NO332226B1 - Farmasoytisk preparat for behandling av akutte lidelser ved sublingval administrering samt anvendelse av minst en doseringsenhet av en i det vesentlige vannfri farmasoytisk sammensetning - Google Patents

Farmasoytisk preparat for behandling av akutte lidelser ved sublingval administrering samt anvendelse av minst en doseringsenhet av en i det vesentlige vannfri farmasoytisk sammensetning Download PDF

Info

Publication number
NO332226B1
NO332226B1 NO20011473A NO20011473A NO332226B1 NO 332226 B1 NO332226 B1 NO 332226B1 NO 20011473 A NO20011473 A NO 20011473A NO 20011473 A NO20011473 A NO 20011473A NO 332226 B1 NO332226 B1 NO 332226B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
preparation according
preparation
bio
carrier particles
mucoadhesion
Prior art date
Application number
NO20011473A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20011473L (no
NO20011473D0 (no
Inventor
Christer Nystrom
Anders Petterson
Original Assignee
Diabact Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20412702&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO332226(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Diabact Ab filed Critical Diabact Ab
Publication of NO20011473D0 publication Critical patent/NO20011473D0/no
Publication of NO20011473L publication Critical patent/NO20011473L/no
Publication of NO332226B1 publication Critical patent/NO332226B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/84—Valerianaceae (Valerian family), e.g. valerian
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/2242—Atrial natriuretic factor complex: Atriopeptins, atrial natriuretic protein [ANP]; Cardionatrin, Cardiodilatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Abstract

