DE69902154T3 - Eisen-dextran verbindung zur verwendung als komponente in einer therapeutischen zusammensetzung zur behandlung oder prophylaxe von eisenmangel, sowie verfahren zur herstellung der eisen-dextran verbindung und ihre anwendung zur herstellung einer parenteral anwendbaren therapeutischen zubereitung. - Google Patents

Eisen-dextran verbindung zur verwendung als komponente in einer therapeutischen zusammensetzung zur behandlung oder prophylaxe von eisenmangel, sowie verfahren zur herstellung der eisen-dextran verbindung und ihre anwendung zur herstellung einer parenteral anwendbaren therapeutischen zubereitung. Download PDF

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Description

  • Hintergrund der Erfindung und Stand der Technik
  • Eisenmangelanämie wurde als häufig vorkommender – möglicherweise als am meisten verbreiteter – pathologischer Zustand bei Menschen, global gesehen, beschrieben. Auch bei moderner Zucht von Schweinen und anderen Haustieren ist Eisenmangelanämie ein Problem, insofern nicht besondere vorbeugende Maßnahmen getroffen werden.
  • Obwohl Eisenmangelanämie durch orale Verabreichung von eisenhaltigen Präparaten oft verhindert oder kuriert werden kann, bevorzugt man in vielen Fällen parenteral verabreichbare Eisenpräparate, um Variationen der Bioverfügbarkeit, die bei oralen Verabreichungen festgestellt wurden, zu vermeiden und um eine effektive Verabreichung zu sichern.
  • Deshalb standen eisenhaltige Präparate für parenterale Verabreichung, d. h. subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Verabreichung, Ärzten und Tierärzten jahrelang zur Verfügung.
  • Obwohl verschiedene eisenhaltige Substanzen als Bestandteile in parenteral injizierbaren Präparaten gegen Eisenmangelanämie vorgeschlagen oder verwendet wurden, sind die meisten üblichen Präparate, die heutzutage akzeptiert sind, solche, die ein kombiniertes Produkt von Ferrioxyhydroxid (oder Ferrihydroxid) in Verbindung mit Dextran umfassen. Dextran ist ein polymeres Kohlenhydrat, das von den Mikroorganismen Leuconostoc mesenteroides gebildet wird.
  • Ein eisenhaltiges Präparat für parenterale Injektion muss natürlich verschiedene Forderungen erfüllen, hierunter die leichte Verfügbarkeit des Eisens für Hämoglobin-Synthese, das Fehlen lokaler oder genereller Nebenwirkungen sowie Stabilität bei Lagerung, sodass bei Raumtemperatur eine zufriedenstellende Haltbarkeit gewährleistet ist.
  • Eisendextran-Präparate zur Behandlung von Anämie sind seit Jahrzehnten auf dem Markt vertrieben worden, und viele Variationen sind sowohl in Bezug auf Herstellungsverfahren als Auswahl von Ausgangsmaterialien mit Hinblick auf ein Verbessern der Stabilität solcher Präparate und Reduzierung der Menge von Nebenwirkungen bei deren Verabreichung vorgeschlagen worden.
  • Beispiele von Patenten, die sich mit diesen Problemen befassen, sind folgende: US 2.885.393 (1959) beschreibt ein grundlegendes Verfahren zur Herstellung eines Eisen-Dextran-Komplexes, in welchem das durchschnittliche Molekulargewicht des Dextrans 30.000 bis 80.000 Dalton oder niedriger ist. Ob diese Komplexe für Humantherapie geeignet sind, geht aus der Patentbeschreibung nicht hervor.
  • US Re. 24.642 (1959) umfasst eine detaillierte Erläuterung der Forderungen, die an eine Eisenlösung für intramuskuläre Injektion gestellt werden, wobei diese hier durch Bezugnahme zum Inhalt gemacht werden. Das Patent betrifft einen im Wesentlichen nichtionischen Komplex von Ferrihydroxid mit einem Dextran mit durchschnittlicher Grenzviskositätszahl bei 25°C von etwa 0,025 bis etwa 0,25 sowie ein Verfahren zur Herstellung eines solchen Komplexes, indem man ein Dextran wie beschrieben mit einem durch Umsetzung zwischen einem Ferrisalz und einer Alkalibase in situ gebildeten Ferrihydroxid in Kontakt bringt. Es liegen keine Auskünfte über das gewünschte Molkulargewicht des Dextrans und keine chemische Modifikation des Dextrans, abgesehen von einer teilweisen Depolymerisation, vor.
  • US 3.093.545 (1963). Diese Patentschrift gibt einige Details wie Temperaturen und pH-Werte bei einer verbesserten Methode zur Herstellung eines Produkts an, das dem im letzterwähnten Patent hergestellten Produkt anscheinend sehr ähnlich ist.
