PT1115383E - Tratamento de perturbações agudas por administração sublingual de uma composição farmacêutica. - Google Patents

Tratamento de perturbações agudas por administração sublingual de uma composição farmacêutica. Download PDF

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PT1115383E
PT1115383E PT99952867T PT99952867T PT1115383E PT 1115383 E PT1115383 E PT 1115383E PT 99952867 T PT99952867 T PT 99952867T PT 99952867 T PT99952867 T PT 99952867T PT 1115383 E PT1115383 E PT 1115383E
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Christer Nystroem
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Description

ΕΡ 1 115 383 /PT DESCRIÇÃO "Tratamento de perturbações agudas por administração sublingual de uma composição farmacêutica"
Campo do invento 0 presente invento refere-se à utilização de uma composição farmacêutica de actuação rápida para a administração por via sublingual de um agente farmacêutico, a um processo para a preparação dessa composição, e à utilização dessa composição para a preparação de um medicamento.
Antecedentes do invento
As perturbações agudas e/ou graves são uma causa comum de tratamento de emergência ou hospitalização. Uma das perturbações mais comuns deste tipo é a dor aguda ou repentina. Em pacientes de cancro, a dor é normalmente tratada com drogas anti-inflamatórias não esteróides (NSAID) e opióides isolados ou combinados. Aos pacientes com dores de cancro que requerem opióides normalmente são-lhes dados opiáceos de libertação lenta (morfina de libertação lenta ou cetobemidona ou fentanil transdérmico). Uma qualidade característica da dor de cancro é os períodos de analgesia inadequada (dor repentina). Na maioria das vezes estes são devidos a maior actividade física do paciente. No entanto, o tratamento de dor repentina, através da administração de doses contingentes, durante mais tempo, de analgésicos de actuação longa, provoca efeitos secundários adversos tal como um excesso de sedação, náuseas e obstipação.
Outras perturbações e problemas que requerem um tratamento de actuação rápida são, por exemplo, edema pulmonar, refluxo gastroesofágico, insónia e nefrolitíase.
As formulações orais, rectais ou sublinguais actualmente disponíveis têm tempos de ataque relativamente longos ou características de absorção erráticas que não se adequam bem ao controlo das perturbações agudas. 2
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Os problemas de dor aguda operatória/pós-operatória ou traumática/pós-traumática, assim como de dor devida a doença grave (e.g. enfarte do miocárdio, nefrolitíase, etc.)/ são vulgarmente tratados com analgésico opióides que são administrados por via parentérica (por administração intravenosa ou intramuscular) para obter um rápido ataque de analgesia. Nesses casos, as alternativas orais de ataque rápido são de interesse terapêutico considerável. Também, para o tratamento de outras perturbações agudas, é de interesse considerável proporcionar composições terapêuticas de actuação rápida que possam ser administradas oralmente em vez de o serem por via parentérica ou rectal.
No entanto, muitos agentes farmaceuticamente activos, os quais seria vantajoso administrar oralmente, não se adequam a serem deglutidos. Podem, por exemplo, ser inactivados pelos líquidos gastrointestinais, ter uma acção lenta devido a uma baixa solubilidade no meio aquoso, ou ser muitíssimo susceptíveis ao metabolismo por enzimas gastrointestinais e ter propriedades de fraca absorção, conforme exemplificado para hormonas peptídicas. Deste modo, é preferível providenciar que o componente activo seja admitido através das membranas da mucosa da cavidade oral. Neste caso, a forma de administração mais preferível é a via sublingual. Nesta administração, é colocada sob a língua uma unidade de dosagem da composição farmacêutica, e o componente activo é absorvido através das membranas mucosas circundantes. No entanto, com esta via de administração, conhece-se bem o risco do paciente engolir o medicamento ao engolir saliva.
Para o tratamento de dor aguda podem ser utilizados fentanil, N-(1-fenetil-4-piperidil)propioanilida, ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Este composto é um agonista opióide e partilha muitos dos efeitos farmacodinâmicos dos opiatos tais como a morfina e meperidina. No entanto, comparado com esses opiatos, o fentanil exibe pouca actividade hipnótica, raramente induz a libertação de histamina, e a depressão respiratória é vivida durante menos tempo. 0 fentanil está disponível comercialmente para administração intravenosa, intrabucal (pastilhas transmucosas) e transdérmica. 3
ΕΡ 1 115 383 /PT A seguir à administração parentérica de fentanil, a acção analgésica é mais imediata e menos prolongada do que a da morfina e da meperidina. 0 ataque de analgesia após a administração i.v. é rápido. 0 pico de analgesia é obtido em poucos minutos. A seguir à administração transbucal, através de uma pastilha, o consumo da pastilha está normalmente completo em 30 minutos e as concentrações de pico no plasma surgem após cerca de 20 minutos, conforme é descrito por Farrar et al., J. Natl. Câncer Inst., 1998, 90(8), pp. 611 — 616. A analgesia é visível em 5-15 minutos e atinge um pico em cerca de 20-50 minutos. Embora isto seja uma melhoria em relação à administração oral para a admissão gastrointestinal, um ataque mais rápido de analgesia traria ao paciente um beneficio substancial. Adicionalmente, são engolidas pelo paciente quantidades substanciais de fentanil administrado em pastilhas. Isto não é desejável e resulta na administração de quantidades excessivas de droga, que podem provocar efeitos secundários.