Det er beskrevet et farmasøytisk preparat for behandling av akutte lidelser. Preparatet omfatter en i det vesentlige vannfri, ordnet blanding av minst et farmasøytisk aktivt middel i form av mikropartikler som er adhert til overflaten av bærerpartikler som er vesentlig større enn partiklene av det aktive middelet eller midlene, og er i det vesentlige vannoppløselige i det kombinasjon med det bioadhesjons og/eller mukoadhejsonsfremmende midlet. Det er også beskrevet en fremgangsmåte for fremstilling av preparatet og anvendelsen av preparatet for behandling av akutte lidelser.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører et raskt virkende farmasøytisk preparat for sublingval administrering av et farmasøytisk middel, samt anvendelse av minst en doseringsenhet av en i det vesentlige vannfri farmasøytisk sammensetning inneholdende en effektiv mengde av minst et farmasøytisk aktivt middel.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Akutte og/eller alvorlige lidelser er en vanlig årsak til akutt behandling eller hospitalisering. En av de vanligste lidelsene av denne typen er akutt smerte eller gjennombruddssmerte. I kreftpasienter behandles smerte ofte med ikke-steroide anti-inflammatoriske legemidler (NSAID'er) og opiater, alene eller i kombinasjon. Pasienter med kreftsmerter som krever opoider gis vanligvis opiater med langsom frigivelse (langsomt frigitt morfin eller ketobemidon eller transdermalt fentanyl). Et karakteristisk trekk ved kreftpasienter er perioder av utilstrekkelig analgesi (gjennombruddssmerte). Som oftest skyldes dette forøket fysisk aktivitet hos pasienten. Imidlertid forårsaker behandling av gjennombruddssmerter ved administrering av langtidsbetingede doser av lengevirkenede analgesiske midler, alvorlig bivirkninger så som for stor sedatering, kvalme og konstipasjon.
Andre lidelser og tilstander som krever en hurtigvirkende behandling er for eksempel pulmonært ødem, gastroesofageal refluks, søvnløshet og nefrolitiatis.
I dag tilgjengelige orale, rektale eller sublingvale preparater har relativt lange inntredelsestider eller feilaktige absorpsjonsegenskaper hvilket ikke er egnet for kontroll av akutte lidelser.
Betingelser med akutt operativ/postoperativ eller traumatisk/ posttraumatisk smerte så vel som smerte på grunn av alvorlig sykdom (for eksempel myokardialt infarkt, nefrolitiatis, osv.) behandles vanligvis med opoidanalgetiske midler som administreres parenteralt (ved intravenøs eller intramuskulær administrering) for å oppnå en rask inntreden av analgesi. I slike tilfeller er orale alternativer med rask inntreden av betydelig terapeutisk interesse. For behandling av andre akutte lidelser er det videre av betydelig interesse å tilveiebringe hurtigvirkende terapeutiske preparater som kan administreres oralt istedenfor parenteralt eller rektalt.
Imidlertid er mange farmasøytisk aktive midler som det ville være fordelaktig å administrere oralt ikke egnede for å svelges. De kan for eksempel inaktiveres av gastrointestinale væsker, ha langsom virkning på grunn av en lav oppløselighet i vandige medier, eller være sterkt utsatt for metabolisme ved gastrointestinale enzymer og ha dårlige absorpsjonsegenskaper, som eksemplifisert for peptidhormoner. Det er derfor mer foretrukket å anordne det slik at den aktive komponenten tas opp igjennom slimhinnene av munnhulen. Her er den mest foretrukne administreringsmåten via den sublingvale fremgangsmåten. Ved denne administreringen plasseres en doseringsenhet av det farmasøytiske preparatet under tungen, og den aktive komponenten absorberes gjennom de omgivende slimhinnene. Med denne administreringsmåten er imidlertid faren for at pasienten svelger medisineringen ved svelging av spytt velkjent.
For behandlingen av akutt smerte kan for eksempel fentanyl, N-(l-fenetyl-4-piperidyl)-propioanilid, eller et av dens farmasøytiske akseptable salter anvendes. Denne forbindelsen er en opioidagonist og deler mange av de farmakodynamiske effektene av opiater, så som morfin og meperidin. Sammenlignet med disse opiatene, viser imidlertid fentanyl liten hypnotisk aktivitet, induserer sjelden histaminfrigivelse, og respiratorisk undertrykkelse er mer kortvarig. Fentanyl er kommersielt tilgjengelig for intravenøs, intrabukal (pastill-transmukosal) og transdermal administrering.
Etter parenteral administrering av fentanyl, er den analgesiske virkningen raskere og mindre vedvarende enn for morfin og meperidin. Inntreden av analgesi etter i.v. administrering er rask. Toppanalgesi oppnås i løpet av få minutter. Etter transbukaladministrering ved hjelp av en pastill er inntak av pastillen vanligvis fullført i løpet av 30 minutter og topp-plasma konsentrasjoner kommer til syne etter rundt 20 minutter, som beskrevet av for eksempel Farrar et al., J. Nati. Cancer Inst., 1998, 90(8), s. 611-616. Analgesi er åpenbar i løpet av 5-15 minutter og toppen er ved ca. 20-50 minutter. Selv om dette er en forbedring sammenlignet med oral administrering for gastrointestinalt opptak, ville en raskere inntreden av analgesi være av vesentlig fordel for pasienten. I tillegg blir vesentlige mengder pastill-administrert fentanyl svelget av pasienten. Dette er ikke ønskelig og resulterer i administreringen av for store mengder av legemiddelet, hvilket kan gi opphav til bivirkninger.
Det er et formål ved oppfinnelsen, å muliggjøre behandling av akutte lidelser ved peroral administrering av minst et farmasøytisk aktivt middel ved en fremgangsmåte som gir opphav til farmakologisk effektive plasmanivåer av nevnte middel eller midler i løpet av en kort tid etter administrering.
Et formål ved oppfinnelsen er å tilveiebringe et farmasøytisk preparat egnet for dette formålet.
Et ytterligere formål ved oppfinnelsen er å gi anvisning til en anvendelse av minst en doseringsenhet av en i det vesentlige vannfri farmasøytisk sammensetning inneholdende en effektiv mengde av minst et farmasøytisk aktivt middel.
Den eneste figuren i tegningene viser resultatet av en test av biotilgjengeligheten av det aktive middelet i et preparat i henhold til oppfinnelsen. Det er et diagram som viser plasmakonsentrasjonen av middelet som funksjon av tiden etter administrering.
I forbindelse med oppfinnelsen kan den perorale behandlingen av akutte lidelser omfatte sublingval administrering av en ordnet blanding omfattende en farmakologisk effektiv mengde av minst et farmasøytisk aktivt middel. Nevnte middel eller midler administreres sublingvalt i kombinasjon med en bioadhesjons- og/eller mukoadhesj onsfremmende forbindelse.
Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes et farmasøytisk preparat for behandling av akutte lidelser ved sublingval administrering, omfattende en i det vesentlige vannfri, ordnet blanding av mikropartikler av minst et farmasøytisk aktivt middel adhert til overflaten av bærerpartikler, idet nevnte partikler er vesentlig større enn nevnte mikropartikler og er vannoppløselige, og et bioadhesjons- og/eller mukoadhesj onsfremmende middel, hovedsakelig adhert til overflatene av bærerpartiklene.
Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes det som nevnte et enkeltdose farmasøytisk preparat for sublingval administrering omfattende en farmakologisk effektiv mengde av minst et farmasøytisk aktivt middel. Nevne preparat inneholder også en bioadhesjons- og/eller mukoadhesj onsfremmende forbindelse. Dette preparatet reduserer feilaktig legemiddelabsorpsjon via svelget spytt og muliggjør administrering av små mengder av nevnte middel eller midler. Det reduserer derfor i betydelig grad faren for bivirkninger og intrapasient-, så vel som interpasientvariasjon, av terapeutisk respons. Derved er faren for legemiddelakkumulering redusert, hvilket gjør det farmasøytiske preparatet velegnet for gjentatt dosering til pasienter som lider av akutte lidelser.
Mengden av aktivt middel eller midler inneholdt i det farmasøytiske preparatet ifølge oppfinnelsen er åpenbart avhengig av et antall faktorer, som bedømmes av den behandlende legen. Blant slike faktorer kan nevnes det spesifikke middelet som er anvendt og typen av lidelsen som behandles, pasientens medisinske status og andre faktorer.
Når fentanyl anvendes for behandlingen av akutt smerte eller gjennombruddssmerte bør preparatet ifølge oppfinnelsen inneholde fra 0,05 til 20 vektprosent fentanyl eller et av dets farmasøytiske akseptable salter. Mer foretrukket inneholder preparatene fra 0,05 til 5 vektprosent fentanyl, og spesielt fra 0,1 til 1 vektprosent. Innholdet kan også uttrykkes som mengden av fentanyl i en enhetsdose av preparatet, så som en tablett. I dette tilfellet bør en doseenhet inneholde fra 0,05 til 20 mg, og fortrinnsvis 0.1 til 5 mg fentanyl. Når fentanyl anvendes i form av et salt, bør disse prosentdelene og mengdene omregnes tilsvarende.
Videre omfatter det sublingvale preparatet ifølge oppfinnelsen en ordnet blanding av et eller flere bioadhesive og/eller mukoadhesive bærestoffer belagt med det farmasøytisk aktive middelet eller - midlene i en fin partikkelform.
Det er foretrukket å formulere preparatet ifølge oppfinnelsen ved anvendelse av teknologien for å danne raskt oppløsende ordnede blandingspreparater beskrevet i europeisk patent EP 0 324 725.1 disse preparatene dekker legemiddelet i en findispergert tilstand overflaten av vesentlig større bærepartikler. Slike preparater desintegrerer raskt i vann, og dispergerer derved innholdet av mikroskopiske legemiddelpartikler.
Imidlertid har denne tidligere kjente teknikken for anvendelse av en ordnet blanding for rask legemiddeloppløsning hittil bare vært rapportert som egnet for konvensjonell oral legemiddelterapi, det vil si for faste doseringsformer som skal svelges. For slike preparater finner oppløsningen av legemiddelpartiklene sted i magen, det vil si i et miljø hvor det eksisterer et relativt stort volum væske som kan oppløse legemiddelpartiklene. I hele den tidligere kjente litteraturen er oppløsningstesting av ordnede blandinger gjennomført med et stort volum vann, typisk 1 liter. Muligheten for å anvende ordnede blandinger for sublingval administrering, hvor volumet av tilgjengelig væske som et oppløsningsmiddel er begrenset til få milliliter, har ikke vært ansett som en anvendelig fremgangsmåte. Det var derfor uventet at foreliggende form av et fast doseringspreparat og administreringsmåten gir positive og nyttige resultater. I en slik ordnet blanding har det aktive middelet eller midlene en midlere partikkelstørrelse under 10 um. Denne størrelsen bestemmes på vektbasis, som oppnådd direkte ved for eksempel tørrsikteanalyse, som kjent av fagmannen.
Et bioadhesjons- og/eller mukoadhesjonsfrernrnende middel tilsettes i tillegg til bærepartiklene i henhold til oppfinnelsen. Det bioadhesjons- og/eller mukoadhesj onfremmende midlet er effektivt ved å bringe det aktive middelet eller midlene til å adhere til munnslimhinnen, og kan i tillegg ha egenskaper ved at det sveller og ekspanderer i kontakt med vann, og følgelig bringer tabletten eller bærepartiklene til å desintegrere ved fuktig med spytt. Det bio/mukoadhesjonfremmende middelet må følgelig være tilstede på overflaten av bærepartiklene, men kan eventuelt også være tilstede inne i disse partiklene, som beskrevet nedenfor.