  • GB 1.200.902 (1970) führt an, dass es, entgegengesetzt der Herstellung des Ferrihydroxids in situ, vorteilhaft ist, das Ferrihydroxid unter kontrollierten Bedingungen im Voraus zu bilden, da ein solches Ferrihydroxid leicht Komplexe mit Dextranen bildet. Es wird angegeben, dass nicht nur teilweise depolymerisiertes Dextran mit einem Gewichtsmittel-Molekulargewicht im Bereich von beispielsweise 500–50.000 Dalton, vorzugsweise im Bereich 1.000–10.000 Dalton, sondern auch modifizierte Formen oder Derivate von Dextran, wie etwa hydrierte Dextrane oder oxidierte Dextrane oder Alkali-behandelte Dextrane, als theoretische Möglichkeiten in Betracht kommen. Die einzigen spezifisch genannten Dextrane sind jedoch oxidierte Dextrane mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 3.000 bzw. 5.000 Dalton. Das Ferrihydroxid wird vor dem Kontakt mit dem Dextran hergestellt. Das bedeutet, dass das resultierende Produkt aus Ferrioxyhydroxid besteht, auf welchem das Dextran eine Beschichtung bildet, im Gegensatz zu den homogeneren Produkten, die durch Ausfällen des Ferrihydroxids in situ, d. h. in Gegenwart des Dextrans, gebildet werden.
  • DK 117.730 (1970) betrifft ein Verfahren, bei welchem hydriertes Dextran mit einem Molekulargewicht zwischen 2.000 und 10.000 Dalton mit Ferrihydroxid in wässrigem Medium umgesetzt wird. Das durchschnittliche Molekulargewicht des in den Ausführungsbeispielen verwendeten Dextrans ist nicht angegeben. Die Grenzviskositätszahl ist jedoch mit ca. 0,05 angegeben, was dem durchschnittlichen Molekulargewicht von ca. 5.000 Dalton entsprechen könnte.
  • DK 122.398 (1972) beschreibt auch die Verwendung von hydriertem Dextran zur Herstellung von Komplex-Verbindungen mit Ferrihydroxid, und es wird erklärt, dass man damit eine wesentlich niedrigere Toxizität erhält als wenn man nicht-hydriertes Dextran verwendet. Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren, bei welchem feuchtes Ferrihydroxid mit trockenem hydrierten Dextran gemischt wird, wonach das Gemisch nach wahlfreier Zugabe von Zitronensäure oder Zitrat erhitzt und gereinigt wird.
  • US 3.697.502 (1972) beschreibt ein Verfahren zur Herstellung eines Eisendextran-Präparates, bei welchem Verfahren dem Dextran Zitronensäure beigefügt wird und ein gleichzeitiges Hinzufügen einer Alkalimetallhydroxid-Lösung und Ferrichlorid-Lösung erfolgt. Das durchschnittliche Molekulargewicht des Dextrans ist zwischen 3.000 und 20.000 Dalton. Das in den Ausführungsbeispielen verwendete Dextran weist ein Molekulargewicht von 7.000 bzw. 10.000 Dalton auf.
  • DK 129.353 (1974) ist auf ein Analogieverfahren zur Herstellung eines Ferrihydroxid-Dextranderivats mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht des Dextrans von höchstens 50.000 Dalton gerichtet, und wo die Terminalgruppen der Polymerketten des Dextrans zum Umwandeln der terminalen reduzierenden Anhydroglucose-Einheit in eine entsprechende Carbonsäuregruppe modifiziert sind. Obwohl die für das Molekulargewicht des Dextrans angeführten Grenzen sehr weit sind, nämlich von 500 bis 50.000 Dalton, vorzugsweise 1.000 bis 10.000 Dalton, weist das einzige exemplifizierte Dextran ein durchschnittliches Molekulargewicht von 5.000 Dalton auf.
  • DK 129.942 (1974) hat Gleichheit mit dem letztgenannten DK-Patent und betrifft die Herstellung von Ferrihydroxid-Komplexen mit Dextran-Heptonsäure oder Dextrin-Heptonsäure. Die Heptonsäuren werden durch Hydrolyse der entsprechenden Zyanhydride hergestellt.
  • US 4.827.945 (1989) und US 5.102.652 (1992) betreffen beide superparamagnetische Metalloxide, wie etwa Eisenoxide, die mit polymeren Materialien, wie etwa Dextran, beschichtet oder mit diesen assoziiert sind. Das Polymer wird mit einer Mischung von Metalloxiden in zwei verschiedenen Oxidationsstufen zur Erzeugung eines superparamagnetischen Produktes in Berührung gebracht, welches anschließend oxidiert wird, um die gesamte Metalloxidmenge in die höchste erwähnter Oxidationsstufen zu überführen. Das Produkt eignet sich besonders als Kontrastmittel bei Kernspintomographie bei medizinischer Diagnose. Es wird jedoch auch angeführt, dass diese Produkte zur Behandlung von Eisenmangelanämie verwendet werden können. Das Molekulargewicht der Polymere, inklusive Kohlenhydrate wie etwa Dextran, ist vorzugsweise 5.000 bis 250.000 Dalton.
