UA70939C2 - Залізо-декстранова сполука для профілактики або лікування дефіциту заліза, спосіб її приготування (варіанти) - Google Patents
Залізо-декстранова сполука для профілактики або лікування дефіциту заліза, спосіб її приготування (варіанти) Download PDFInfo
- Publication number
- UA70939C2 UA70939C2 UA2000095459A UA00095459A UA70939C2 UA 70939 C2 UA70939 C2 UA 70939C2 UA 2000095459 A UA2000095459 A UA 2000095459A UA 00095459 A UA00095459 A UA 00095459A UA 70939 C2 UA70939 C2 UA 70939C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- dextran
- iron
- daltons
- molecular weight
- solution
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 48
- -1 Iron-dextran compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 14
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims description 5
- 208000015710 Iron-Deficiency Anemia Diseases 0.000 title abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims abstract description 89
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims abstract description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 229910021519 iron(III) oxide-hydroxide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 56
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 26
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 14
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 14
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 13
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 13
- NCNCGGDMXMBVIA-UHFFFAOYSA-L iron(ii) hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Fe+2] NCNCGGDMXMBVIA-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 13
- 235000014413 iron hydroxide Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 10
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 7
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 claims description 7
- CUPCBVUMRUSXIU-UHFFFAOYSA-N [Fe].OOO Chemical compound [Fe].OOO CUPCBVUMRUSXIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 6
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 6
- 206010022971 Iron Deficiencies Diseases 0.000 claims description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 claims description 3
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 claims description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 3
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 2
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 abstract description 18
- IEECXTSVVFWGSE-UHFFFAOYSA-M iron(3+);oxygen(2-);hydroxide Chemical compound [OH-].[O-2].[Fe+3] IEECXTSVVFWGSE-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 9
- 229960004887 ferric hydroxide Drugs 0.000 abstract description 7
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 abstract 1
- MVZXTUSAYBWAAM-UHFFFAOYSA-N iron;sulfuric acid Chemical compound [Fe].OS(O)(=O)=O MVZXTUSAYBWAAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229940029416 iron-dextran complex Drugs 0.000 description 6
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 4
- 150000002506 iron compounds Chemical class 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 3
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 3
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 229940082629 iron antianemic preparations Drugs 0.000 description 3
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 3
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940077731 carbohydrate nutrients Drugs 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 2
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006313 Delayed Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000013066 combination product Substances 0.000 description 1
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002242 deionisation method Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical class N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 1
- 238000011403 purification operation Methods 0.000 description 1
- 230000000384 rearing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Abstract
Залізо-декстранова сполука для парентерального лікування анемії, спричиненої дефіцитом заліза, містить гідрований декстран з середньомасовою молекулярною масою (Мм) 700-1400 дальтонів, краще - приблизно 1000 дальтонів, середньочисловою молекулярною масою (Мч) 400-1400 дальтонів, причому 90% мас. декстрану має молекулярну масу меншу за 2700 дальтонів, а 10% мас. фракції декстрану, що має найбільшу молекулярну масу, має молекулярну масу, меншу за 3200 дальтонів, при цьому вказаний гідрований декстран було піддано очищенню за допомогою мембранних процесів з числом відсікання 340-800 дальтонів, яка перебуває в стабільному сполученні з оксигідроксидом заліза. Сполуку одержують, використовуючи мембранні процеси для вилучення декстранів з молекулярною масою, більшою приблизно за 2700 дальтонів, причому мембранні процеси вилучають сахариди з молекулярною масою, меншою приблизно за 340 дальтонів, з гідрованого декстрану перед осадженням гідроксиду заліза в присутності вказаного декстрану, після чого проводять теплову обробку та очищення.
Description
Опис винаходу
Анемія, спричинена дефіцитом заліза, описана як один з поширених, можливо найпоширеніших, патологічних 2 станів у людей, якщо розглядати це на світовому рівні. Також в сучасному скотарстві, яке базується на стійловому вирощуванні свиней та інших сільськогосподарських тварин, анемія, спричинена дефіцитом заліза, також є проблемою, якщо не вживати упереджувальних профілактичних заходів.