Uttrykket "mukoadhesjon" menes å betegne en adhesjon til slimhinner som er dekket av slim, så som de i munnhulen, mens uttrykket "bioadhesjon" menes å betegne en adhesjon til biologiske overflater mer generelt, innbefattende slimhinner som ikke er dekket av slim. Disse uttrykkene overlapper hverandre generelt som definisjoner og kan vanligvis brukes om hverandre, selv om uttrykket "bioadhesiv" har et noe videre omfang. I foreliggende beskrivelse og krav tjener de to uttrykkene samme hensikt med hensyn til formålene med oppfinnelsen, og dette er uttrykt ved anvendelse av den felles betegnelsen "bio/mukoadhesjon"
Hensiktsmessig inneholder bærepartikler fra 0,1 opptil 25 vektprosent av bio/mukoadhesjonsfremmende forbindelser basert på det samlede preparatet. I praksis er innhold under 1 vektprosent funnet å gi en utilstrekkelig bio/mukoadhesiv effekt. Det foretrukne området av bio/mukoadhesjonsfremmende middel er fra 1 til 15 vektprosent.
Det er foretrukket at det bio/mukoadhesjonsfremmende midlet er et polymert stoff, fortrinnsvis et stoff med en gjennomsnittlig molekylvekt over 5,000 (vektmidlere). Hydratiseringsnivået av den slimhinneadhesjonsfremmende middel grenseflaten er av betydning ved utviklingen av bio/mukoadhesive krefter. Jo hurtigere svellingen av polymeren er, jo hurtigere er følgelig initieringen av bio/mukoadhesjonen. Hydreringen av bioadhesive forbindelser gjør dem også nyttige som absorpsjonsfremmende midler ifølge oppfinnelsen.
Fortrinnsvis er bærerpartikkelstørrelsen fra 50 til 750 um, og mer foretrukket fra 100 til 600 um. Selv om partikkelstørrelser utenfor det angitte område kan anvendes, oppleves praktiske vanskeligheter når det formuleres farmasøytiske preparater fra partikler som har slike størrelser. Den anvendte bæreren kan omfatte et hvilket som helst stoff som er farmasøytisk akseptabelt, er sterkt oppløselig i vann og som kan formuleres til partikler egnet for inkorporering av et bio/mukoadhesjonsbærende middel. Et antall slike stoffer er kjente for fagmannen. Som egnede eksempler kan nevnes karbohydrater så som sukker, mannitol og laktose, eller farmasøytisk akseptable uorganiske salter, så som natriumklorid eller kalsiumfosfat.
Ifølge et spesielt foretrukket trekk ved oppfinnelsen omfatter bæreren også et fragmenteringsfremmende middel. Ved et fragmenteringsfremmende middel menes et sprøtt materiale som lett knuses eller oppbrytes når et farmasøytisk preparat, hvorav det utgjør en del, kompakteres til tabletter. Dersom et bio/mukoadhesjonsfremmende middel også inkorporeres med bæreren, så vel som tilsettes til bæreroverflaten, kan ytterligere overflater av bio/mukoadhesjonsfremmende middel eksponeres for hydratisering. Denne effekten er spesielt uttalt når det bio/mukoadhesjonsfremmende middel også tjener som et sprengmiddel. Mannitol og laktose er funnet å være spesielt egnede som fragmenteringsfremmende midler.
Tilsetningen av et farmasøytisk akseptabelt overflateaktivt middel til preparatet er også et foretrukket trekk ved oppfinnelsen. Den forøkede fuktende effekten av det overflateaktive middelet fremmer hydratiseringen av bærepartiklene, hvilket resulterer i hurtigere initiering av bio/mukoadhesjonen. Det overflateaktive middelet bør være i en findispergert form og omhyggelig blandet med det aktive middelet eller midlene. Mengden av overflateaktivt middel bør være fra 0,5 til 5 vektprosent av preparatet, og fortrinnsvis fra 0,5 til 3 vektprosent.
Som eksempler på egnede overflateaktive midler kan nevnes natriumlaurylsulfat, polysorbater, gallesyresalter og blandinger av disse.
En rekke polymerer kjent innen teknikken kan anvendes som
bio/mukadhesjonsfremmende midler. I tillegg til deres polymere natur er deres evne til å svelle viktig. På den annen side er det også viktig at de er i det vesentlige uoppløselige i vann. Deres svellingsfaktor uttrykt ved volum når de bringes i kontakt med vann eller spytt bør fortrinnsvis være minst 10, mens en faktor på minst 20 er mer foretrukket. Eksempler på slike bio/mukoadhesjonsfremmende midler omfatter cellulosederivater, så som hydroksypropylmetylcellulose (HPMC), hydroksyetylcellulose (HE), hydroksypropylcellulose (HPC), metylcellulose, etylhydroksyetylcellulose, karbometylcellulose og natriumkarboksymetylcellulose (NaCMC); stivelsesderivater, så som moderat tverrbundet stivelse; akrylpolymerer, så som karbomer og dets derivater (Polycarbofyl, Carbopol®, etc); polyetylenoksid (PEO); kitosan (poly-(D-
glukosamin)); naturlige polymerer slik som gelatin, natriumalginat, pektin, skleroglukan; xantangummi; guargummi; poly co-(metylvinyleter/maleinsyreanhydrid); mikrokrystallinsk cellulose (Avicel®); og krosskaramellose. Kombinasjoner av to eller flere bio/mukoadhesive polymerer kan også anvendes. Mer generelt kan hvilket som helst fysiologisk akseptabelt middel som viser bio/mukoadhesive egenskaper med fordel anvendes for å inkorporeres i bæreren. Bio/mukoadhesivitet kan bestemmes in vitro, for eksempel i henhold til G. Sala et al., Proceed. Int. Symp. Contr. Release. Bioact. Mat. 16:420,1989.
Noen egnede kommersielle kilder for representative bio/mukoadhesive polymerer inkluderer: Carbopol®akrylkopolymer - BF Goodrich Chemical Co., Cleveland, 08, USA; HPMC - Dow Chemical Co., Midland,) MI, USA;
NEC (natrosol) - Hercules In., Wilmington, DE., USA;
HPC (Klucel®) - Dow Chemical Co., Midland, MI, USA;
NaCMC - Hercules In., Wilmington, DE., USA;
PEO - Aldrich Chemicals, USA;
Natriumalginat, - Edward Mandell Co., Inc., Carmel, NY, USA;
Pectin - BF Goodrich Chemical Co., Cleveland, OH, USA;
Ac-Di-Sol® (modifisert cellulosegummi med en høy svellbarhet) - FMC Corp., USA; Actigum, - Mero-Rousselot-Satia, Baupte, France;
Satiaxane - Sanofi Biolndustries, Paris, France;
Gantrez® - ISP, Milan, Italy,
Chitosan - Sigma, St. Louis, MS, USA;
Avhengig av typen og andelen av det bio/mukoadhesjonsfremmende midlet som anvendes, kan hastigheten og intensiteten av bio/mukoadhesjon varieres. I følge et av de foretrukne trekkene ved oppfinnelsen er substanser med høy og rask evne til svelling foretrukket.
For at det farmasøytiske preparatet ifølge oppfinnelsen skal fungere på egnet måte når et bio/mukoadhesjonsfremmende middel tilsettes til dette, må middelet være anbrakt ved overflaten av bærepartiklene. Det bio/mukoadhesjonsfremmende middelet kan deretter blandes med bærepartiklene på flere måter. I en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen, blandes en fin partikkelkvalitet av det bio/mukoadhesjonsfremmende middelet sammen med den grove bæreren i en tilstrekkelig tid til å gi en ordnet blanding, hvor de finere partiklene eksisterer som adskilte primærpartikler adhert til overflaten av bærepartiklene. Følgelig blandes det bio/mukoadhesjonsfremmende midlet på samme måte som den aktive forbindelsen beskrevet i europeisk patent No. 0 324 725.
I følge nok en annen utførelsesform av oppfinnelsen kan det bio/mukoadhesjonsfremmende middelet, ved siden av den perifere orienteringen på overflaten av bærepartiklene, også inkorporeres i bærepartiklene på flere måter. For eksempel kan den findispergerte bæreren granuleres sammen med findispergert bio/mukoadhesiv i en væske som ikke oppløser det bio/mukoadhesive middelet eller bringer det til å svelle. I dette tilfellet blandes først de tørre bestanddelene, og den resulterende blandingen fuktes deretter i en ikke-oppløsende/ikke-svellende væske, så som absolutt etanol. Den resulterende massen granuleres, for eksempel ved å tvinge den igjennom et filter. Den tørkes deretter og finmales. Alternativt kan den fuktige massen tørkes og deretter granuleres. En annen fremgangsmåte for fremstilling av bærepartiklene som anvendes ved oppfinnelsen er ved å oppløse bæremiddelet i et oppløsningsmiddel som ikke vil oppløse det bio/mukoadhesjonsfremmende middelet eller bringe det til å svelle, etterfulgt av tilsetningen eller det bio/mukoadhesjonsfremmende middelet til oppløsningen, avdampning av oppløsningsmidlet, og granulering av resten. Andre fremgangsmåter vil også være mulige for fagmannen. Uansett den anvendte fremgangsmåten fremstilles en egnet kornstørrelsesfraksjon av bæremiddelet inneholdende bio/mukoadhesjonsfremmende middel i et endelig trinn, for eksempel ved å føre de partikkelformige blandingene gjennom en sikt eller sil av egnet nettstørrelse, for eksempel en U.S. mesh størrelse fra 35 til 170.
Det bio/mukoadhesjonsfremmende middelet har hensiktsmessig en partikkelstørrelse mellom 1 og 100 um. Når partiklene av dette middelet skal blandes med bærepartiklene for å danne en ordnet blanding, ligger deres størrelser innenfor den nedre delen av størrelsesintervallet, og hensiktsmessig er deres størrelse da under 10 um. Når det bio/mukoadhesjonsfremmende midlet skal inkorporeres i bærepartiklene kan partikkelstørrelsen være innenfor den øvre delen av størrelsesintervallet.
Oppfinnelsen er spesielt rettet mot administreringen av legemidler som er egnet for behandling av medisinske tilstander hvor en rask og transient effekt er ønskelig, så som smerte, søvnløshet, allergiske tilstander og pulmonart ødem. Som eksempler på slike legemidler kan nevnes morfin (analgetisk), fentanyl,(analgetisk), alfentanyl (analgetisk), sufentanyl (analgetisk), buprenorfin (analgetisk) pizotifen (analgetisk), sumatriptan
(analgetisk), indometacin (analgetisk), sulindak (analgetisk), diklofenak (analgetisk), ketorolak (analgetisk), piroksikam (analgetisk), tenoksikam (analgetisk), ibuprofen (analgetisk), naproksen (analgetisk), ketoprofen (analgetisk), butazolidin (analgetisk), fenylbutazon (analgetisk), diazepam (søvnløshet), oksazepam (søvnløshet) zopiklon (søvnløshet), zolpidem (søvnløshet), propiomazin (søvnløshet), valeriana (søvnløshet), levomepromazin (søvnløshet), cyklizin (allergi), cetirizin (allergi), terfenadin (allergi), akrivastin (allergi), fexofenadin (allergi), og furosemid (diuretikum).
Andre legemidler som har fordel av en forøket absorpsjon og som kan være nyttige for medisinske tilstander hvor en rask virkningsinntreden er ønskelig, omfatter forskjellige peptider og enzymer, så som atriale natriuretiske peptider (ANP, ANF, aurikulin)
(diuretikum), hjernenatriuretiske peptider (diuretikum), plateaggregeringsinhibitorer (antikoagulanter), streptokinase (antikoagulant), heparin (antikoagulant), urokinase (antikoagulant), renininhibitorer (hypertensjon), insulin (antidiabetikum) og søvninduserende peptid (søvnløshet).
Ytterligere eksempler på legemidler hvor eksponering mot magesyre må unngås, og hvor svelging av det aktive legemiddelet inneholdende spytt kan minimaliseres ved hjelp av de bio/mukoadhesive egenskapene av foreliggende preparater omfatter benzimidazolderivater anvendt som H+, K<+>og ATPase inhibitorer (magesyrereduksjon) så som omeprazol, pantoprazol, perprazol og lansoprazol. Andre H+, K<+>og ATPase inhibitorer omfatter allylisotiocyanat, trifluorperazid, noliniumbromid, RP40749 og fenoctimin.