  • GB 1.076.219 beschreibt die Herstellung eines Eisenpräparates, worin das Ferrihydroxid an ein komplexbildendes Mittel bestehend aus Sorbitol, Glukonsäure und einem Oligosaccharid in einem bestimmten Verhältnis gebunden ist, wobei Sorbitol der dominierende Bestandteil ist. In einem der Beispiele in der Patentschrift wird ein hydriertes Dextran mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 1000 Dalton als Oligosaccharid verwendet. Aus dem beschriebenen Verfahren zur Herstellung dieses Dextrans kann geschlossen werden, dass dessen Gehalt an Komponenten mit sehr niedrigem Molekulargewicht groß sein muss. Noch wichtiger in Verbindung mit der vorliegenden Erfindung ist jedoch, vgl. nachstehend angeführte Erläuterung, dass zum Zeitpunkt der Komplexbildung eine große Menge hydrierter Dextran-Monomere, nämlich Sorbitol, vorhanden ist.
  • Trotz vieler Versuche, Eisendextran-Präparate zur Behandlung von Anämie zu verbessern, wie aus obenstehenden Patenten ersichtlich ist, weisen die in Übereinstimmung mit dem Stand der Technik erzeugten Präparate fortwährend einige Nachteile auf.
  • Dies ist darauf zurückzuführen, dass die Präparate bei einigen Patienten zu verzögerter Überempfindlichkeit oder schweren anaphylaktischen Nebenwirkungen führen, die beispielsweise zu Dyspnoe, Hypotonie, Schock oder Tod führen. Auch andere toxische Reaktionen können vorkommen.
  • Außerdem entsprechen viele der bisher bekannten Präparate nicht den geltenden Forderungen mit Hinblick auf Stabilität. Fehlende Stabilität kann als Gelatinierung der Flüssigkeit oder Ausfällung von Eisenhydroxid oder Eisenoxyhydroxid zum Ausdruck kommen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Auf Basis von Untersuchungen, Tests und praktischen Erfahrungen ist erkannt worden, dass oben erwähnte Nachteile mit der Anwesenheit von unzureichend hydrolisiertem, verhältnismäßig hochmolekularem Dextran, das, wenngleich in kleinen Mengen, in dem als Ausgangsmaterial verwendeten Dextran vorhanden ist, sowie den in diesem vorhandenen niedermolekularen Sacchariden verbunden sind.
  • Es ist allgemein bekannt, dass hochmolekulare Dextrane ein größeres Risiko von anaphylaktischen Reaktionen mit sich führen, als dies für niedermolekulare Dextrane der Fall ist. Faktisch ist es übliche Praxis, das Risiko des Vorkommens von anaphylaktischen Reaktionen zu reduzieren, wenn man Dextrane klinisch infundiert, indem man den Patienten durch Injektion von niedermolekularem Dextran, wie etwa einem Dextran mit einem Gewichtsmittel-Molekulargewicht (Mw) von ca. 1.000 Dalton, vorbehandelt.
  • Die Dextranherstellung umfasst normalerweise saure Hydrolyse von Dextranen mit höherem Molekulargewicht, gefolgt von Isolierungs- und Reinigungsvorgängen einschließlich Ausfällen des Dextrans, beispielsweise aus einer wässrigen Lösung durch Zugabe z. B. eines Alkohols.
  • Bei einem solchen Ausfällen werden nicht allein die gewünschten Fraktionen des Dextrans ausgefällt, sondern jegliches Dextran mit einem höheren Molekulargewicht wird ausgefällt, weshalb die gewonnene Dextran-Fraktion oft hochmolekulare Dextrane enthält, die in der vorausgehenden sauren Hydrolyse nicht gespaltet wurden.
  • Da selbst sehr kleine Konzentrationen hochmolekularer Dextrane unvorhersehbare und oft recht ernste anaphylaktische Reaktionen verursachen können, ist es ein Merkmal der vorliegenden Erfindung, dass die Gegenwart solcher Dextrane vermieden werden soll, indem der übliche Ausfällungsprozess durch Membranprozesse ersetzt oder suppliert wird, welche Membranprozesse sehr effektiv imstande sind, die Gegenwart von hoch molekularen Dextranen zu eliminieren, bevor die gewünschte Dextran-Fraktion mit den Eisenverbindungen in Kontakt gebracht wird.
  • Es hat sich jedoch gezeigt, dass das Entfernen von hochmolekularen Dextranen aus der gewünschten Dextran-Fraktion mit einem Gewichtsmittel-Molekulargewicht von beispielsweise 1.000 Dalton nicht sichert, dass das resultierende Eisendextran nichttoxisch und stabil wird. Es hat sich auch gezeigt, dass die Gegenwart von niedermolekularen Kohlenhydraten, wie etwa von dem Hydrolyseprozess stammende Monosaccharide, Schwierigkeiten verursacht.