Хоча анемію, спричинену дефіцитом заліза, можна часто попередити або лікувати шляхом орального введення препаратів, що містять залізо, в багатьох випадках краще використовувати препарати заліза для парентерального введення, щоб уникати коливань у біодоступності, які є типовими для препаратів, призначених для орального введення, та досягати при цьому ефективних результатів.
Таким чином протягом багатьох років ветеринари та лікарі могли застосовувати препарати заліза для парентерального введення, тобто підшкірного, внутрішньом'язового або внутрішньовенного введення.
Хоча різні сполуки, що містять залізо, застосовувались або пропонувались для використання як компоненти в 19 препаратах для введення шляхом здійснення парентеральних ін'єкцій, найпоширенішими сьогодні препаратами є такі, що містять комбінований продукт оксигідроксиду заліза (або гідроксиду заліза) в сполученні з декстраном. Декстран являє собою полімерний карбогідрат, який виробляють мікроорганізми Іеисопозіос тезепіегоїдев.
Зрозуміло, що препарат заліза для парентерального введення повинен відповідати деяким вимогам, включаючи готовність заліза брати участь у синтезі гемоглобіну, відсутність загальних чи локальних побічних ефектів та стабільність при зберіганні, яка забезпечує тривалий термін зберігання при кімнатній температурі.
Препарати залізо-декстран для лікування анемії постачаються на ринок протягом десятиріч, при цьому порпонується безліч модифікацій щодо способу одержання та вибору вихідних матеріалів для поліпшення стабільності таких препаратів та зменшення побічних ефектів при їх введенні. с
Можна навести приклади патентів, які стосуються цих проблем: Ге)
У 5 2885393 (1959) описується спосіб одержання комплексу залізо-декстран, в якому середня молекулярна маса декстрану складає від ЗО000 до 80000 дальтонів або менше. З цього патенту незрозуміло, чи придатні ці комплекси для лікування людей.
У 05 КЕ 24642 (1959), який наводиться шляхом посилання, наводяться докладні рекомендації щодо вимог Ме. щодо приготування розчину заліза, призначеного для внутрішньом'язової ін'єкції. У патенті описано в основному со неіїоногенний комплекс гідроксиду заліза з декстраном, який має характеристичну в'язкість, що складає приблизно 0,025-0,25 при 25"С, а також описано спосіб одержання такого комплексу шляхом контактування о декстрану з гідроксидом заліза, що утворюється іп зішШ, в результаті реакції між сіллю заліза та лужною Га») основою. У патенті не наводиться ніяких даних про бажану молекулярну масу декстрану і не пропонується ніякої хімічної модифікації декстрану, крім його часткової деполімеризації. в
ОБ 3093545 (1963). У цьому патенті описуються деякі подробиці, такі як температури та рівні рнН, які використовують для поліпшеного способу одержання продукту, дуже схожого на той, який було описано у попередньому патенті. «
У ОВ 1200902 (1970) вказується, що на відміну від одержання гідроксиду заліза іп зіш, гідроксид заліза З 70 краще одержувати в контрольованих умовах заздалегідь, оскільки такий гідроксид заліза буде легко утворювати с комплекси з декстраном. Вказується, що не тільки частково деполімеризований декстран з молекулярною масою
Із» 500-50000, але переважно з масою в межах, наприклад, 1000-10000 дальтонів, а також і модифіковані форми або похідні декстрану, такі як гідровані декстрани або окиснені декстрани, чи декстрани після проведеної лужної обробки, являють собою предмет для розгляду як потенційні кандидати для подальшого використання.
Однак єдиними декстранами, що були описані, є відповідно окиснені декстрани з молекулярною масою і 3000-5000 дальтонів. Гідроксид заліза одержують до контакту з декстраном. Це означає, що кінцевий продукт ав! складається з оксигідроксиду заліза, на якому декстран утворює покриття, на відміну від більш гомогенних продуктів, утворених шляхом осадження гідроксиду заліза іп зі, тобто - в присутності декстрану. о У ОК 117730 (1970) описується спосіб, в якому гідрований декстран з молекулярною масою 2000-10000
Ге) 20 дальтонів вступає в реакцію з гідроксидом заліза у водному середовищі. Середня молекулярна маса декстрану, який використовують в прикладах практичного втілення винаходу, не вказується. Однак вказано, що с характеристична в'язкість становить приблизно 0,05, що дозволяє віднести молекулярну масу приблизно до 5000 дальтонів.