Oppfinnelsen er spesielt egnet for administreringen av fentanyl og dets farmakologisk akseptable salter, så som citratet eller maleatet, som ikke er lettoppløselig i vann. Partiklene av fentanyl eller salt derav vil hensiktsmessig ha en maksimal partikkelstørrelse på ca. 24 nm, men vil fortrinnsvis ikke være større enn ca. 10 um. Fentanyl bringes til å adhere til bærerpartiklene ved tørrblanding av bestanddelene under et tidsrom av tilstrekkelig lengde. Denne tidsperioden kan variere i henhold til blandeutstyret som anvendes. Fagmannen vil ikke ha noen vanskelighet med å bestemme, ved eksperimentering, en egnet blandetid for en gitt kombinasjon av aktivt stoff, bio/mukoadhesjonsfremmende middel og bærer ved å anvende et spesielt blandeutstyr.
Et annet foretrukket trekk ved oppfinnelsen omfatter inkorporeringen av et sprengmiddel i preparatet ifølge oppfinnelsen. Et slikt middel vil akselerere dispersjonen av bærepartiklene. Eksempler på sprengmidler i henhold til oppfinnelsen omfatter tverrbundet polyvinylpyrrolidon, karboksymetylstivelse, naturlig stivelse, mikrokrystallinsk cellulose, cellulosegummi og blandinger av disse. Et foretrukket innhold av sprengmiddel er fra 1% til 10% av preparatet. Som det fremgår overlapper definisjonen av sprengmiddel og bio/mukoadhesjonsfremmende middel hverandre noe, og det kan være foretrukket at begge funksjoner tjenes av det samme stoffet. Imidlertid er det viktig å bemerke at disse to kategoriene av hjelpestoffer ikke er ekvivalente, og det finnes effektivt fungerende sprengmidler som ikke har
bio/mukoadhejsonsfremmende egenskaper og vise versa.
De ordnede blandingene i følge foreliggende oppfinnelse kan inkorporeres i forskjellige typer farmasøytiske preparater ment for sublingval administrering. Uansett formen gitt til preparatet er det viktig at preparatet er i det vesentlige fritt for vann, siden dets bio/mukoadhesjonsfremmende karakter skyldes den praktisk talt øyeblikkelig hydratiseringen når det bringes i kontakt med vann eller spytt. For tidlig hydratisering vil drastisk redusere de mukoadhesj onsfremmende egenskapene og resultere i en for tidlig oppløsning av det aktive stoffet.
Et farmasøytisk preparat for den foretrukne sublingvale administreringsmåten kan oppnås ved å kombinere en tidligere nevnt ordnet blanding med konvensjonelle farmasøytiske additiver og hjelpestoffer anvendt innen teknikken for sublingvale preparater. Egnede formuleringsmetoder er velkjente for fagmannen, se for eksempel Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. Bind 1,2. utgave, Lieberman H.A. et al., Eds. Marcel Dekker, New York and Basel 1989, s. 354-356, og litteratur som deri sitert. Egnede additiver omfatter ytterligere bærermidler, preserveringsmidler, smøremidler, glidemidler, sprengmidler, smaksstoffer og fargestoffer.
Følgelig tilveiebringer oppfinnelsen en doseringsform som er lett og billig å fremstille, muliggjør rask frigivelse av aktivt stoff, fremmer et raskt opptak av det aktive middelet eller - midlene gjennom munnslimhinnen, og fremmer opptaket av ellers dårlig oppløste stoffer, så som peptider. Anvendelsen av en lav dose av aktivt middel tilveiebringes idet det understøtter en kortvarig virkning som muliggjør en gjentatt doseringsfremgangsmåte for pasienter som har behov for behandling av gjenvendende aktutte lidelser.
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre anvendelse av minst en doseringsenhet av en i det vesentlige vannfri farmasøytisk sammensetning inneholdende en effektiv mengde av minst et farmasøytisk aktivt middel i form av mikropartikler adhert til overflaten av bærerpartikler, som er vesentlig større enn nevnte mikropartikler og er i det vesentlige vannoppløselige, og bioadhesjons- og mukoadhesj onsfremmende middel, for fremstilling av en farmasøytisk preparat for sublingval behandling av akutte lidelser.
Oppfinnelsen vil i det følgende ble illustrert i større detalj ved henvisning til eksemplene som viser foretrukne utførelsesformer.
Eksempel 1. Fremstillin<g>av en raskt oppløsende tablett med bio/ mukoadhesions-fremmende egenskaper.
En porsjon på 1000 tabletter ble fremstilt fra følgende sammensetninger: 81,5 g. mannitol og 2,0 g Ac-Di-Sol® (sprengmiddel og bio/mukoadhesjonsfremmende middel) ble blandet med ca. 170 mm absolutt etanol. Den tørkede blandingen ble tvunget igjennom en metallsikt på 1 mm nettbredde og den resulterende fraksjonen, med en partikkelstørrelse fra 250 til 450 mikrometer, ble blandet med 500 mg mikronisert fentanyl og med 1,0g finmalt natriumlaurylsulfat (overflateaktivt middel) i løpet av et tidsrom på 50 timer. Den resulterende blandingen ble blandet med 5,0 g Avicel® Ph 101 og 10,0 g natriumalginat (bio/mukoadhesjonsfremmende middel og sprengmiddel) i løpet av et tidsrom på 60 minutter. Den resulterende blandingen ble kompaktert til tabletter ved et kompakteringstrykk på 200 Mpa, idet hver tablett hadde en vekt på 100 mg og inneholdt 0,5 mg fentanyl.
Oppløsningshastigheten for de derved fremstilte tablettene ble undersøkt i henhold til USP XXIII (Åremetoden) ved to forskjellige rørehastigheter, 25 og 100 opm.
Eksempel 2. Fremstilling av raskt oppløsende tablett med bio/ mukoadhesjonsfremmende egenskaper.
En porsjon på 1000 tabletter ble fremstilt fra følgende sammensetning: 91,0 g mannitol (granulert kvalitet av en partikkelstørrelse fra 250 til 450 um) og 1,0 g natriumlaurylsulfat og 500 mg mikronisert fentanyl ble blandet i en V-blander i løpet av et tidsrom på 24 timer. Deretter ble 5,0 g Avicel® PH 101 og 2,0 g Ac-Di-Sol®
(her begge anvendt som et sprengmiddel og som et bio/mukoadhesjonsfremmende middel) blandet i ytterligere to timer. Endelig ble 0,5g magnesiumstearat blandet i 2 minutter. Den resulterende tablettmassen ble kompaktert til tabletter ved et kompakteringstrykk på 130 Mpa, idet hver tablett inneholdt 0,5 mg fentanyl.
Desintegreringstiden ble testet med anvendelse av apparaturen som beskrevet i Ph.Eur (siste utgave).
Det ble funnet at desintegreringstiden var mindre enn 15 sekunder.
For sammenligning ble det også fremstilt konvensjonelle raskt oppløsende tabletter. Tørr mannitol med en partikkelstørrelse på 250-450 mikrometer ble tørrblandet med mikronisert fentanyl uten noen ytterligere tilsats av hjelpestoffer. Blandetiden var 50 timer. Den resulterende blandingen ble kompaktert til tabletter ved et kompakteringstrykk på 200 Mpa, idet hver tablett inneholdt 0,5 mg fentanyl.
Resultatene fra denne undersøkelsen viste at den ordnede blandingen med bio/mukoadhesive egenskaper i henhold til oppfinnelsen (eksempel 1) har en oppløsningshastighet lik den av en konvensjonell raskt oppløselig tablettformulering. Hele tabletten ble oppløst i løpet av 2 minutter. Videre var den raske desintegreringen funnet for tablettene i eksempel 2, lik eller bedre enn den for de konvensjonelle
tablettene.
Eksempel 3. Vurdering av opptak i sublingval administrering.
To pasienter som lider av gjennombruddssmerte p.g.a. kreft ble administrert 400 um fentanyl som en sublingval tablett formulert som beskrevet i eksempel 1. Plasmakonsentrasjonen av fentanyl ble overvåket i et tidsrom på 240 minutter etter administreringen, og resultatene er vist i den vedlagte figuren. Det fremgår at opptaket av fentanyl var raskt, idet maksimalverdiene var oppnådd allerede etter 5 minutter. Dette viser at et sublingvalt preparat i henhold til oppfinnelsen gir et raskt opptak av det aktive middelet selv om et meget lite volum av væske er tilgjengelig for oppløsning i denne administreringsmåten.
Eksempel 4. Vurdering av bio/ mukoadhesive egenskaper.
For in vitro bedømmelse av de bio/mukoadhesive egenskapene av preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse, ble det anvendt en fremgangsmåte som tillater vurdering av bio/mukoadhesjonsfremmende egenskaper direkte på ferdige doseringsformer (Sala, G.E. et al, Proe. Int. Symp. Contr. Release Bioact. Mat. 16:420,1989). Vurderingen ble basert på målinger av strømmen av vann, påkrevet for å fjerne det aktive stoffet fra en kaninintestinalmembran. Et bånd av kaninslimhinne ble plassert horisontalt i et egnet, temperaturkontrollert kammer innstilt på 37°C. Vevet ble først vasket med på forhånd bestemt volum av vann ved hjelp av en peristaltisk pumpe. Forkomprimerte preparater i henhold til eksempel 1 (5-15 mg) ble deretter plassert på vevet og tillatt å forbli der i 2 minutter for å sikre egnet oppløsning. Etter dette fulgte en eluering med vann tilført ved hjelp av en peristaltisk pumpe i løpet av 10 minutter. Avrenset fentanyl ble samlet, og mengden bestemt ved radioimmunanalyse (RIA) for å fastslå prosentdelen fjernet fentanyl. Etterfølgende tester ble utført ved å anvende økende
elueringsstrømhastigheter. Resultatene er vist i tabell 2; prosentsdeler fjernelse ved en høy strømningshastighet er angitt for:
a) bio/mukoadhesiv blanding ifølge oppfinnelsen (eksempel 1); b) bio/mukoadhesiv blanding ifølge oppfinnelsen (eksempel 2); c) konvensjonell blanding for rask oppløsning som ikke inneholder
bio/mukoadhesjonsfremmende middel.
Eksempel 5. Fremstilling av raskt oppløsende tabletter for administreringen av furosemid.
Raskt desintegrerende tabletter med bio/mukoadhesive egenskaper for sublingval administrering ble fremstilt i henhold til eksempel 1, i det hver tablett inneholdt 20 mg furosemid. Tablettene viser en rask frigivelse av furosemid og et forøket opptak av furosemid gjennom munnslimhinnen sammenlignet med konvensjonelle perorale formuleringer. Preparatet kan anvendes for behandlingen av pulmonart ødem.
Eksempel 6. Fremstilling av raskt desintegrerende tabletter for administrering av atrialt natriuretisk peptid ( ANP)
Raskt desintegrerende tabletter med bio/mukoadhesive egenskaper som i tillegg fremmer absorpsjonen av store molekyler i sublingval administrering ble fremstilt i henhold til eksempel 1, idet hver tablett inneholdt 0,7 mg ANP. Tablettene viser en rask frigivelse av ANP og et forøket opptak av ANP gjennom munnslimhinnene sammenlignet med konvensjonelle perorale preparater. Preparatet kan anvendes for behandling av pulmonalt ødem.
Eksempel 7. Fremstilling av raskt desintegrerende tabletter for administreringen av omeprazol.
Raskt desintegrerende tabletter med bio/mukoadhesive egenskaper for sublingval administrering ble fremstilt i henhold til eksempel 1, idet hver tablett inneholdt 10 mg omeprazol. Tablettene viste en rask frigivelse av omeprazol og et forøket opptak av omeprazol gjennom munnslimhinnen, så vel som redusert svelging av omeprazol i spytt, sammenlignet med konvensjonelle perorale preparater. Preparatet kan anvendes for behandling av gastroesofageal refluks.
Eksempel 8. Fremstilling av raskt desintegrerende tabletter for administreringen av diklofenak.
Raskt desintegrerende tabletter med bio/mukoadhesive egenskaper for sublingval administrering ble fremstilt i henhold til eksempel 1, idet hver tablett inneholdt 50 mg diklofenak. Tablettene viser en rask frigivelse av diklofenak og et forøket opptak av diklofenak gjennom munnslimhinnen sammenlignet med konvensjonelle perorale preparater. Preparatet kan anvendes for behandling av smertefulle tilstander som neprolithiasis.