Objectos do invento É um objecto do invento proporcionar a utilização de pelo menos um agente farmaceuticamente activo na preparação de um medicamento para o tratamento de perturbações agudas, onde o referido medicamento se destina a ser administrado por via sublingual, originando níveis do referido agente ou agentes no plasma farmacologicamente eficazes em pouco tempo após a administração. É um outro objecto do invento proporcionar a utilização de uma composição farmacêutica adequada para esse fim. É ainda um objecto do invento proporcionar um processo para produzir essa composição. É um objecto adicional do invento proporcionar um processo de produção de um medicamento para administração sublingual contendo uma dose fisiologicamente eficaz de pelo menos um composto farmaceuticamente activo, útil no tratamento de perturbações agudas. 4
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Descrição da Figura A única figura do desenho mostra o resultado de um teste de biodisponibilidade do agente activo numa composição em conformidade com o invento. Esta é um diagrama que mostra a concentração do agente no plasma em função do tempo, após a administração.
Resumo do invento
De acordo com o invento proporciona-se a utilização de uma composição farmacêutica, essencialmente sem água, que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um agente farmaceuticamente activo na forma de micropartículas coladas às superfícies de partículas de transportador, que são substancialmente maiores do que as referidas micropartículas e são essencialmente solúveis em água, e um agente promotor de bioadesão e/ou mucoadesão colado às superfícies das referidas partículas de transportador, para a preparação de pelo menos uma unidade de dose de um agente medicinal para o tratamento de perturbações agudas por administração sublingual. A utilização no tratamento perorai de perturbações agudas compreende a administração por via sublingual de uma mistura ordenada compreendendo uma quantidade farmacologicamente eficaz de pelo menos um agente farmaceuticamente activo. 0 referido agente ou agentes é administrado por via sublingual, em combinação com um composto promotor de bioadesão e/ou mucoadesão.
Ainda de acordo com o invento, proporciona-se também a utilização de uma composição farmacêutica de dose única para a administração sublingual, compreendendo uma quantidade farmacologicamente eficaz de pelo menos um agente farmaceuticamente activo. A referida composição contém também um composto promotor de bioadesão ou mucoadesão. Esta composição reduz a absorção errática de droga por via de saliva engolida e permite a administração de pequenas quantidades dos referidos agente ou agentes. Deste modo, reduz substancialmente o risco de efeitos secundários e a variação da resposta terapêutica intra-paciente e inter-paciente. Assim, o risco de acumulação de droga diminui, tornando a preparação farmacêutica muito adequada para 5
ΕΡ 1 115 383 /PT dosagens repetidas em pacientes que sofram de perturbações agudas. A quantidade de agente ou agentes activos contidos na composição farmacêutica depende, obviamente, de um número de factores, que terão de ser avaliados pelo médico assistente. Entre esses factores podem ser mencionados o agente especifico usado e o tipo de perturbação a tratar, o estado médico do paciente, e outros.
Quando se utiliza fentanil no tratamento de dor aguda ou dor repentina, a composição deve conter de 0,05 a 20 porcento em peso de fentanil ou de um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Com mais preferência, a composição contém de 0,05 a 5 porcento em peso de fentanil e, especificamente, de 0,1 a 1 porcento em peso. O teor pode também ser expresso como a quantidade de fentanil numa unidade de dose da composição, tal como um comprimido. Neste caso, uma unidade de dose deve conter de 0,05 a 20 mg e, preferencialmente, de 0,1 a 5 mg de fentanil. Quando se utiliza fentanil na forma de um sal, estas percentagens e quantidades devem ser recalculadas em conformidade.
Ainda de acordo com o invento, a composição sublingual compreende uma mistura ordenada de uma ou mais substâncias transportadoras bioadesivas e/ou mucoadesivas revestidas com o agente ou agentes farmaceuticamente activos numa forma de partículas finas.
Prefere-se formular a composição utilizando a tecnologia de formulação rápida, dissolvendo as composições de mistura ordenadas, apresentada na Patente Europeia EP 0324725. Nestas composições, a droga num estado infimamente disperso cobre a superfície de partículas de transportador substancialmente maiores. Essas composições desagregam-se rapidamente em água, dispersando assim o seu conteúdo de partículas microscópicas de droga.