У ОК 122398 (1972) також описується застосування гідрованого декстрану для одержання комплексних 25 сполук з гідроксидом заліза, крім того там також пояснюється, що це призводить до одержання значно нижчого
ГФ) рівня токсичності ніж той, який спостерігається при використанні негідрованого декстрану. Предметом винаходу є спосіб, в якому вологий гідроксид заліза змішують з сухим гідрованим декстраном, а після необов'язкового о додавання лимонної кислоти чи її солі, суміш нагрівають і піддають очищенню.
У 5 3697502 (1972) описується спосіб одержання препарату залізо-декстран, в якому до декстрану додають 60 лимонну кислоту з одночасним додаванні розчину гідроксиду лужного металу та розчину хлориду заліза.
Середня молекулярна маса декстрану знаходиться в межах від 3000 до 20000 дальтонів. Декстран, який використовують в прикладах практичного втілення винаходу, відповідно має молекулярну масу 7000-10000 дальтонів.
У ОК 129353 (1974) описується аналогічний спосіб одержання комплексу залізо-декстран при середній бо молекулярній масі декстрану максимум 50000 дальтонів, причому кінцеві групи полімерних ланцюгів були модифіковані для перетворення відновної кінцевої групи безводної глюкози у відповідну групу карбонової кислоти. Хоча межі, вказані для молекулярної маси декстрану дуже широкі, а саме - від 500 до 50000 дальтонів, найкраща молекулярна маса знаходиться в межах від 1000 до 10000 дальтонів, при цьому лише в одному з прикладів практичного втілення винаходу вказується молекулярна маса декстрану, що становить 5000 дальтонів.
ОК 129942 (1974) схожий на вищевказаний патент ОК і стосується одержання комплексів гідроксиду заліза з декстраном - гептоновою кислотою або декстрином - гептоновою кислотою. Гептонові кислоти одержують шляхом гідролізу відповідних ціангідридів. 70 Обидва патенти 5 4827945 (1989) та 5102652 (1992) стосуються суперпарамагнітних оксидів металів, таких як оксиди заліза, покритих або сполучених з полімерними матеріалами, такими як декстран. Полімер контактують з сумішшю оксидів металу на двох різних стадіях окиснення для одержання суперпарамагнітного комбінованого продукту, причому весь оксид металу згодом піддають окисненню в найвищу з усіх стадій окиснення. Продукт особливо корисний як контрастний агент при одержанні зображень методом магнітного /5 резонансу в медичній діагностиці. Однак там також вказується, що продукти можна використовувати для лікування анемії, спричиненої дефіцитом заліза. Молекулярна маса полімерів, включаючи карбогідрати, таких як декстран переважно становить 5000-250000 дальтонів.
У патент ОВ 1076219 описується одержання препарату заліза шляхом сполучення гідроксиду заліза з комплексоутворювальним агентом, який складається з сорбіту, глюконової кислоти та олігосахариду у певній пропорції, причому сорбіт є домінуючим компонентом. В одному з прикладів, які наводяться в описі винаходу, як олігосахарид використовують гідрований декстран з середньою молекулярною масою приблизно 1000 дальтонів. З опису способу одержання цього декстрану можна зробити висновок, що вміст компонентів з малою молекулярною масою повинен бути великим. У зв'язку з даним винаходом навіть більш важливо, як пояснюється далі, щоб під час комплексоутворення була присутня велика кількість гідрованого мономера декстрану, тобто с г сорбіту.
Незважаючи на деякі спроби, спрямовані на поліпшення препаратів залізо-декстран для лікування анемії, які і) знайшли своє відображення у вищенаведених патентах, препарати, одержані згідно з рівнем техніки, все ще мають недоліки. Це є результатом того, що у деяких хворих препарати можуть викликати затримку підвищеної чутливості організму, або спричинити серйозні анафілактичні ефекти, які можуть призвести, наприклад, до Ге! зо задишки, гіпотензії, нападу та смерті. Також можуть спостерігатись і інші токсичні реакції. Крім того деякі препарати, відомі з рівня техніки, не відповідають сучасним вимогам щодо стабільності. Недостатня і стабільність може стати причиною перетворення рідини на гель, або осадження гідроксиду чи оксигідроксиду б заліза.