Claims (21)

1. Farmasøytisk preparat for behandling av akutte lidelser ved sublingval administrering,karakterisert vedat det omfatter en i det vesentlige vannfri, ordnet blanding av mikropartikler av minst et farmasøytisk aktivt middel adhert til overflaten av bærerpartikler, idet nevnte partikler er vesentlig større enn nevnte mikropartikler og er vannoppløselige, og et bioadhesjons- og/eller mukoadhesj onsfremmende middel, hovedsakelig adhert til overflatene av bærerp artiklene.
2. Preparat ifølge krav 1, hvor mikropartiklene av nevnte aktive middel eller midler har en vektbasert midlere diameter på mindre enn 10 um.
3. Preparat ifølge krav 1 eller 2, hvor den midlere siktede diameteren av bærepartiklene er mindre enn 750 um, fortrinnsvis fra 100 til 600 um.
4. Preparat ifølge et hvilket som helst av krav 1-3, hvor bærepartiklene omfatter et sprøtt materiale som fragmenterer lett når det komprimeres.
5. Preparat ifølge et hvilket som helst av krav 1-4, hvor bærepartiklene inneholder fra 0,1 til 25 vektprosent av det bio-/mukoadhesjonsfremmende midlet, fortrinnsvis fra 1-13 vektprosent, basert på det samlede preparatet.
6. Preparat ifølge krav 5, hvor det bio/mukoadhesjonsfremmende midlet er valgt fra gruppen bestående av akrylpolymerer, cellulosederivater, naturlige polymerer som har bio/mukoadhesive egenskaper, og blandinger derav.
7. Preparat ifølge krav 6, hvor det bio/mukoadhesjonsfremmende midlet er valgt fra gruppen bestående av cellulosederivater, og omfattende hydroksypropylmetylcellulose, hydroksyetylcellulose, hydroksypropylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, metylcellulose, etylhydroksyetylcellulose, karboksymetylcellulose, mikrokrystallinsk cellulose og modifisert cellulosegummi; krosskaramellose; modifisert stivelse; akrylpolymerer omfattende karbomerer og deres derivater; polyetylenoksid; kitosan; gelatin; natriumalginat; pektin; skleroglukan; xantangummi; guargummi; poly-co-(metylvinyletermalinsyreanhydrid) og blandinger derav.
8. Preparat ifølge hvilket som helst av krav 1-7, videre omfattende et farmasøytisk akseptabelt overflateaktivt middel i en findispergert form og omhyggelig blandet med det aktive middelet eller midlene.
9. Preparat ifølge krav 8, hvor det overflateaktive middelet er tilstede i en mengde fra 0,5 til 5 vektprosent av preparatet, fortrinnsvis 0,5 til 3 vektprosent.
10. Preparat ifølge krav 8 eller 9, hvor det overflateaktive middelet er valgt fra gruppen bestående av natriumlaurylsulfat, polysorbater, gallesyresalter og blandinger derav.
11. Preparat ifølge et hvilket som helst av krav 1-10, hvor bærepartiklene omfatter et vannoppløselig, farmasøytisk akseptabelt karbohydrat og/eller et uorganisk salt.
12. Preparat ifølge krav 11, hvor bærepartiklene omfatter minst et av materialene mannitol, laktose, kalsiumfosfat og sukker.
13. Preparat ifølge et hvilket som helst av krav 1-12, hvor bærerpartiklene inneholder minst et farmasøytisk sprengmiddel som fremmer dispersjonen av mikropartiklene av det aktive middelet eller midlene over den sublingvale slimhinnen.
14. Preparat ifølge krav 13, hvor sprengmiddelet er valgt fra gruppen bestående av tverrbundet polyvinylpyrrolidon, karboksymetylstivelse, naturlig stivelse, mikrokrystallinsk cellulose, cellulosegummi og blandinger derav.
15. Preparat ifølge krav 13 eller 14, hvor sprengmiddelet er tilstede i en mengde fra 1-10 vektprosent av preparatet.
16. Preparat ifølge hvilket som helst av krav 1-15, hvor det farmasøytiske aktive middelet er fentanyl eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
17. Preparat ifølge et hvilket som helst av krav 1-16, for behandling av akutte lidelser ved sublingval administrering.
18. Preparat ifølge krav 16, for behandling av akutt smerte eller gjennombruddsmerte ved sublingval administrering av fentanyl eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
19. Anvendelse av minst en doseringsenhet av en i det vesentlige vannfri farmasøytisk sammensetning inneholdende en effektiv mengde av minst et farmasøytisk aktivt middel i form av mikropartikler adhert til overflaten av bærepartikler, som er vesentlig større enn nevnte mikropartikler og er i det vesentlige vannoppløselige, og bioadhesjons- og mukoadhesjonsfremmende middel, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for sublingval behandling av akutte lidelser.
20. Anvendelse ifølge krav 19, hvor det farmasøytisk aktive middelet er fentanyl eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
21. Anvendelse ifølge krav 20, hvor fentanyl administreres i en mengde fra 0,05 til 20 mg, fortrinnsvis fra 0,1 til 5 mg pr. enhetsdose.
NO20011473A 1998-09-24 2001-03-22 Farmasoytisk preparat for behandling av akutte lidelser ved sublingval administrering samt anvendelse av minst en doseringsenhet av en i det vesentlige vannfri farmasoytisk sammensetning NO332226B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9803240A SE9803240D0 (sv) 1998-09-24 1998-09-24 A pharmaceutical composition having a rapid action
PCT/SE1999/001687 WO2000016750A1 (en) 1998-09-24 1999-09-24 Pharmaceutical composition for the treatment of acute disorders