No entanto, esta técnica da arte anterior de utilização de uma mistura ordenada para a rápida dissolução da droga foi aqui referida apenas como adequada para terapia oral com droga convencional, i.e. para formas de dosagem sólidas de 6
ΕΡ 1 115 383 /PT engolir. Para essas preparações, a dissolução das partículas de droga ocorre no estômago, í.e. num ambiente onde existe um volume de líquido relativamente grande que pode dissolver as partículas de droga. Em toda a literatura da arte anterior, os testes de dissolução de misturas ordenadas foram efectuados com um grande volume de água, tipicamente 1 litro. A possibilidade de utilizar misturas ordenadas para administração sublingual, onde o volume de líquido disponível como solvente está limitado a alguns mililitros, não foi considerada como abordagem exequível. Foi portanto inesperado que a presente forma de uma preparação de forma de dosagem sólida e via de administração tivesse dado resultados positivos e úteis. Numa tal mistura ordenada, o agente ou agentes activos possuem um tamanho de partícula médio inferior a 10 pm. Este tamanho é determinado com base no peso, como é obtido directamente por e.g. análise por peneiração seca, como é sabido dos peritos na especialidade. É também adicionado um agente promotor de bioadesão e/ou mucoadesão às partículas de transportador em conformidade com o invento. O agente promotor de bioadesão e/ou mucoadesão é eficaz em fazer o agente ou agentes activos aderirem à mucosa oral e pode, adicionalmente, possuir propriedades para intumescer e expandir em contacto com água e, assim, provocar a desagregação do comprimido ou das partículas de transportador ao ser molhado com saliva. O agente promotor de bio/mucoadesão deve então estar presente sobre a superfície das partículas de transportador, mas pode também estar presente opcionalmente no interior dessas partículas, como mais tarde se descreve. A expressão "mucoadesão" pretende designar uma aderência às membranas mucosas que estão cobertas de muco, tais como as da cavidade oral, ao passo que a expressão "bioadesão" pretende designar uma aderência a superfícies biológicas mais no geral, incluindo membranas mucosas que não estão cobertas por muco. Estas expressões geralmente sobrepõem-se como definições e podem vulgarmente ser utilizadas alternadamente, embora a expressão "bioadesivo" seja algo mais abrangente. No presente fascículo e reivindicações, as duas expressões servem o mesmo desígnio no que diz respeito aos objectos do invento, e este foi expressado utilizando a expressão comum 7
ΕΡ 1 115 383 /PT "bio/mucoadesão".
As partículas de transportador contêm correctamente de 0,1 a 25 porcento em peso de composto promotor de bio/mucoadesão, com base na composição total. Na prática, verificou-se que os teores inferiores a 1 porcento em peso resultam num efeito bio/mucoadesivo insuficiente. A gama preferida de teor de agente promotor de bio/mucoadesão é de 1 a 15 porcento em peso.
Prefere-se que o agente promotor de bio/mucoadesão seja uma substância polimérica, de preferência uma substância com um peso molecular médio superior a 5000 (médio ponderai). O nível de hidratação da interface entre o agente promotor de adesão e a mucosa é importante no desenvolvimento das forças bio/mucoadesivas. Deste modo, quanto mais rápida for a intumescência do polímero, mais rápido será o início da bio/mucoadesão. A hidratação de compostos bioadesivos também os torna úteis como potenciadores de absorção em conformidade com o invento.
Preferivelmente, o tamanho de partículas de transportador é de 50 a 750 pm, e mais preferencialmente de 100 a 600 pm. Embora possam ser utilizados tamanhos de partícula fora da gama indicada, quando se formulam as preparações farmacêuticas de partículas com esses tamanhos verificam-se dificuldades práticas. O transportador utilizado pode compreender qualquer substância que seja farmaceuticamente aceitável, seja muito solúvel em água, e possa ser formulada em partículas adequadas para incorporar um agente promotor de bio/mucoadesão. Os peritos na especialidade conhecem muitas dessas substâncias. Como exemplos adequados podem ser mencionados os hidratos de carbono, tais como açúcar, manitol e lactose, ou sais inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis, tais como cloreto de sódio ou fosfato de cálcio.
Em conformidade com um aspecto do invento particularmente preferido, o transportador também compreende um agente promotor de fragmentação. Por agente promotor de fragmentação entenda-se um material frágil que seja facilmente esmagado ou quebrado quando uma composição farmacêutica da qual ele faz parte for compactada em 8 ΕΡ 1 115 383 /PT comprimidos. Se for incorporado também um agente promotor de bio/mucoadesão no transportador, assim como adicionado à superfície do transportador, poderão então ser expostas para hidratação mais superfícies de agente promotor de bio/mucoadesão. Este efeito é especialmente pronunciado quando o agente promotor de bio/mucoadesão também funciona como agente de desagregação. Verificou-se que o manitol e a lactose são particularmente adequados como agentes promotores de fragmentação. A adição de um tensioactivo farmaceuticamente aceitável à composição é também uma característica preferida do invento. 0 maior efeito humidificante do tensioactivo potência a hidratação das partículas de transportador, o que resulta num mais rápido início de bio/mucoadesão. 0 tensioactivo devera estar numa forma infimamente dispersa e intimamente misturado com o agente ou agentes activos. A quantidade de tensioactivo deverá ser de 0,5 a 5 porcento em peso da composição, e depois preferencialmente de 0,5 a 3 porcento em peso.
Como exemplos de tensioactivos adequados podem ser mencionados o laurilsulfato de sódio, os polissorbatos, os sais de ácidos biliares e as suas misturas.