На основі досліджень, дослідів та практичних експериментів ми зрозуміли, що вищевказані недоліки о пов'язані з присутністю недостатньо гідролізованого декстрану з відносно великою молекулярною масою, хоча і ї- в невеликих кількостях, в декстрані, що використовується як вихідний матеріал, а також з наявністю в ньому сахаридів з низькою молекулярною масою.
Усі визнають, що декстрани з великою молекулярною масою несуть у собі більший ризик щодо виникнення анафілактичних реакцій, ніж декстрани з малою молекулярною масою. Дійсно, сучасною практикою є зменшення « ризику анафілактичних реакцій при вливанні клінічних декстранів шляхом попереднього лікування хворого, яке з с передбачає ін'єкцію декстрану з малою молекулярною масою, такого як декстран з середньомасовою молекулярною масою (Мм) приблизно 1000 дальтонів. ;» Приготування декстрану звичайно передбачає кислотний гідроліз декстранів з більшою молекулярною масою, після чого проводять операції виділення та очищення, включаючи осадження декстрану, наприклад, з
ВОДНОГО розчину шляхом додавання, наприклад, спирту. -І При такому осадженні в осад випадають не тільки бажані декстранові складові, але також і будь-який декстран з більшою молекулярною масою, тому одержана декстранова складова часто містить декстрани з о великою молекулярною масою, які не були розщеплені в процесі проведеного раніше кислотного гідролізу.
Ге) Оскільки навіть дуже малі концентрації декстранів з великою молекулярною масою здатні викликати непередбачені і часто доволі серйозні анафілактичні реакції, особливістю даного винаходу є те, що о запропоновано ліквідувати присутність таких декстранів шляхом заміни або доповнення звичайних методів
Ге осадження мембранними процесами, здатними дуже ефективно зменшити присутність декстранів з великою молекулярною масою перед тим, як бажана декстранова складова вступить в реакцію зі сполуками заліза.
Однак автори експериментально довели, що вилучення декстранів з більшою молекулярною масою з бажаної декстранової складової, яка має середньомасовою молекулярною масою, наприклад 1000 дальтонів, не гарантує, що одержаний комплекс залізо-декстран буде нетоксичним та стабільним. Також було встановлено, (Ф, що присутність карбогідратів з малою молекулярною масою, таких як моносахариди, в результаті процесу ка гідролізу створює труднощі.
Присутності таких сахаридів до цього часу приділялося мало уваги. Однак, коли декстран, що містить такі бо сахариди, вступає в реакцію з залізом при осадженні гідроксиду заліза в розчині, утворюються не тільки асоціативні сполуки залізо-декстран, але також і сахариди вступають в реакцію сполучення з залізом і утворюють комплексні чи асоціативні сполуки.
Однак ці сполуки заліза з сахаридами менш стабільні, ніж сполуки залізо-декстран, причому у водному розчині вони викликають утворення певної концентрації вільних іонів заліза та сахаридів з малою молекулярною б5 масою, таких як глюкоза.
Як добре відомо, вільні іони заліза мають токсичну дію, коли вони присутні в препаратах для парентерального введення. Крім того було виявлено, що не тільки іони заліза, але і сахариди з малою молекулярною масою призводять до нестабільності водного розчину залізо-декстран внаслідок реакцій осадження і/або гелеутворення, які можуть призвести до повного затвердіння розчину протягом днів чи місяців.