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20011473D0 NO20011473D0 (no) 2001-03-22
NO20011473L NO20011473L (no) 2001-05-23
NO332226B1 true NO332226B1 (no) 2012-07-30

Family

ID=20412702

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20011473A NO332226B1 (no) 1998-09-24 2001-03-22 Farmasoytisk preparat for behandling av akutte lidelser ved sublingval administrering samt anvendelse av minst en doseringsenhet av en i det vesentlige vannfri farmasoytisk sammensetning

Country Status (30)

Country Link
US (8) US6761910B1 (no)
EP (5) EP2236133B1 (no)
JP (1) JP3381220B2 (no)
KR (1) KR100760536B1 (no)
CN (1) CN1173694C (no)
AT (1) ATE365540T1 (no)
AU (1) AU764346B2 (no)
BG (1) BG65502B1 (no)
BR (1) BRPI9913945B8 (no)
CA (3) CA2629988C (no)
CY (5) CY1107711T1 (no)
CZ (2) CZ306387B6 (no)
DE (1) DE69936393T2 (no)
DK (5) DK1652518T3 (no)
EE (3) EE05023B1 (no)
ES (5) ES2289829T3 (no)
HK (4) HK1091722A1 (no)
HU (2) HU230342B1 (no)
IL (1) IL142135A0 (no)
LU (1) LU92636I2 (no)
MX (1) MXPA01003068A (no)
NO (1) NO332226B1 (no)
NZ (1) NZ510284A (no)
PL (2) PL204264B1 (no)
PT (5) PT2236132E (no)
RU (1) RU2193879C1 (no)
SE (1) SE9803240D0 (no)
SK (1) SK283302B6 (no)
TR (1) TR200100855T2 (no)
WO (1) WO2000016750A1 (no)

Families Citing this family (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6974590B2 (en) 1998-03-27 2005-12-13 Cima Labs Inc. Sublingual buccal effervescent
US20030091629A1 (en) * 1998-03-27 2003-05-15 Cima Labs Inc. Sublingual buccal effervescent
US20030118645A1 (en) * 1998-04-29 2003-06-26 Pather S. Indiran Pharmaceutical compositions for rectal and vaginal administration
SE9803239D0 (sv) * 1998-09-24 1998-09-24 Diabact Ab Composition for the treatment of acute pain
SE9803240D0 (sv) * 1998-09-24 1998-09-24 Diabact Ab A pharmaceutical composition having a rapid action
PL207845B1 (pl) 2000-07-31 2011-02-28 Nycomed Danmark As Spray donosowy do dostarczania kompozycji farmaceutycznej zawierającej fentanyl i zastosowanie soli fentanylu do wytwarzania środka leczniczego
PT1341528E (pt) * 2000-12-07 2012-03-20 Nycomed Gmbh Comprimido de desintegração rápida compreendendo um ingrediente activo lábil a ácido
US20020106407A1 (en) * 2000-12-11 2002-08-08 Dennis Coleman Method and apparatus for treating breakthrough pain
JP4850346B2 (ja) * 2001-03-15 2012-01-11 救急薬品工業株式会社 粘膜貼付剤
DE10141650C1 (de) 2001-08-24 2002-11-28 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales Therapeutisches System mit Fentanyl bzw. verwandten Substanzen
US20030165566A1 (en) * 2002-01-10 2003-09-04 O'toole Edel Sedative non-benzodiazepine formulations
JP2005521662A (ja) * 2002-01-25 2005-07-21 サンタラス インコーポレイティッド プロトンポンプ阻害剤の経粘膜送達
ATE450252T1 (de) * 2002-03-26 2009-12-15 Teva Pharma Arzneimittel-mikroteilchen
ES2199061B1 (es) * 2002-06-10 2005-02-16 Laboratorios Vita, S.A. Comprimidos bucodispersables y procedimiento para su obtencion.
GB0217056D0 (en) * 2002-07-23 2002-08-28 Ass Octel Use
SI1575569T1 (sl) 2002-12-13 2010-12-31 Durect Corp Oralni sistem dostave zdravila, ki obsega visokoviskozne tekoče nosilne materiale
GB0300531D0 (en) 2003-01-10 2003-02-12 West Pharm Serv Drug Res Ltd Pharmaceutical compositions
ATE329594T1 (de) * 2003-01-31 2006-07-15 Orexo Ab Schnell wirkende pharmazeutische zusammensetzung
ITRM20030288A1 (it) * 2003-06-10 2004-12-11 Valerio Cioli Somministrazione sublinguale di antinfiammatori non steroidei (fans)
WO2005039640A1 (en) * 2003-10-03 2005-05-06 Allergan Inc. Compositions comprising trefoil factor family peptides and/or mucoadhesives and proton pump inhibitor prodrugs
US7201920B2 (en) 2003-11-26 2007-04-10 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms
WO2005065317A2 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 Cima Labs Inc. Effervescent oral fentanyl dosage form
AU2004311879B2 (en) 2003-12-31 2010-08-05 Cima Labs Inc. Effervescent oral opiate dosage form
EP1708686B1 (en) * 2003-12-31 2011-02-16 Cima Labs Inc. Generally linear effervescent oral fentanyl dosage form and methods of administering
EP1715853A4 (en) * 2004-02-17 2012-07-18 Transcept Pharmaceuticals Inc COMPOSITIONS FOR THE DISTRIBUTION OF HYPNOTICS IN THE FIELD OF MUNICHCHLEIMHÄUTE AND USE METHOD THEREOF
US8163114B2 (en) * 2004-04-07 2012-04-24 New Jersey Institute Of Technology Netshape manufacturing processes and compositions
US20060127468A1 (en) 2004-05-19 2006-06-15 Kolodney Michael S Methods and related compositions for reduction of fat and skin tightening
US7754230B2 (en) * 2004-05-19 2010-07-13 The Regents Of The University Of California Methods and related compositions for reduction of fat
DK1758590T3 (da) * 2004-05-19 2011-11-21 Los Angeles Biomed Res Inst Anvendelse af et detergent til ikke-kirurgisk fjernelse af fedt
GB0423800D0 (en) * 2004-10-27 2004-12-01 Orexo Ab New pharmaceutical formulations
CA2593785A1 (en) * 2005-01-14 2006-07-20 Cima Labs Inc. Non-tearable child resistant blister package
AU2006204844B2 (en) * 2005-01-14 2011-06-09 Cima Labs Inc. Bend and peel tablet package
MX2007009635A (es) * 2005-02-10 2007-09-25 Orexo Ab Nuevas composiciones farmaceuticas utiles en la administracion transmucosa de farmacos.
FR2883179B1 (fr) 2005-03-18 2009-04-17 Ethypharm Sa Comprime enrobe
NZ560826A (en) * 2005-03-28 2009-06-26 Orexo Ab Composition comprising weak acid and particulate L-dopa useful in the treatment of parkinson's disease
US20090232898A1 (en) * 2005-03-28 2009-09-17 Anders Pettersson Pharmaceutical Compositions Useful in the Treatment of Migraine
US20080248110A1 (en) * 2005-03-28 2008-10-09 Anders Pettersson Pharmaceutical Compositions Useful in the Treatment of Pain
ZA200710205B (en) * 2005-05-25 2009-03-25 Transcept Pharmaceuticals Inc Solid compositions and methods for treating middle-of-the night insomnia
US20070225322A1 (en) * 2005-05-25 2007-09-27 Transoral Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating middle-of-the night insomnia
US20070287740A1 (en) * 2005-05-25 2007-12-13 Transcept Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods of treating middle-of-the night insomnia
NZ563979A (en) * 2005-05-25 2011-02-25 Transcept Pharmaceuticals Inc Solid compositions and methods for treating middle-of-the night insomnia
US20070104763A1 (en) * 2005-11-10 2007-05-10 Navinta Llc Composition of fentanyl citrate oral solid transmucosal dosage form, excipient and binding material therefore, and methods of making
US8865743B2 (en) 2006-01-06 2014-10-21 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain
US8202535B2 (en) 2006-01-06 2012-06-19 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small-volume oral transmucosal dosage forms
US9066847B2 (en) * 2007-01-05 2015-06-30 Aceirx Pharmaceuticals, Inc. Storage and dispensing devices for administration of oral transmucosal dosage forms
US8753308B2 (en) 2006-01-06 2014-06-17 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Methods for administering small volume oral transmucosal dosage forms using a dispensing device
US9289583B2 (en) 2006-01-06 2016-03-22 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Methods for administering small volume oral transmucosal dosage forms using a dispensing device
US8252328B2 (en) * 2006-01-06 2012-08-28 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery
US8535714B2 (en) 2006-01-06 2013-09-17 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain
US8252329B2 (en) 2007-01-05 2012-08-28 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery
US8357114B2 (en) 2006-01-06 2013-01-22 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Drug dispensing device with flexible push rod
DK1976521T3 (en) * 2006-01-25 2015-04-27 Insys Therapeutics Inc Sublingual fentanyl spray
KR20080105174A (ko) * 2006-04-03 2008-12-03 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 약물 미립자
US20070260491A1 (en) * 2006-05-08 2007-11-08 Pamela Palmer System for delivery and monitoring of administration of controlled substances
JP5410964B2 (ja) * 2006-05-23 2014-02-05 オラヘルス コーポレーション 付着性アカシアゴムを含む二層構造の口腔内付着錠
US20070286900A1 (en) * 2006-06-09 2007-12-13 Catherine Herry Low dose tablets of opioid analgesics and preparation process
ITMI20061117A1 (it) * 2006-06-09 2007-12-10 Michele Bonanomi Una composizione farmaceutica per la somministrazione sublinguale di vaccini metodo per la sua preparazione e sui usi
US20070299687A1 (en) * 2006-06-23 2007-12-27 Pamela Palmer Inpatient system for patient-controlled delivery of oral transmucosal medications dosed as needed
TW200824693A (en) 2006-08-28 2008-06-16 Jazz Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical compositions of clonazepam and methods of use thereof
EP1897543A1 (en) 2006-08-30 2008-03-12 Euro-Celtique S.A. Buprenorphine- wafer for drug substitution therapy
WO2008068471A1 (en) 2006-12-04 2008-06-12 Orexo Ab New non-abusable pharmaceutical composition comprising opioids
US20110077200A1 (en) * 2006-12-06 2011-03-31 Somaxon Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy using low-dose doxepin for the improvement of sleep
CA2673481A1 (en) 2006-12-19 2008-06-26 University Of Virginia Patent Foundation Combined effects of topiramate and ondansetron on alcohol consumption
DE102007010109A1 (de) * 2007-02-28 2008-09-04 Henkel Ag & Co. Kgaa Wirkstoffträgersysteme
US9339463B2 (en) * 2007-12-06 2016-05-17 Michael Zamloot Micronized opioid compositions having a specific particle size distribution
CA2706931C (en) 2007-12-06 2015-05-12 Durect Corporation Oral pharmaceutical dosage forms
WO2009098169A1 (en) * 2008-02-05 2009-08-13 Alpex Pharma Sa Orally disintegrating tablets with speckled appearance
US20090263476A1 (en) * 2008-04-16 2009-10-22 Jobdevairakkam Christopher N Composition of Rapid Disintegrating Direct Compression Buccal Tablet
EP2111857A1 (de) * 2008-04-25 2009-10-28 Acino AG Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Fentanyl oder einem Analogstoff hiervon
US20100260844A1 (en) 2008-11-03 2010-10-14 Scicinski Jan J Oral pharmaceutical dosage forms
US8945592B2 (en) 2008-11-21 2015-02-03 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Sufentanil solid dosage forms comprising oxygen scavengers and methods of using the same
SE533540C2 (sv) * 2008-12-19 2010-10-19 Neoinvent Medical Engineering Ab Administrerinssystem för administrering av en substans i munhålan
US8101593B2 (en) 2009-03-03 2012-01-24 Kythera Biopharmaceuticals, Inc. Formulations of deoxycholic acid and salts thereof
JP5702526B2 (ja) 2009-04-30 2015-04-15 Ｅｓファイバービジョンズ株式会社 抗ウイルス性を有する硫酸化セルロースを担持させた繊維集合体
WO2011041414A1 (en) 2009-09-30 2011-04-07 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse
CN107811980B (zh) 2009-10-30 2021-06-18 Ix 生物医药有限公司 快速溶解固体剂型
WO2011080502A2 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Orexo Ab New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
US20120294937A1 (en) 2009-12-29 2012-11-22 Novartis Ag New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
LT2801625T (lt) 2010-07-02 2018-03-12 University Of Virginia Patent Foundation Molekulinis genetinis būdas, skirtas priklausomybės nuo alkoholio ir narkotikų gydymui ir diagnozavimui
ITMI20101426A1 (it) * 2010-07-29 2012-01-30 Altergon Sa Composizione contenente condroitin solfato
FR2967066B1 (fr) * 2010-11-04 2013-06-14 Ethypharm Sa Utilisation par voie sublinguale de microgranules non comprimes
WO2012106058A2 (en) * 2011-01-31 2012-08-09 New Market Pharmaceuticals Animal treatments
US20120237492A1 (en) 2011-02-18 2012-09-20 Kythera Biopharmaceuticals, Inc. Treatment of submental fat
US8653058B2 (en) 2011-04-05 2014-02-18 Kythera Biopharmaceuticals, Inc. Compositions comprising deoxycholic acid and salts thereof suitable for use in treating fat deposits
JP2014513692A (ja) 2011-05-09 2014-06-05 ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファウンデーション 癌を治療するための組成物及び方法
US20130096173A1 (en) 2011-09-09 2013-04-18 Bankole A. Johnson Molecular genetic approach to treatment and diagnosis of alcohol and drug dependence
EP3939569A1 (en) 2011-09-19 2022-01-19 Orexo AB New abuse-resistant pharmaceutical composition for the treatment of opioid dependence
ES2694644T3 (es) 2012-05-02 2018-12-26 Orexo Ab Nueva composición de alfentanilo para el tratamiento del dolor agudo
RU2673818C2 (ru) 2012-11-30 2018-11-30 Экьюра Фармасьютикалз, Инк. Саморегулируемое высвобождение фармацевтического ингредиента
EP2983468A4 (en) 2013-03-15 2016-09-07 Durect Corp COMPOSITIONS WITH RHEOLOGY MODIFIER TO REDUCE RESOLUTION VARIABILITY
CA2930410A1 (en) 2013-11-11 2015-05-14 Impax Laboratories, Inc. Rapidly disintegrating formulations and methods of use
US9642848B2 (en) 2014-07-08 2017-05-09 Insys Development Company, Inc. Sublingual naloxone spray
US10722510B2 (en) 2014-07-08 2020-07-28 Hikma Pharmaceuticals Usa Inc. Liquid naloxone spray
US10617686B2 (en) 2014-07-08 2020-04-14 Hikma Pharmaceuticals Usa Inc. Liquid naloxone spray
NZ732808A (en) 2014-12-23 2021-12-24 Acelrx Pharmaceuticals Inc Systems, devices and methods for dispensing oral transmucosal dosage forms
US9925138B2 (en) 2015-01-20 2018-03-27 Handa Pharmaceuticals, Llc Stable solid fingolimod dosage forms
US11103581B2 (en) 2015-08-31 2021-08-31 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for self-regulated release of active pharmaceutical ingredient
EP3368084A4 (en) * 2015-10-29 2019-07-03 Solubest Ltd PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR TRANSMUCOSAL RELEASE
WO2017177037A1 (en) 2016-04-06 2017-10-12 University Of Virginia Patent Foundation Compositions and methods for treating cancer
CN107157994A (zh) * 2017-06-09 2017-09-15 董鹏 一种托拉塞米的舌下口服制剂