  • Der Gegenwart solcher Saccharide scheint bisher geringere Bedeutung zugemessen worden zu sein. Wenn jedoch das derartige Saccharide enthaltende Dextran mit Eisen bei Ausfällen von Ferrihydroxid in eine Lösung davon umgesetzt wird, werden nicht bloß Dextran-Eisen-Assoziationsverbindungen gebildet, sondern auch die Saccharide verbinden sich mit dem Eisen zur Bildung von Komplex-Verbindungen oder Additionsverbindungen.
  • Diese Saccharid-basierten Eisenverbindungen sind jedoch viel weniger stabil als die Eisen-Dextranverbindungen, und sie geben in wässriger Lösung Anlass zu einer gewissen Konzentration von freien Ferri-Ionen und niedermolekularen Sacchariden, wie etwa Glukose.
  • Wie bekannt ist, üben freie Ferri-Ionen eine toxische Wirkung aus, wenn sie in Präparaten für parenterale Verabreichung gegenwärtig sind. Ferner hat es sich gezeigt, dass nicht nur Ferri-Ionen, sondern auch niedermolekulare Saccharide Instabilität einer wässrigen Eisendextran-Lösung als Folge von Ausfällung und/oder gelbildenden Reaktionen bewirken, was gegebenenfalls zu einem vollständigen Festwerden der Lösung innerhalb von Tagen oder Monaten führt. Außerdem scheint das Vorhandensein von niedermolekularen Sacchariden die parenterale Toxizität einer Eisendextran-Verbindung zu erhöhen, anscheinend weil die Saccharide mit der Bindung der Eisenverbindungen an das Dextran interferieren, wodurch freie oder nur schwach gebundene Ferri-Ionen gebildet werden.
  • Obwohl die Bindung zwischen den niedermolekularen Sacchariden und den Eisenverbindungen, wie aus dem vorstehend Angeführten hervorgeht, ziemlich schwach ist, ist diese ausreichend, um ein effektives Entfernen der Saccharide und der freien Eisenverbindungen durch den Dialyseprozess, dem die Eisendextran-Lösung als Nachbehandlung normalerweise unterzogen wird, zu verhindern.
  • Es ist daher ein zusätzliches wichtiges Merkmal der Erfindung, dass die Dextran-Fraktion durch Membranprozesse, welche niedermolekulare Saccharide entfernen, gereinigt werden muss, bevor sie in der Reaktion, in welcher die eisenhaltigen Komplex- oder Assoziationsverbindungen gebildet werden, verwendet wird.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft somit Eisendextran-Verbindungen, die eine extrem niedrige Frequenz nicht erwünschter Nebenwirkungen aufweisen, und die auch während Sterilisation und Lagerung als wässrige Lösungen zufriedenstellend stabil sind, welche Eisendextran-Verbindung als Komponente in einer therapeutischen Zusammensetzung zur Prophylaxe oder Behandlung von Eisenmangel bei Tieren oder Menschen durch parenterale Verabreichung verwendet werden kann, und welche Eisendextran-Verbindung dadurch gekennzeichnet ist, dass sie aus einem hydrierten Dextran mit einem Gewichtsmittelmolekulargewicht (Mw) zwischen 700 und 1.400 Dalton, vorzugsweise etwa 1.000 Dalton, einem Zahlenmittelmolekulargewicht (Mn) von 400–1.400 Dalton, und worin 90 Gew.-% des Dextrans Molekulargewichte von weniger als 2.700 Dalton aufweisen und das Mw der 10 Gew.-% Fraktion des Dextrans mit den größten Molekulargewichten unter 3.200 Dalton ist, wobei das hydrierte Dextran einer Reinigung durch Membranprozesse mit einem Grenzwert zwischen 340 und 800 Dalton unterzogen worden ist, in beständiger Vereinigung mit Ferrioxyhydroxid und gegebenenfalls einer organischen Hydroxysäure besteht.
  • In Verbindung mit der vorliegenden Erfindung ist mit „Gewichtsmittelmolekulargewicht" und „Zahlenmittelmolekulargewicht" das betreffende durchschnittliche Molekulargewicht zum Zeitpunkt der Bildung des Komplexes, basiert auf sämtlichen Dextranmolekülen vom Monomer und aufwärts, gemeint.
  • Es wird angenommen, dass der Grund dafür, weshalb Dextrane mit der obenstehend angeführten Molekulargewichtsverteilung nicht früher bei der kommerziellen Herstellung von Eisendextran-Verbindungen Anwendung gefunden haben, der ist, dass man der Gegenwart von niedermolekularen Sacchariden nicht genügend Aufmerksamkeit geschenkt hat, weshalb man Toxizität und geringe Stabilität erfahren hatte, und dass man nicht genügend aufmerksam war auf die Tatsache, dass Dextrane mit einem Gewichtsmittelmolekulargewicht von etwa 1.000 Dalton vom menschlichen oder tierischen Organismus besser vertragen werden als die in Eisenpräparaten herkömmlich verwendeten hochmolekularen Dextrane.