Como agentes promotores de bio/mucoadesão pode ser utilizada uma variedade de polímeros conhecidos na especialidade. Para além da sua natureza polimérica, é importante a sua capacidade de intumescimento. Por outro lado é também importante que estes sejam substancialmente insolúveis em água. O seu factor de intumescimento por volume quando postos em contacto com água ou saliva deve ser preferencialmente pelo menos 10, ao passo que um factor de pelo menos 20 é mais preferido. Exemplos desses agentes promotores de bio/mucoadesão incluem os derivados de celulose tais como hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxietil-celulose (HEC), hidroxipropilcelulose (HPC), metilcelulose, etil-hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose e carboximetil-celulose sódica (NaCMC); derivados de amido tal como o amido moderadamente reticulado; polímeros acrílicos tais como o carbomero e os seus derivados (Policarbofil, Carbopol®, etc.); óxido de polietileno (PEO); quitosano (poli-(D- 9
ΕΡ 1 115 383 /PT glucosamina)); polímeros naturais tais como gelatina, alginato de sódio, pectina; escleroglucano, goma xantana, goma de guar, poli-co-(éter metilvinílico/anidrido maleico); e croscarmelose. Podem também ser utilizadas combinações de dois ou mais polímeros bio/mucoadesivos. De modo mais geral, pode ser usado com sucesso qualquer agente fisiologicamente aceitável que apresente características bio/mucoadesivas para incorporar no transportador. A bio/mucoadesão pode ser determinada in vitro, e.g. de acordo com G. Sala et al., Proceed. Int. Symp. Contr. Release. Bioact. Mat., 16:420, 1989.
Algumas fontes comerciais adequadas para polímeros bio/mucoadesivos representativos incluem: • Copolímero acrílico Carbopol® - BF Goodrich Chemical Co, Cleveland, 08, USA; . HPMC - Dow Chemical Co., Midland, MI, USA; . NEC (Natrosol) - Hercules Inc., Wilmington, DE., USA; . HPC (Klucel®) - Dow Chemical Co., Midland, Ml, USA; . NaCMC - Hercules Inc. Wilmington, DE. USA; • PEO - Aldrich Chemicals, USA; . Alginato de Sódio, Edward Mandell Co., Inc., Carmel, NY, USA; • Pectina - BF Goodrich Chemical Co., Cleveland, OH, USA; • Ac-Di-Sol® (goma de celulose modificada com uma elevada capacidade de intumescimento) - FMC Corp., USA; . Actigum, - Mero-Rousselot-Satia, Baupte, France; • Satiaxane - Sanofi Biolndustries, Paris, France; • Gantrez® - ISP, Milão, Itália; . Chitosan - Sigma, St Louis, MS, USA.
Dependendo do tipo e da proporção do agente promotor de bio/mucoadesão utilizados, a taxa e a intensidade de bio/mucoadesão podem variar. Em conformidade com um dos aspectos preferidos do invento, preferem-se as substâncias com elevada e rápida capacidade de intumescimento.
Para que a composição farmacêutica funcione de forma correcta quando lhe for adicionado um agente promotor de bio/mucoadesão, esse agente deve ser colocado nas superfícies das partículas de transportador. O agente promotor de bio/mucoadesão pode então ser misturado nas partículas de 10
ΕΡ 1 115 383 /PT transportador de várias maneiras. Numa concretização preferida do invento, é misturada uma qualidade de granulado fino do agente promotor de bio/mucoadesão junto com o transportador grosso durante um tempo suficiente para produzir uma mistura ordenada, onde as partículas mais finas existem como partículas primárias discretas coladas às superfícies das partículas de transportador. Deste modo, o agente promotor de bio/mucoadesão é misturado da mesma maneira que o composto activo descrito na Patente Europeia N. 0 0324725.
Ainda numa outra concretização do invento, o agente promotor de bio/mucoadesão pode, para além da sua orientação periférica sobre as superfícies das partículas de transportador, ser também incorporado no interior das partículas de transportador de várias maneiras. Por exemplo, o transportador infimamente disperso pode ser granulado junto com bio/mucoadesivo infimamente disperso num líquido que não dissolva o agente bio/mucoadesivo ou provoque o seu intumescimento. Neste caso, os constituintes secos são primeiro misturados, e a mistura resultante é então humidificada com um líquido não dissolvente/não intumescente, tal como etanol absoluto. A massa resultante é granulada, por exemplo forçando-a através de um filtro. É depois seca e finamente moída. Em alternativa, a massa húmida pode ser seca e depois granulada. Uma outra maneira de produzir as partículas de transportador em conformidade com o invento é dissolvendo o agente transportador num solvente que não dissolva o agente promotor de bio/mucoadesão ou cause o seu intumescimento, seguido de adição do agente promotor de bio/mucoadesão à solução, evaporação do solvente, e granulação do resíduo. São também concebíveis outros processos pelos peritos na especialidade. Independentemente do processo aplicado, é preparada uma fracção de tamanho de grão adequado do agente transportador contendo agente promotor de bio/mucoadesão numa fase final, e.g. passando as misturas em partículas através de um peneiro ou crivo com uma abertura de malha adequada, por exemplo uma malha de 35 a 170 U.S. mesh. O agente promotor de bio/mucoadesão possui correctamente um tamanho de partículas entre 1 e 100 pm. Quando as 11
ΕΡ 1 115 383 /PT partículas deste agente se destinam a serem misturadas com as partículas de transportador para formar uma mistura ordenada, os seus tamanhos encontram-se na parte inferior do intervalo de tamanhos, e os seus tamanhos são então correctamente inferiores a 10 pm. Quando o agente promotor de bio/mucoadesão se destina a ser incorporado nas partículas de transportador, o seu tamanho de partícula pode estar na parte superior do intervalo de tamanhos. O invento refere-se particularmente à administração de drogas que sejam utilizadas para o tratamento de condições médicas onde se deseje um efeito rápido e momentâneo, tal como dor, insónia, problemas alérgicos e edema pulmonar. Como exemplos não limitadores dessas drogas podem ser mencionados a morfina (analgésico), o fentanil (analgésico), alfentanil (analgésico), sufentanil (analgésico), buprenorfina (analgésico), pizotifeno (analgésico), sumatriptano (analgésico), indometacina (analgésico), sulindac (analgésico), diclofenac (analgésico), cetorolac (analgésico), piroxicam (analgésico), tenoxicam (analgésico), ibuprofeno (analgésico), naproxeno (analgésico), cetoprofeno (analgésico), butazolidina (analgésico), fenilbutazona (analgésico), diazepam (insónia), oxazepam (insónia), zopiclone (insónia), zolpidem (insónia), propiomazina (insónia), valeriana (insónia), levomepromazina (insónia), ciclizina (alergia), cetirizina (alergia), terfenadina (alergia), acrivastina (alergia), fexofenadina (alergia) e furosemida (diurético) .