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1548022A (en) * 1976-10-06 1979-07-04 Wyeth John & Brother Ltd Pharmaceutial dosage forms
US4206209A (en) * 1978-11-02 1980-06-03 Kracauer Paul Sublingual aspirin tablet
US4229447A (en) * 1979-06-04 1980-10-21 American Home Products Corporation Intraoral methods of using benzodiazepines
US4432975A (en) * 1981-04-13 1984-02-21 Icn Pharmaceuticals, Inc. Process for introducing vitamin B-12 into the bloodstream
DK152744C (da) * 1982-08-13 1988-10-31 Benzon As Alfred Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk peroralt polydepotpraeparat
GB8332556D0 (en) * 1983-12-06 1984-01-11 Reckitt & Colmann Prod Ltd Analgesic compositions
US5288498A (en) * 1985-05-01 1994-02-22 University Of Utah Research Foundation Compositions of oral nondissolvable matrixes for transmucosal administration of medicaments
US5288497A (en) * 1985-05-01 1994-02-22 The University Of Utah Compositions of oral dissolvable medicaments
GB8522453D0 (en) * 1985-09-11 1985-10-16 Lilly Industries Ltd Chewable capsules
DE3715682A1 (de) * 1987-05-11 1988-11-24 Stefan Dr Lueth Vorrichtung zum herstellen eines zweikomponentengemisches
SE8800080L (sv) * 1988-01-13 1989-07-14 Kabivitrum Ab Laekemedelskomposition
US5719197A (en) * 1988-03-04 1998-02-17 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents
US4866046A (en) * 1988-05-31 1989-09-12 Top Laboratories, Inc. Low-dosage sublingual aspirin
US5047244A (en) * 1988-06-03 1991-09-10 Watson Laboratories, Inc. Mucoadhesive carrier for delivery of therapeutical agent
SE8803935L (sv) * 1988-10-31 1990-05-01 Kabivitrum Ab Laekemedelskomposition
US5112616A (en) * 1988-11-30 1992-05-12 Schering Corporation Fast dissolving buccal tablet
ATE107176T1 (de) * 1989-12-04 1994-07-15 Searle & Co System zur transdermalen albuterol applikation.
US5370862A (en) * 1990-06-13 1994-12-06 Schwarz Pharma Ag Pharmaceutical hydrophilic spray containing nitroglycerin for treating angina
FR2694194B1 (fr) 1992-07-31 1994-11-04 Health Business Dev Gel hydratant, médicament et composition cosmétique le contenant, procédé de préparation dudit gel.
JPH0665103A (ja) 1992-08-13 1994-03-08 ▲寛▼治 ▲高▼田 向精神薬のための速吸収性舌下投与製剤
EP0668764A1 (en) 1992-09-21 1995-08-30 QIN, Bo-yi Methods for identifying and using low/non-addictive opioid analgesics
CA2166891C (en) 1993-07-09 2001-07-03 Sang K. Wong Method for making freeze dried drug dosage forms
GB9401894D0 (en) * 1994-02-01 1994-03-30 Rhone Poulenc Rorer Ltd New compositions of matter
US5948389A (en) * 1995-06-07 1999-09-07 El Khoury & Stein, Ltd. Method of enhancing the analgesic efficacy of locally and topically administered opioids and other local anesthetics
US5849322A (en) 1995-10-23 1998-12-15 Theratech, Inc. Compositions and methods for buccal delivery of pharmaceutical agents
US5733571A (en) * 1995-12-08 1998-03-31 Euro-Celtique, S.A. Transdermal patch for comparative evaluations
US5762961A (en) * 1996-02-09 1998-06-09 Quadrant Holdings Cambridge Ltd. Rapidly soluble oral solid dosage forms, methods of making same, and compositions thereof
US5747494A (en) * 1996-06-28 1998-05-05 U C B S.A. Pharmaceutical compositions for the treatment of depressive disorders
DE19652268C2 (de) 1996-12-16 2000-06-29 Lohmann Therapie Syst Lts Arzneizubereitung für die Freisetzung von Apomorphin in der Mundhöhle
DE19652188C2 (de) 1996-12-16 2002-02-14 Lohmann Therapie Syst Lts Flache Arzneizubereitung zur Applikation und Freisetzung von Buprenorphin oder einer pharmakologisch vergleichbaren Substanz in der Mundhöhle und Verfahren zu ihrer Herstellung
FR2758459B1 (fr) * 1997-01-17 1999-05-07 Pharma Pass Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation
US5968547A (en) * 1997-02-24 1999-10-19 Euro-Celtique, S.A. Method of providing sustained analgesia with buprenorphine
DE19749724A1 (de) * 1997-11-11 1999-06-10 Gruenenthal Gmbh Verwendung einer Kombination aus Opioid und alpha-adrenergem Agonisten in Schmerzmitteln
KR100289471B1 (ko) * 1998-01-19 2001-09-17 김충섭 휀타닐계마취제의이식형서방성제제
US6974590B2 (en) * 1998-03-27 2005-12-13 Cima Labs Inc. Sublingual buccal effervescent
US6264974B1 (en) * 1998-07-07 2001-07-24 Salvagnini Italia Spa Buccal and sublingual administration of physostigmine
SE9803239D0 (sv) * 1998-09-24 1998-09-24 Diabact Ab Composition for the treatment of acute pain
SE9803240D0 (sv) 1998-09-24 1998-09-24 Diabact Ab A pharmaceutical composition having a rapid action
EP1005863A1 (en) 1998-12-04 2000-06-07 Synthelabo Controlled-release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof
AU7937500A (en) 1999-10-27 2001-05-08 Farmarc Nederland Bv Pharmaceutical composition containing midazolam
EP1272181A2 (en) * 2000-04-13 2003-01-08 Synthon B.V. Modified release formulations containing a hypnotic agent
CN1290525A (zh) 2000-10-10 2001-04-11 北京万全阳光医药科技有限公司 冷冻干燥的扎来普隆速溶口服组合物
US20030035839A1 (en) 2001-05-15 2003-02-20 Peirce Management, Llc Pharmaceutical composition for both intraoral and oral administration
IL162860A0 (en) 2002-01-10 2005-11-20 Biovail Lab Inc Sedative non-benzodiazepine formulations
CN1418631A (zh) 2002-12-19 2003-05-21 王登之 治疗失眠的佐匹克隆口腔崩解片及其制备方法
US20040265375A1 (en) 2003-04-16 2004-12-30 Platteeuw Johannes J. Orally disintegrating tablets