  • Bei parenteraler Verabreichung wird die betreffende Verbindung in einer wässrigen Lösung gelöst oder dispergiert, und diese kann als solche, vorzugsweise mit einem Eisengehalt von 5–20 Gew./Vol-%, verkauft werden. Andererseits ist die Verbindung ausreichend stabil, um bei einem herkömmlichen Trocknungsprozess wie etwa Zerstäubungstrocknung ohne Qualitätsverlust getrocknet werden zu können, weshalb die Verbindung auch als einziger oder teilweiser Bestandteil eines Trockenpulvers verkauft werden kann. Der Eisengehalt des Pulvers ist typisch 15–45 Gew.-%.
  • Bei verhältnismäßig niedermolekularen Dextranen wie jenen, die in Verbindung mit der vorliegenden Erfindung in Betracht kommen, ist der Einfluss der terminalen Gruppen (teilweise hydrierte Aldehydgruppen) auf die Polymerketten wesentlich mehr vorherrschend als in Dextranen mit größerem Molekulargewicht, da auf Gewichtbasis die Anzahl funktioneller Terminalgruppen größer ist. Diese funktionellen Terminalgruppen neigen dazu, die Instabilität durch Reaktionen, die Fe3+ und niedermolekulare Saccharide involvieren, zu erhöhen. Deshalb ist das Fehlen von Fe3+ und niedermolekularen Sacchariden noch wichtiger als wenn man mit hochmolekularen Dextranen zu tun hat.
  • Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung einer Eisendextran-Verbindung wie vorstehend beschrieben, welches Verfahren durch folgende Stufen gekennzeichnet ist:
    Das Molekulargewicht des Dextrans wird durch Hydrolyse reduziert, und das Dextran wird zur Umwandlung funktioneller terminaler Aldehydgruppen in Alkoholgruppen hydriert; das hydrierte Dextran wird als eine wässrige Lösung mit zumindest einem wasserlöslichen Ferrisalz vereinigt; der resultierenden Lösung wird zwecks Bildung von Ferrihydroxid Base zugesetzt und das resultierende Gemisch wird zur Umsetzung des Ferrihydroxids in Ferrioxyhydroxid als eine Assoziationsverbindung mit dem Dextran erhitzt, welches Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass das Dextran nach der Hydrolyse, aber vor der Vereinigung mit dem wasserlöslichen Ferrisalz durch einen oder mehrere Membranprozesse mit einer Membran mit einem Grenzwert, der geeignet ist, Dextran mit einem Molekulargewicht über 2.700 Dalton zurückzuhalten, gegebenenfalls gefolgt von weiterer Hydrolyse und gefolgt von einem oder mehreren Membranprozessen, bei denen Membranen mit einem Grenzwert zwischen 340 und 800 Dalton verwendet werden, gereinigt wird.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens umfasst folgende Stufen:
    Herstellung einer wässrigen Lösung, umfassend das gereinigte hydrierte Dextran und zumindest ein wasserlösliches Ferrisalz;
    Justieren des pH erwähnter wässriger Lösung auf einen Wert über 10 durch Hinzufügen einer Base;
    Erhitzen des Gemischs auf eine Temperatur über 100°C, bis es eine schwarze oder dunkelbraune kolloide Lösung bildet, die durch einen 0,45 μm Filter filtriert werden kann; und
    weitere Reinigung und Stabilisierung unter Anwendung von Filtrierung, Erhitzen und Membranprozessen und Zugabe eines oder mehrerer Stabilisatoren sowie gegebenenfalls Trocknen der Lösung zum Erhalt der gewünschten Eisendextran-Verbindung als ein stabiles Pulver. Injektionsflüssigkeiten können durch nochmaliges Auflösen dieses Pulvers, Justieren des pH, Sterilisieren durch Filtrieren und Füllen in Ampullen oder Phiolen hergestellt werden. Sterilisierung kann auch durch Autoklavbehandlung der gefüllten Ampullen oder Phiolen erfolgen.
  • Alternativ kann der Trocknungsvorgang weggelassen werden, und eine Injektionsflüssigkeit kann von der gereinigten Lösung ohne deren dazwischenliegendes Trocknen hergestellt werden.
  • Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform kann die Hydrierung des Dextrans mittels Natriumborhydrid in wässriger Lösung erfolgen.
  • Die Stabilisierung erfolgt zweckmäßig durch Zugabe eines Salzes einer organischen Hydroxysäure, vorzugsweise eines Zitrates.
  • Die Erfindung betrifft ferner die die Verwendung nach Anspruch 10.
  • Die Erfindung wird anhand folgender nicht begrenzender Beispiele näher erläutert.
  • BEISPIEL 1
  • (i) Hydrolyse und Hydrierung von Dextran
  • 2.522 kg hydrolysiertes Dextran, das als Permeat von einer Membran mit einem Grenzwert < 5.000 Dalton aufgesammelt ist, wird bei pH 1,5 bei einer Temperatur von 95°C hydrolysiert.
  • Die Hydrolyse wird unter Anwendung von Gelpermeationschromatographie (GPC) chromatographisch kontrolliert und wird durch Abkühlen abgeschlossen, wenn man schätzt, dass das Molekulargewicht des zu hydrolysierenden Materials den gewünschten Wert, d. h. ein Gewichtsmittelmolekulargewicht von 700–1.400 Dalton, erreicht hat.
  • Durch die Hydrolyse wird niedermolekulares Dextran erzeugt, aber auch Glukose gebildet. Nach Abkühlen und Neutralisieren wird der Gehalt an Glukose und sehr niedermolekularen Oligomeren durch Membranprozesse mit einem Grenzwert von 340–800 Dalton reduziert. Nach diesem Prozess wird der Inhalt von Dextran durch optische Rotation (αD 20 – 200) ermittelt 1.976 kg zu sein, und die Menge von reduzierendem Zucker wird durch Anwendung von Somogyi's Reagenz ermittelt 36,8% zu sein.
  • Die reduzierende Fähigkeit wird durch Behandlung mit Natriumborhydrid verringert. Für die 1.976 kg Dextran werden 57 kg Natriumborhydrid bei basischem pH zugesetzt.
  • Nach der Natriumborhydrid-Behandlung wird die Reduktionsfähigkeit auf 1,5% festgesetzt.
  • Danach wird die Lösung auf einen pH Wert < 7,0 neutralisiert und anschließend de-ionisiert. Die durchschnittlichen Molekulargewichte und die Molekulargewichtverteilung wird chromatographisch bestimmt.
  • Die Chromatographie zeigt auch, dass die oben angeführten Bedingungen, nämlich, dass 90 Gew.-% des Dextrans Molekulargewichte von weniger als 2.700 Dalton aufweisen, und dass das Gewichtsmittelmolekulargewicht (Mw) der 10 Gew.-% Fraktion des Dextrans mit den größten Molekulargewichten unter 3.200 Dalton ist, erfüllt sind.
  • Mw ist ermittelt worden 1.217 zu sein und Mn ist 845 Dalton. Die endgültige Menge Dex tran nach Deionisierung ist 1.320 kg – ermittelt durch optische Rotation.
  • (ii) Synthese von Eisendextran
  • 120 kg Dextran, hergestellt wie obenstehend erwähnt, wird in Form einer 18%-igen Lösung mit 150 kg FeCl3·6H20 gemischt.
  • Dem umgerührten Gemisch werden 93 kg Na2CO3 als gesättigte wässrige Lösung zugesetzt, wonach pH unter Anwendung von 24 Liter konzentriertem wässrigem NaOH (27 Gew.-/Vol.-%) auf 10,5 erhöht wird.
  • Das somit erhaltene Gemisch wird auf eine Temperatur über 100°C erhitzt, bis es in eine schwarze, dunkelbraune kolloide Lösung umgewandelt wird, die durch einen 0,45 μm Filter filtriert und danach abgekühlt wird. Nach dem Abkühlen wird die Lösung unter Verwendung von 12 Liter konzentrierter Salzsäure neutralisiert, zum Erhalt eines pH-Wertes von 5,8, und durch Membranprozesse gereinigt, bis der Chloridgehalt der Lösung, berechnet auf Basis einer Lösung enthaltend 5 Gew.-/Vol.-% Eisen, weniger als 0,68% ist.
  • Sollte zum Erhalt einer isotonischen Lösung der Chloridgehalt in der Lösung weniger als erwünscht sein, wird Natriumchlorid zugesetzt, und pH wird abschließend auf 5,6 justiert und die Lösung durch einen 0,45 μm (oder alternativ 0,2 μm) Membranfilter filtriert.
  • Die Lösung wird zerstäubungsgetrocknet und das Eisendextran-Pulver ist für Verkauf oder für weitere Verarbeitung fertig.
  • Als Alternative zur Zerstäubungstrocknung kann die Lösung zur direkten Herstellung von Injektionsflüssigkeiten mit einem Eisengehalt von beispielsweise 5%, wie obenstehend beschrieben, verwendet werden.
  • Bei Verwendung des Eisendextran-Pulvers zur Herstellung von Injektions- oder Infusionsflüssigkeiten wird das Pulver in einem wässrigen Medium wiederaufgelöst, pH wird kontrolliert und falls notwendig justiert, und die Lösung wird, nachdem sie durch Filtrieren sterilisiert ist, in Ampullen oder Phiolen gefüllt. Alternativ kann das Sterilisieren durch Autoklavieren nach dem Füllen in Ampullen oder Phiolen erfolgen.
  • BEISPIEL 2
  • (i) Hydrolyse und Hydrierung von Dextran
  • Dieser Teil der Synthese wird durchgeführt wie unter (i) in oben angeführtem Beispiel 1 beschrieben, abgesehen davon, dass 54 kg Natriumborhydrid verwendet werden, wodurch die reduzierende Fähigkeit bis auf 3,0% verringert wird.
  • (ii) Synthese von Eisendextran
  • 120 kg von obenerwähntem Dextran werden als 18%-ige Lösung mit 300 kg FeCl3·6H2O gemischt.
  • Dem umgerührten Gemisch werden 180 kg Na2CO3 als gesättigte wässrige Lösung zugesetzt, wonach der pH-Wert des Gemischs unter Verwendung von 38 Liter konzentriertem wässrigem NaOH (27 Gew.-/Vol.-%) auf pH 11,5 erhöht wird.
  • Das somit erhaltene Gemisch wird bis über 100°C erhitzt, bis sie in eine schwarze oder dunkelbraune kolloide Lösung umgewandelt wird, die durch einen 0,45 μm Filter filtriert werden kann und anschließend abgekühlt wird. Die abgekühlte Lösung wird unter Verwendung von 25 Liter konzentrierter Salzsäure auf pH 5,6 neutralisiert und unter Benutzung von Membranprozessen gereinigt, bis der Chloridgehalt weniger als 1,1%, ist, berechnet auf Basis einer Lösung enthaltend 10 Gew.-/Vol.-% Eisen.
  • Danach wird eine Hydroxysäure in Form von 6 kg Zitronensäure zugesetzt, und der pH wird unter Verwendung von NaOH auf über 8,0 justiert, und die Lösung wird durch Erhöhung der Temperatur auf über 100°C in 60 Minuten stabilisiert.
  • Anschließend wird der pH mit Hilfe von konzentrierter Salzsäure auf 5,6 justiert. Ist der Chloridgehalt weniger als erwünscht, kann er durch Zugabe von NaCl justiert werden.
  • Danach wird die Lösung durch einen 0,45 μm (oder 0,2 μm) Membranfilter filtriert.
  • Die Lösung wird zerstäubungsgetrocknet und das Eisendextran-Pulver ist somit fertig.
  • Dieses Pulver ist zur Herstellung eines flüssigen Eisendextran-Präparats enthaltend 10 Gew.-/Vol.-% Eisen geeignet.
  • BEISPIEL 3
  • (i) Hydrolyse und Hydrierung von Dextran
  • Dieser Teil der Synthese wird wie in Beispiel 2 beschrieben durchgeführt.
  • (ii) Synthese von Eisendextran
  • 80 kg des Dextrans werden als wässrige 10%-ige Lösung mit 400 kg FeCl3·6H2O gemischt.
  • Dem umgerührten Gemisch werden 232 kg Na2CO3 als gesättigte wässrige Lösung zugefügt, wonach der pH des Gemischs unter Verwendung von 60 Liter konzentriertem wässrigem NaOH (27 Gew.-/Vol.-%) auf 11,5 erhöht wird.
  • Das vorerwähnte Gemisch wird bis auf über 100°C erhitzt bis es eine schwarze, dunkelbraune kolloide Lösung ergibt, und kann durch einen 0,45 μm Filter filtriert werden, wonach die Lösung abgekühlt wird. Die kalte Lösung wird unter Verwendung von 15 Liter konzentrierter Salzsäure auf pH 5,6 neutralisiert und unter Benutzung von Membranprozessen gereinigt, bis der Chloridgehalt weniger als 1,8% ist, berechnet auf Basis einer Lösung enthaltend 20 Gew.-/Vol.-% Eisen.
  • Danach wird Hydroxysäure in Form von 8 kg Zitronensäure zugesetzt, und der pH wird mit NaOH auf einen Wert über 8,0 justiert, wonach die Lösung durch Erhöhung der Temperatur auf über 100°C in 60 Minuten stabilisiert wird.
  • Anschließend wird der pH mit konzentrierter Salzsäure auf 5,6 justiert. Ist der Chloridgehalt der Lösung weniger als erwünscht, kann der Chloridgehalt durch Zugabe von NaCl justiert werden. Die Lösung wird durch einen 0,45 μm (oder 0,2 μm) Membranfilter filtriert.
  • Die Lösung wird zerstäubungsgetrocknet, und das Eisendextran-Pulver ist fertig. Dieses Pulver ist zur Herstellung eines flüssigen Präparats enthaltend 20 Gew.-/Vol.-% Eisen geeignet.
  • In allen drei Beispielen ist die Ausbeute von Eisendextran-Pulver mehr als 95%, berechnet auf Basis der im Prozess verwendeten Eisenmenge.

Claims (12)

  1. Eisendextran-Verbindung zur Verwendung in der Herstellung einer therapeutischen Zusammensetzung zur Prophylaxe oder Behandlung von Eisenmangel bei Tieren oder Menschen durch parenterale Verabreichung, bestehend aus hydriertem Dextran mit einem Gewichtsmittelmolekulargewicht (Mw) zwischen 700 und 1.400 Dalton, vorzugsweise etwa 1.000 Dalton, einem Zahlenmittelmolekulargewicht (Mn) von 400–1.400 Dalton, und worin 90 Gew.-% des Dextrans Molekulargewichte von weniger als 2.700 Dalton aufweisen, und das Mw der 10 Gew.-% Fraktion des Dextrans mit den größten Molekulargewichten unter 3.200 Dalton ist, wobei das hydrierte Dextran einer Reinigung durch Membranprozesse mit einem Grenzwert zwischen 340 und 800 Dalton unterzogen worden ist, in beständiger Vereinigung mit Ferrioxyhydroxid, und optional aus einer organischen Hydroxysäure.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie einziger oder teilweiser Bestandteil eines Trockenpulvers ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Pulver, von dem die Verbindung einziger oder teilweiser Bestandteil ist, einen Eisengehalt von 15–45 Gew.-% aufweist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie in einer wässrigen Flüssigkeit aufgelöst oder dispergiert ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie in der wässrigen Flüssigkeit in einer solchen Menge aufgelöst oder dispergiert ist, dass der Eisengehalt in der resultierenden Lösung oder Dispersion 5–20 Gew.-/Vol.-% beträgt.
  6. Verfahren zur Herstellung einer Eisendextran-Verbindung, wie in Anspruch 1 definiert, in welcher das Molekulargewicht von Dextran durch Hydrolyse reduziert wird, und das Dextran zur Umwandlung funktioneller Aldehydterminalgruppen in Alkoholgruppen hydriert wird; das hydrierte Dextran als eine wässrige Lösung mit zumindest einem wasserlöslichen Ferrisalz vereinigt wird; der resultierenden Lö sung zur Bildung von Ferrihydroxid Base zugesetzt wird, und das resultierende Gemisch zur Umwandlung von Ferrihydroxid in Ferrioxyhydroxid als eine Assoziationsverbindung mit dem Dextran erhitzt wird, dadurch gekennzeichnet, dass das Dextran nach der Hydrolyse, aber vor der Vereinigung mit dem wasserlöslichen Ferrisalz durch einen oder mehrere Membranprozesse mit einem Grenzwert, der geeignet ist, Dextran mit einem Molekulargewicht über 2.700 Dalton zurückzuhalten, gegebenenfalls durch nachfolgende zusätzliche Hydrolyse und anschließend einen oder mehrere Membranprozesse mit einem Grenzwert zwischen 340 und 800 Dalton gereinigt wird.
  7. Verfahren nach Anspruch 6, gekennzeichnet durch folgende Stufen: Herstellung einer wässrigen Lösung, umfassend das resultierende hydrierte Dextran und mindestens ein wasserlösliches Ferrisalz; Justieren des pH erwähnter wässriger Lösung auf einen Wert über 10 durch Zugabe einer Base; Erhitzen des Gemischs auf eine Temperatur über 100°C, bis dieses eine schwarze, dunkelbraune kolloide Lösung bildet, die durch einen 0,45 μm Filter filtriert werden kann; und Reinigen und Stabilisieren der Lösung unter Anwendung von Filtrier-, Erwärmungs- und Membranprozessen und Zugabe eines oder mehrerer Stabilisatoren, und gewünschtenfalls Trocknen der Lösung zum Erhalt der gewünschten Eisendextran-Verbindung als stabiles Pulver.
  8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrierung des Dextrans mit Hilfe von Natriumborhydrid in wässriger Lösung durchgeführt wird.
  9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Stabilisierung die Zugabe von mindestens einem Salz einer organischen Hydroxysäure, vorzugsweise ausgewählten aus Zitraten, umfasst.
  10. Verwendung einer Eisendextran-Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung einer parenteral verabreichbaren therapeutischen Zusammensetzung zur Prophylaxe oder Behandlung von Eisenmangelanämie bei Tieren oder Menschen.
  11. Verfahren zur Herstellung einer Injektionsflüssigkeit enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung als trockenes Pulver in einem wässrigen Medium auflöst, falls notwendig den pH-Wert justiert, gewünschtenfalls einen Stabilisator zusetzt und die Flüssigkeit durch Filtrieren vor dem Füllen in Ampullen oder Phiolen oder durch Autoklavbehandlung nach Füllen in solche Ampullen oder Phiolen sterilisiert.
  12. Verfahren zur Herstellung einer Injektionsflüssigkeit enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine die erwähnte Verbindung enthaltende Flüssigkeit gereinigt wird, mit Hinblick auf Eisengehalt und pH-Wert justiert wird, stabilisiert und sterilisiert wird, und zwar durch Filtrieren vor dem Füllen in Ampullen oder Phiolen oder durch Autoklavbehandlung nach dem Füllen in Ampullen oder Phiolen.
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