Outras drogas que beneficiam de uma maior absorção e que podem ser utilizadas para condições médicas onde se deseje um rápido início da acção incluem, sem nenhum sentido limitador, vários péptidos e enzimas, tais como os péptidos natriuréticos arteriais (ANP, ANF, auriculina) (diuréticos), péptidos natriuréticos cerebrais (diuréticos), inibidores de agregação de plaquetas (anticoagulantes), estreptoquinase (anticoagulante), heparina (anticoagulante), uroquinase (anticoagulante), inibidores de renina (hipertensão), insulina (antidiabético) e péptido indutor do sono (insónia).
Exemplos adicionais de drogas onde a exposição ao ácido gástrico tem de ser evitada e onde a deglutição de saliva 12
ΕΡ 1 115 383 /PT contendo droga activa pode ser minimizada por meio das propriedades bio/mucoadesivas das presentes formulações incluem, sem qualquer sentido limitador, derivados de benzimidazole utilizados como inibidores de H+, K+ e ATPase (redução de ácido gástrico), tais como omeprazole, pantoprazole, perprazole e lansoprazole. Outros inibidores de H+, K+ e ATPase incluem isotiocianato de alilo, trifluorperazida, brometo de nolinio, RP 40749 e fenoctimina. O invento é particularmente adequado para a administração de fentanil e dos seus sais farmacologicamente aceitáveis, tais como o citrato ou o maleato, que não são facilmente solúveis em água. As partículas de fentanil ou do seu sal possuirão correctamente um tamanho máximo de partículas de cerca de 24 pm mas não será, de preferência, superior a cerca de 10 pm. A adesão do fentanil às partículas de transportador é provocada pela mistura por via seca dos componentes durante um periodo de tempo suficientemente longo. Este periodo de tempo pode variar em conformidade com o equipamento de mistura utilizado. Um perito na especialidade não terá qualquer dificuldade em determinar por experimentação um tempo de mistura correcto para uma determinada combinação de substância activa, agente promotor de bio/mucoadesão e transportador, utilizando um determinado equipamento de mistura.
Um outro aspecto preferido do invento compreende a incorporação de um agente de desagregação na composição do invento. Agente esse que acelerará a dispersão das partículas de transportador. Exemplos de agentes de desagregação em conformidade com o invento incluem polivinilpirrolidona reticulada, amido de carboximetilo, amido natural, celulose microcristalina, goma de celulose e suas misturas. Um teor preferido de agente de desagregação é de 1% a 10% da composição. Conforme pode ser observado, as definições de agente de desagregação e de agente promotor de bio/mucoadesão sobrepõem-se um pouco, e pode ser preferível que as duas funções sejam desempenhadas pela mesma substância. No entanto, é importante salientar que essas duas categorias de excipientes não são equivalentes, e que existem agentes de desagregação que funcionam eficazmente que não possuem propriedades bio/mucoadesivas, e vice-versa. 13
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As misturas ordenadas preparadas em conformidade com o presente invento podem ser incorporadas em vários tipos de preparações farmacêuticas destinadas a administração sublingual. Independentemente da forma dada à preparação, é importante que a preparação seja essencialmente isenta de água, uma vez que o seu carácter promotor de bio/mucoadesão resulta da sua hidratação praticamente instantânea quando posta em contacto com água ou saliva. A hidratação prematura diminuiria drasticamente as propriedades promotoras de mucoadesão e resultaria numa dissolução prematura da substância activa.
Uma composição farmacêutica para a preferida via de administração sublingual pode ser obtida por combinação de uma mistura ordenada supramencionada com aditivos e excipientes farmacêuticos convencionais, utilizados na especialidade, para preparações sublinguais. Os peritos na especialidade conhecem bem os processos de formulação correctos; ver, por exemplo, "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets", Volume 1, 2a Edição, Lieberman H.A. et ai.; Eds.; Mareei Dekker, New York e Basel 1989, pp. 354-356, e literatura ai citada. Os aditivos adequados compreendem agentes transportadores adicionais, conservantes, lubrificantes, agentes deslizantes, agentes de desagregação, aromatizantes e corantes.
Deste modo, o invento proporciona a utilização de uma forma de dosagem que é fácil e pouco dispendiosa de fabricar, permite a libertação rápida de substâncias activas, promove uma admissão rápida do agente ou agentes activos através da mucosa oral, e potência a admissão de substâncias que de outro modo eram pouco solúveis, tais como os péptidos. É proporcionada a utilização de uma dose baixa de agente activo, suportando uma curta duração da acção, ao mesmo tempo que permite um esquema de dosagem repetida, para pacientes a necessitar de tratamento de perturbações agudas recorrentes. 0 invento será agora ilustrado com maior detalhe por referência a exemplos. 14
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Exemplo 1
Preparação de um comprimido de rápida desagregação com propriedades promotoras de bio/mucoadesão
Produziu-se um lote de 1000 comprimidos a partir das seguintes composições: misturaram-se 81,5 g de manitol e 2.0 g de Ac-Di-Sol® (agente de desagregação e agente promotor de bio/mucoadesão) com cerca de 170 ml de etanol absoluto. Forçou-se a mistura seca través de um peneiro em metal de 1 mm de abertura de malha e misturou-se a fracção resultante, possuindo um tamanho de partículas de cerca de 250 a 450 mícrons, com 500 mg de fentanil micronizado e com 1,0 g de laurilsulfato de sódio finamente moído (tensioactivo) durante um período de 50 horas. Misturou-se a mistura resultante com 5.0 g de Avicel®PHl01 e 10,0 g de alginato de sódio (agente promotor de bio/mucoadesão e agente de desagregação) durante um período de 60 minutos. Compactou-se a mistura resultante em comprimidos a uma pressão de compactação de 200 MPa, possuindo cada comprimido um peso de 100 mg e contendo 0,5 mg de fentanil.
Investigou-se a taxa de dissolução dos comprimidos assim produzidos, em conformidade com USP XXIII (Método de Paddle) a duas velocidades de agitação diferentes, 25 e 100 rpm.
Exemplo 2
Preparação de um comprimido de desagregação rápida com propriedades promotoras de bio/mucoadesão
Produziu-se um lote de 1000 comprimidos a partir da seguinte composição: misturaram-se 91,0 g de manitol (qualidade granular de um tamanho de partículas de 250 a 450 pm) e 1,0 g de laurilsulfato de sódio e 500 mg de fentanil micronizado, num misturador em V, durante um período de 24 horas. A seguir, misturou-se-lhe 5,0 g de Avicel®PHl01 e 2.0 g de Ac-Di-Sol® (aqui ambos usados como agente de desagregação e como agente promotor de bio/mucoadesão) durante mais 2 horas. Finalmente, misturou-se-lhes 0,5 g de estearato de magnésio durante 2 minutos. Compactou-se a massa para comprimidos resultante em comprimidos a uma pressão de compactação de 130 MPa, contendo cada comprimido 0,5 mg de fentanil. 15
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Testou-se o tempo de desagregação com a utilização da montagem descrita em Ph. Eur. (última edição).
Verificou-se que o tempo de desagregação foi inferior a 15 segundos.
Para comparação, produziram-se também comprimidos de dissolução rápida convencionais. Misturou-se por via seca manitol seco com um tamanho de partículas de 250-450 mícrons com fentanil micronizado, sem mais nenhuma adição de excipientes. O tempo de mistura foi 50 horas. Compactou-se a mistura resultante em comprimidos a uma pressão de compactação de 200 MPa, contendo cada comprimido 0,5 mg de fentanil.
Os resultados desta investigação mostraram que a mistura ordenada com propriedades bio/mucoadesivas em conformidade com o invento (Exemplo 1) possui uma taxa de dissolução igual à de uma formulação convencional de comprimidos de rápida dissolução. Todo o comprimido dissolveu-se em 2 minutos. Para além disso, a rápida desagregação verificada para os comprimidos do Exemplo 2 foi igual ou melhor do que a para os comprimidos convencionais.
Exemplo 3
Avaliação da admissão na administração sublingual
Administraram-se 400 pg de fentanil na forma de um comprimido sublingual formulado como descrito no Exemplo 1, a um paciente a sofrer de dor repentina devida a cancro. Monitorizou-se a concentração de fentanil no plasma durante um período de 240 minutos após a administração, e os resultados estão apresentados na figura que está em anexo. Será observado que a admissão de fentanil foi rápida, com o valor máximo alcançado após 5 minutos. Isto mostra que a preparação sublingual em conformidade com o invento origina uma admissão rápida do agente activo, mesmo que esteja disponível um volume de líquido muito pequeno para dissolução nesta via de administração. 16
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Exemplo 4
Avaliação das propriedades de bio/mucoadesão
Para a avaliação in vitro das propriedades bio/mucoadesivas da formulação de acordo com o presente invento, utilizou-se um método que permite avaliar as propriedades promotoras de bio/mucoadesão directamente em formas de dosagem acabadas (Sala, G.E. et al., Proc. Int. Symp. Contr. Release Bioact. Mat. 16: 420, 1989). A avaliação baseou-se em medições do fluxo de água requerido para remover a substância activa de uma membrana intestinal de coelho. Colocou-se horizontalmente uma tira de mucosa de coelho numa câmara de temperatura controlada adequada a 37°C. Lavou-se primeiro o tecido com volumes predeterminados de água através de uma bomba peristáltica. Depois colocaram-se composições pré-comprimidas em conformidade com o Exemplo 1 (5-15 mg) sobre o tecido e deixaram-se ai ficar durante 2 minutos para assegurar dissolução adequada. Depois disto, seguiu-se uma eluição com água alimentada por uma bomba peristáltica durante 10 minutos. Recolheu-se o fentanil lavado, e determinou-se a sua quantidade por radioimunoensaio (RIA) para estabelecer a percentagem de fentanil removido. Efectuaram-se testes subsequentes utilizando caudais de eluição cada vez maiores. Os resultados são apresentados no Quadro 2; estão listadas as percentagens de remoção a um caudal elevado para: A. Mistura bio/mucoadesiva de acordo com o invento (Exemplo 1); B. Mistura bio/mucoadesiva de acordo com o invento (Exemplo 2); C. Mistura convencional para dissolução rápida não contendo nenhum agente promotor de bio/mucoadesão.
Quadro 2
Caudal (ml/min) % de fentanil removido A B C >15 <50 <50 >95
Exemplo 5
Preparação de comprimidos de rápida desagregação para a administração de furosemida
Prepararam-se, de acordo com o Exemplo 1, comprimidos de desagregação rápida com propriedades bio/mucoadesivas para administração sublingual, contendo cada comprimido 20 mg de 17
ΕΡ 1 115 383 /PT furosemida. Os comprimidos apresentam uma rápida libertação de furosemida e uma admissão de furosemida promovida através da mucosa oral em comparação com as formulações perorais convencionais. A preparação pode ser usada para o tratamento de edema pulmonar.
Exemplo 6
Preparação de comprimidos de desagregação rápida para a administração de péptido natriurético arterial (ANP)
Prepararam-se, de acordo com o Exemplo 1, comprimidos de desagregação rápida com propriedades bio/mucoadesivas que também potenciam a absorção de grandes moléculas em administração sublingual, contendo cada comprimido 0,7 mg de ANP. Os comprimidos apresentam uma rápida libertação de ANP e uma maior admissão de ANP através da mucosa oral, em comparação com as formulações perorais convencionais. A preparação pode ser usada para o tratamento de edema pulmonar.
Exemplo 7
Preparação de comprimidos de desagregação rápida para a administração de omeprazol
Prepararam-se, de acordo com o Exemplo 1, comprimidos de desagregação rápida com propriedades bio/mucoadesivas para administração sublingual, contendo cada comprimido 10 mg de omeprazol. Os comprimidos apresentam uma rápida libertação de omeprazol e uma maior admissão de omeprazol através da mucosa oral, assim como uma menor deglutição de omeprazol na saliva, em comparação com as formulações perorais convencionais. A preparação pode ser usada para o tratamento de refluxo gastroesofágico.
Exemplo 8
Preparação de comprimidos de desagregação rápida para a administração de ciclofenac
Prepararam-se, de acordo com o Exemplo 1, comprimidos de desagregação rápida com propriedades bio/mucoadesivas para administração sublingual, contendo cada comprimido 50 mg de diclofenac. Os comprimidos apresentam uma rápida libertação de diclofenac e uma maior admissão de diclofenac através da 18 ΕΡ 1 115 383 /PT mucosa oral, em comparação com as formulações perorais convencionais. A preparação pode ser usada para o tratamento de condições dolorosas tais como a nefrolitiase.
Lisboa,

Claims (33)

  1. ΕΡ 1 115 383 /PT 1/4 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de uma composição farmacêutica essencialmente isenta de água, que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um agente farmaceuticamente activo na forma de microparticulas coladas às superfícies de partículas de transportador que são substancialmente maiores do que as referidas microparticulas e são solúveis em água, e um agente promotor de bioadesão e/ou de mucoadesão colado às superfícies das referidas partículas de transportador, para a preparação de pelo menos uma unidade de dose de um agente medicinal para o tratamento de perturbações agudas por administração sublingual.
  2. 2. utilização de acordo com a reivindicação 1, em que a composição é bioadesiva e/ou mucoadesiva.
  3. 3. Utilização de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, em que as microparticulas do referido agente ou agentes activos possuem um diâmetro médio com base ponderai inferior a 10 pm.
  4. 4. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1-3, em que o diâmetro médio de peneiro das partículas de transportador é inferior a 750 pm.
  5. 5. Utilização de acordo com a reivindicação 4, em que o diâmetro é de 100 a 600 pm.
  6. 6. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1-5, em que as partículas de transportador compreendem um material grosso que fragmentará facilmente quando comprimido.
  7. 7. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1-6, em que as partículas de transportador contêm de 0,1 a 25 porcento em peso do agente promotor de bioadesão com base na composição total.