Also Published As

Publication number Publication date
US20120315331A1 (en) 2012-12-13
US20040213855A1 (en) 2004-10-28
EE200100182A (et) 2002-08-15
IL142135A0 (en) 2002-03-10
CZ2008315A3 (cs) 2016-12-28
BG65502B1 (bg) 2008-10-31
HK1148457A1 (en) 2011-09-09
SK283302B6 (sk) 2003-05-02
US20080286368A1 (en) 2008-11-20
CA2629988C (en) 2014-01-07
DK1652518T3 (da) 2013-10-28
EP1652518A1 (en) 2006-05-03
HU230342B1 (hu) 2016-02-29
ES2507579T3 (es) 2014-10-15
EE200800028A (et) 2008-08-15
US20070031502A1 (en) 2007-02-08
HK1148458A1 (en) 2011-09-09
PT2805716T (pt) 2017-12-21
EP2236133B1 (en) 2014-07-02
US6761910B1 (en) 2004-07-13
EP2805716A1 (en) 2014-11-26
HU0800435D0 (en) 2008-09-29
CA2345121C (en) 2008-06-10
HK1203144A1 (en) 2015-10-23
JP3381220B2 (ja) 2003-02-24
CZ20011029A3 (cs) 2001-08-15
SK4022001A3 (en) 2001-11-06
AU764346B2 (en) 2003-08-14
CA2345121A1 (en) 2000-03-30
US20120315330A1 (en) 2012-12-13
CA2820588C (en) 2015-11-17
CA2629988A1 (en) 2000-03-30
TR200100855T2 (tr) 2001-10-22
BG105379A (en) 2001-12-29
NO20011473L (no) 2001-05-23
DE69936393T2 (de) 2008-03-13
US8512747B2 (en) 2013-08-20
EP2236133A1 (en) 2010-10-06
EP2805716B1 (en) 2017-09-13
CZ302975B6 (cs) 2012-02-01
EP1652518B1 (en) 2013-08-07
SE9803240D0 (sv) 1998-09-24
NO20011473D0 (no) 2001-03-22
ES2289829T3 (es) 2008-02-01
EP2236132A1 (en) 2010-10-06
HK1091722A1 (en) 2007-01-26
US20130195976A1 (en) 2013-08-01
ES2498095T3 (es) 2014-09-24
DK1115383T3 (da) 2007-07-30
PL201644B1 (pl) 2009-04-30
ES2433930T3 (es) 2013-12-13
RU2193879C1 (ru) 2002-12-10
KR20010075315A (ko) 2001-08-09
PT1115383E (pt) 2007-07-13
PL204264B1 (pl) 2009-12-31
PT2236133E (pt) 2014-07-16
PT1652518E (pt) 2013-10-01
CZ306387B6 (cs) 2016-12-28
CN1326340A (zh) 2001-12-12
ATE365540T1 (de) 2007-07-15
DK2236133T3 (da) 2014-07-14
BR9913945B1 (pt) 2017-10-24
MXPA01003068A (es) 2004-09-13
EE200700030A (et) 2007-08-15
EP1115383B1 (en) 2007-06-27
US8454996B2 (en) 2013-06-04
EE05023B1 (et) 2008-06-16
AU6492799A (en) 2000-04-10
CY1114620T1 (el) 2016-10-05
CN1173694C (zh) 2004-11-03
EE05555B1 (et) 2012-08-15
HUP0103856A3 (en) 2003-11-28
NZ510284A (en) 2003-05-30
JP2002526439A (ja) 2002-08-20
PT2236132E (pt) 2014-07-31
CY1115688T1 (el) 2017-01-25
US20140030336A1 (en) 2014-01-30
CY1107711T1 (el) 2013-04-18
CY1115685T1 (el) 2017-01-25
KR100760536B1 (ko) 2007-10-04
CA2820588A1 (en) 2000-03-30
HU230468B1 (hu) 2016-07-28
DK2236132T3 (da) 2014-08-04
RU2001111025A (ru) 2004-02-20
PL347126A1 (en) 2002-03-25
LU92636I2 (fr) 2015-03-20
CY1119644T1 (el) 2018-04-04
EP1115383A1 (en) 2001-07-18
EP2236132B1 (en) 2014-07-23
DE69936393D1 (de) 2007-08-09
WO2000016750A1 (en) 2000-03-30
HUP0103856A2 (hu) 2002-02-28
US7910132B2 (en) 2011-03-22
BRPI9913945B8 (pt) 2022-01-25
ES2644770T3 (es) 2017-11-30
DK2805716T3 (en) 2017-10-16
EE04927B1 (et) 2007-12-17
BR9913945A (pt) 2001-06-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO332226B1 (no) Farmasoytisk preparat for behandling av akutte lidelser ved sublingval administrering samt anvendelse av minst en doseringsenhet av en i det vesentlige vannfri farmasoytisk sammensetning
CA2345064C (en) Fentanyl composition for the treatment of acute pain
MXPA01003063A (en) Fentanyl composition for the treatment of acute pain

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired