同じ部分または対
応する部分を示している。

【図面の簡単な説明】

【図１】 図１は、ヒト女性の生殖器を示す。

【図２】 図２は、パルミチン酸（黒菱形）およびオレイン酸（黒三角）についてのＰＧ
ＤＨ阻害アッセイの結果を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 Ａ６１Ｐ 43/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA12 AA19 BB21 BB30 CC29 DD23 DD43 DD59 EE23 4C086 AA01 AA02 DA02 DA03 MA02 MA05 MA17 MA24 MA56 NA14 ZA81 ZC12

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 （ａ）プロスタグランジン；および （ｂ）薬学的に受容可能なキャリア； を含む薬学的組成物であって、 ここで、該薬学的組成物は、（ａ）ｐＨ３〜７を有する水性組成物；および（ｂ
   ）クエン酸塩が０．０１モル濃度であるに十分な水に溶解するとき、水溶液をｐ
   Ｈ３〜７にする薬学的に受容可能なクエン酸緩衝液をさらに含む非水性組成物か
   らなる群より選択される、 薬学的組成物。
2. 【請求項２】 請求項１に記載の薬学的組成物であって、前記プロスタグラ
   ンジンが、以下からなる群：プロスタグランジンＥ−１；プロスタグランジンＥ
   −２；プロスタグランジンＥ−３；プロスタグランジンＡ−１；プロスタグラン
   ジンＢ−１；プロスタグランジンＤ−２；プロスタグランジンＥ−Ｍ；プロスタ
   グランジンＦ−Ｍ；プロスタグランジンＨ−２；プロスタグランジンＩ−２；１
   ９−ヒドロキシ−プロスタグランジンＡ−１；１９−ヒドロキシ−プロスタグラ
   ンジンＢ−１；プロスタグランジンＡ−２；プロスタグランジンＢ−２；１９−
   ヒドロキシ−プロスタグランジンＡ−２；１９−ヒドロキシ−プロスタグランジ
   ンＢ−２；プロスタグランジンＢ−３；１６，１６−ジメチル−Δ²−プロスタ グランジンＥ−１メチルエステル；１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−
   メチル−プロスタグランジンＥ−１メチルエステル；１６，１６−ジメチル−プ
   ロスタグランジンＥ−２；１１−デオキシ−１５−メチルプロスタグランジンＥ
   −１；１６−メチル−１８，１８，１９，１９−テトラヒドロカルバサイクリン
   ；（１６ＲＳ）−１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−メチル−プロスタ
   グランジンＥ−１メチルエステル；（＋）−４，５−ジデヒドロ−１６−フェノ
   キシ−α−ｔｅｔｒａｎｏｒ−プロスタグランジンＥ−２メチルエステル；１１
   −デオキシ−１１ａ、１６、１６−トリメチル−プロスタグランジンＥ−２；（
   ＋）−１１ａ，１６ａ，ｂ−ジヒドロキシ−１，９−ジオキソ−１−（ヒドロキ
   シメチル）−１６−メチル−ｔｒａｎｓ−プロステン；９−クロロ−１６，１６
   ，−ジメチル−プロスタグランジンＥ−２；アルボプロスチル；イロプロスト；
   ＣＬ １１５，３４７；１６，１６−ジメチル−ＰＧＥ−２；１５（Ｓ）−１５
   −メチル−ＰＧＥ−２；９−デオキシ−９−メチレン−１６，１６−ジメチル−
   ＰＧＥ−２（カリウム塩）；カルバプロスタサイクリン；プロスタグランジンＤ ₂ ；１９（Ｒ）−ヒドロキシ−ＰＧＥ−２；１３，１４−ジヒドロ−ＰＧＥ−１ ；１１β−ＰＧＥ−２；１９（Ｒ）−ヒドロキシ−ＰＧＥ−１；および１１−デ
   オキシ−１６，１６−ジメチル−ＰＧＥ−２より選択される、薬学的組成物。
3. 【請求項３】 前記プロスタグランジンが、プロスタグランジンＥ−１、プ
   ロスタグランジンＥ−２、プロスタグランジンＥ−３、プロスタグランジンＦ−
   ２α、プロスタグランジンＤ−２、プロスタグランジンＦ−１α、および１５−
   メチル−プロスタグランジンＦ−２αからなる群より選択される、請求項１に記
   載の薬学的組成物。
4. 【請求項４】 前記プロスタグランジンが、１〜５，０００μｇの量で存在
   する、請求項１に記載の薬学的組成物。
5. 【請求項５】 前記プロスタグランジンが、２０〜２，０００μｇの量で存
   在する、請求項１に記載の薬学的組成物。
6. 【請求項６】 前記プロスタグランジンが、ＰＧＥ−１、ＰＧＥ−２、また
   はＰＧＥ−３である、請求項１に記載の薬学的組成物。
7. 【請求項７】 （ｃ）クエン酸塩およびトコフェロールからなる群より選択
   される抗酸化剤、をさらに含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
8. 【請求項８】 水性混合物の形態であって、かつ前記抗酸化剤がクエン酸ナ
   トリウムである、請求項７に記載の薬学的組成物。
9. 【請求項９】 リポソーム溶液の形態にあって、前記抗酸化剤がトコフェロ
   ールである、請求項７に記載の薬学的組成物。
10. 【請求項１０】 以下からなる群：１５−ヒドロキシプロスタグランジンデ
    ヒドロゲナーゼを阻害する薬剤、ＡＣＥインヒビター、ニトロ系血管拡張剤、α
    遮断薬、ヨヒンビン、ラベタロール、カルベディロール、ブシンドロール、ホス
    ホジエステラーゼインヒビター、ムスカリン剤、ドパミン作動性アゴニスト、麦
    角アルカロイド類、アヘン剤アンタゴニスト、およびポリペプチド神経伝達物質
    、より選択される少なくとも１つの補助薬剤（ｃｏａｇｅｎｔ）をさらに含む、
    請求項１に記載の薬学的組成物。
11. 【請求項１１】 （ａ）プロスタグランジンまたはプロスタグランジンを含む薬学的組成物を含
    有するための手段；および （ｂ）プロスタグランジンまたはプロスタグランジンを含む薬学的組成物を陰
    核に投与するための手段、 を備えるキットであって、 ここで該含有するための手段は、プロスタグランジンまたはプロスタグランジン
    を含む薬学的組成物を含む、 キット。
12. 【請求項１２】 請求項１１に記載のキットであって、前記プロスタグラン
    ジンが、以下からなる群：プロスタグランジンＥ−１；プロスタグランジンＥ−
    ２；プロスタグランジンＥ−３；プロスタグランジンＡ−１；プロスタグランジ
    ンＢ−１；プロスタグランジンＤ−２；プロスタグランジンＥ−Ｍ；プロスタグ
    ランジンＦ−Ｍ；プロスタグランジンＨ−２；プロスタグランジンＩ−２；１９
    −ヒドロキシ−プロスタグランジンＡ−１；１９−ヒドロキシ−プロスタグラン
    ジンＢ−１；プロスタグランジンＡ−２；プロスタグランジンＢ−２；１９−ヒ
    ドロキシ−プロスタグランジンＡ−２；１９−ヒドロキシ−プロスタグランジン
    Ｂ−２；プロスタグランジンＢ−３；１６，１６−ジメチル−Δ²−プロスタグ ランジンＥ−１メチルエステル；１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−メ
    チル−プロスタグランジンＥ−１メチルエステル；１６，１６−ジメチル−プロ
    スタグランジンＥ−２；１１−デオキシ−１５−メチルプロスタグランジンＥ−
    １；１６−メチル−１８，１８，１９，１９−テトラヒドロカルバサイクリン；
    （１６ＲＳ）−１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−メチル−プロスタグ
    ランジンＥ−１メチルエステル；（＋）−４，５−ジデヒドロ−１６−フェノキ
    シ−α−ｔｅｔｒａｎｏｒ−プロスタグランジンＥ−２メチルエステル；１１−
    デオキシ−１１ａ、１６、１６−トリメチル−プロスタグランジンＥ−２；（＋
    ）−１１ａ，１６ａ，ｂ−ジヒドロキシ−１，９−ジオキソ−１−（ヒドロキシ
    メチル）−１６−メチル−ｔｒａｎｓ−プロステン；９−クロロ−１６，１６，
    −ジメチル−プロスタグランジンＥ−２；アルボプロスチル；イロプロスト；Ｃ
    Ｌ １１５，３４７；１６，１６−ジメチル−ＰＧＥ−２；１５（Ｓ）−１５−
    メチル−ＰＧＥ−２；９−デオキシ−９−メチレン−１６，１６−ジメチル−Ｐ
    ＧＥ−２（カリウム塩）；カルバプロスタサイクリン；プロスタグランジンＤ₂ ；１９（Ｒ）−ヒドロキシ−ＰＧＥ−２；１３，１４−ジヒドロ−ＰＧＥ−１；
    １１β−ＰＧＥ−２；１９（Ｒ）−ヒドロキシ−ＰＧＥ−１；および１１−デオ
    キシ−１６，１６−ジメチル−ＰＧＥ−２より選択される、キット。
13. 【請求項１３】 前記プロスタグランジンが、プロスタグランジンＥ−１、
    プロスタグランジンＥ−２、プロスタグランジンＥ−３、プロスタグランジンＦ
    −２α、プロスタグランジンＤ−２、プロスタグランジンＦ−１α、および１５
    −メチル−プロスタグランジンＦ−２αからなる群より選択される、請求項１１
    に記載のキット。
14. 【請求項１４】 前記プロスタグランジンが、ＰＧＥ−１、ＰＧＥ−２、ま
    たはＰＧＥ−３である、請求項１１に記載のキット。
15. 【請求項１５】 前記プロスタグランジンまたはプロスタグランジンを含む
    薬学的組成物を陰核に投与する手段が、１〜５，０００μｇの量で、前記陰核に
    該プロスタグランジンを送達し得る、請求項１１に記載のキット。
16. 【請求項１６】 前記プロスタグランジンまたはプロスタグランジンを含む
    薬学的組成物を陰核に投与する手段が、２０〜２，０００μｇの量で、前記陰核
    に該プロスタグランジンを送達し得る、請求項１１に記載のキット。