  8. 8. Utilização de acordo com a reivindicação 7, em que as partículas de transportador contêm de 1 a 13 porcento em peso. ΕΡ 1 115 383 /PT 2/4
  9. 9. Utilização de acordo com a reivindicação 8, em que o agente promotor de bio/mucoadesão é seleccionado do grupo que consiste em polímeros acrílicos, derivados de celulose, polímeros naturais que possuem propriedades bio/mucoadesivas, e suas misturas.
  10. 10. Utilização de acordo com a reivindicação 9, em que o agente promotor de bio/mucoadesão é seleccionado do grupo que consiste em derivados de celulose e que compreende hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxi-propilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, etil-hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose e goma de celulose modificada; croscarmelose; amido modificado; polímeros acrílicos compreendendo carbomero e os seus derivados; óxido de polietileno; quitosano; gelatina; alginato de sódio; pectina; escleroglucano; goma xantana; goma de guar; poli-co-(éter metilvinílico-anidrido maleico); e suas misturas.
  11. 11. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1-10, que compreende ainda um tensioactivo farmaceuticamente aceitável numa forma infimamente dispersa e intimamente misturado com o agente ou agentes activos.
  12. 12. Utilização de acordo com a reivindicação 11, em que o agente tensioactivo está presente numa quantidade de 0,5 a 5 porcento em peso da composição.
  13. 13. Utilização de acordo com a reivindicação 12, em que a quantidade é de 0,5 a 3 porcento em peso.
  14. 14. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações 11 a 13, em que o tensioactivo é seleccionado do grupo que consiste em laurilsulfato de sódio, polissorbatos, sais de ácidos biliares e suas misturas.
  15. 15. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1-14, em que as partículas de transportador compreendem um hidrato de carbono e/ou um sal inorgânico farmaceuticamente aceitável, solúvel em água.
  16. 16. Utilização de acordo com a reivindicação 15, em que as partículas de transportador compreendem pelo menos um dos ΕΡ 1 115 383 /PT 3/4 materiais manitol, lactose, fosfato de cálcio e açúcar.
  17. 17. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1-16, em que as partículas de transportador contêm pelo menos um agente de desagregação farmacêutico que promove a dispersão das micropartículas do agente ou agentes activos sobre a mucosa sublingual.
  18. 18. Utilização de acordo com a reivindicação 17, em que 0 agente de desagregação é seleccionado do grupo que consiste em polivinilpirrolidona reticulada, amido de carboximetilo, amido natural, celulose microcristalina, goma de celulose, e suas misturas.
  19. 19. Utilização de acordo com a reivindicação 17 ou 18, em que o agente de desagregação está presente numa quantidade de 1 a 10 porcento em peso da composição.
  20. 20. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1-19, em que o agente farmaceuticamente activo é fentanil ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  21. 21. Utilização de acordo com a reivindicação 20, para o tratamento de dor aguda ou repentina por administração sublingual de fentanil ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  22. 22. Utilização de acordo com a reivindicação 20 ou reivindicação 21, em que a referida unidade de dose contém de 0,05 a 20 mg de fentanil.
  23. 23. Utilização de acordo com a reivindicação 22, em que a quantidade de fentanil é de 0,1 a 5 mg.
  24. 24. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 19, em que a perturbação é dor, insónia, um problema alérgico ou edema pulmonar.
  25. 25. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 19 ou 24, em que o agente activo é morfina, alfentanil, sufentanil, buprenorfina, pizotifeno, sumatriptano, indometacina, sulindac, diclofenac, cetorolac, piroxicam, tenoxicam, ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno, butazolidina, ΕΡ 1 115 383 /PT 4/4 fenilbutazona, diazepam, oxazepam, zopiclone, zolpidem, propiomazina, valeriana, levomepromazina, um péptido indutor de sono, ciclizina, cetirizina, terfenadina, acrivastina ou fexofenadina.
  26. 26. Utilização de acordo com a reivindicação 24 ou reivindicação 25, em que a perturbação é dor e o agente activo é alfentanil ou sufentanil.
  27. 27. Utilização de acordo com a reivindicação 24 ou reivindicação 25, em que a perturbação é insónia e o agente activo é zolpidem.
  28. 28. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 19, em que a perturbação requer a utilização de um diurético e o agente activo é furosemida, um péptido natriurético arterial ou um péptido natriurético cerebral.
  29. 29. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 19, em que a perturbação é hipercoagulação e o agente activo é um inibidor de agregação de plaquetas, estreptoquinase, heparina ou uroquinase.
  30. 30. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 19, em que a perturbação é hipertensão e o agente activo é um inibidor de renina.
  31. 31. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 19, em que a perturbação é diabetes e o agente activo é insulina.
  32. 32. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 19, em que a perturbação pode ser tratada reduzindo a produção de ácido gástrico e o agente activo é um inibidor de H+, K+ ou ATPase.
  33. 33. Utilização de acordo com a reivindicação 32, em que o agente activo é omeprazole, pentaprazole, perprazole, lansoprazole, isotiocianato de alilo, trifluorperazida, brometo de nolinio, RP 40749 ou fenoctimina. Lisboa,
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