Крім того присутність сахаридів з малою молекулярною масою ймовірно збільшує парентеральну токсичність розчину залізо-декстран тому, що сахариди вступають в процес зв'язування сполук заліза з декстраном і утворюють вільні або лише слабо зв'язані іони заліза. Хоча реакція сполучення між сахаридами з малою молекулярною масою та сполуками заліза, як видно з наведеного вище, є доволі слабкою, вона є достатньою, щоб стати перешкодою ефективному вилученню сахаридів та вільних сполук заліза в процесі діалізу, що являє 70 собою завершальну стадію обробки, якій зазвичай піддають розчин залізо-декстран. Таким чином ще однією характерною особливістю винаходу є те, що декстранову складову треба очистити шляхом використання мембранних процесів, які вилучають сахариди з малою молекулярную масою перед тим, як її буде використано в реакції, в якій будуть утворені комплекс, що містить залізо або асоціативні сполуки.
Таким чином, даний винахід стосується сполук залізо-декстран з надзвичайно малою ймовірністю побічних ефектів, задовільною стабільністю, яка зберігається також під час стерилізації та зберігання їх як водних розчинів, при цьому сполука залізо-декстран може бути використана як компонент в терапевтичній композиції для профілактики або лікування дефіциту заліза у тварин чи людей шляхом парентерального введення, причому сполука залізо-декстран відрізняється тим, що вона містить гідрований декстран з середньомасовою молекулярною масою (Мм) приблизно від 700 до 1400 дальтонів, краще - приблизно 1000 дальтонів, середньо числовою молекулярною масою (МУ) від 400 до 1400 дальтонів, при цьому 907омас. декстрану має молекулярну масу, меншу за 2700 дальтонів, а Мм 1095 фракції декстрану, що має найбільшу молекулярну масу, становить менше 3200 дальтонів, при цьому вищевказаний гідрований декстран було піддано очищенню мембранними процесами з числом відсікання від 340 до 800 дальтонів, які перебувають в стабільному сполученні з оксигідроксидом заліза. У контексті даного винаходу терміни "середньомасова молекулярна маса" та сч "середньочиспова молекулярна маса" означають відповідну середню молекулярну масу під час утворення о комплексів на основі всіх молекул декстрану від мономера і вище.
Ймовірною причиною того, чому декстрани з вищевказаним розподілом молекулярної маси не знайшли комерційного застосування у виробництві сполук залізо-декстран є те, що присутності сахаридів з малою молекулярною масою, яка є причиною токсичності та низької стабільності, не приділялося належної уваги, крім Ге! зо того належної уваги не приділялося також і тому факту, що декстрани з середньомасовою молекулярною масою приблизно 1000 дальтонів краще засвоюються організмом тварини або людини, ніж декстрани з більшою о молекулярною масою, які звичайно використовують в препаратах заліза. б
При використанні для парентерального введення сполуку, про яку йде мова, розчиняють або диспергують у водній рідині і її можна у такій формі постачати на ринок, причому, краще, коли вміст заліза становить 5-2095 о мас/об. З іншої сторони, сполука є достатньо стабільною для висушування без погіршення її властивостей за ї- допомогою звичайного процесу висушування, такого як висушування розпиленням, а тому сполуку можна також постачати на ринок у чистому вигляді, або у формі складової сухого порошку. Вміст заліза буде звичайно складати 15-4595мас/об.
В декстранах з відносно малою молекулярною масою, як тих, що розглядаються згідно з даним винаходом, «
Вплив кінцевих груп (частково гідровані альдегідні групи) на полімерні ланцюги є більш виразним, ніж у ств) с декстранів з більшою молекулярною масою, оскільки в залежності від маси число функціональних кінцевих груп . є вищим. Ці функціональні кінцеві групи проявляють тенденцію до підвищення нестабільності через реакції, в "» які залучаються Ге" та сахариди з малою молекулярною масою. Таким чином, відсутність Ге?" та сахаридів з малою молекулярною масою є навіть важливішою, ніж коли справа буде стосуватись декстранів з більшою молекулярною масою. Винахід також включає спосіб одержання сполуки залізо-декстран, описаної вище, -І причому цей спосіб включає наступні етапи:
Молекулярну масу декстрану зменшують шляхом гідролізу, при цьому декстрин гідрують для перетворення о функціональних альдегідних кінцевих груп на спиртові групи; гідрований декстран у формі водного розчину (Се) сполучають з принаймні однією водорозчинною сіллю заліза; після цього до одержаного розчину додають основу для утворення гідроксиду заліза; одержану суміш нагрівають для перетворення гідроксиду заліза в оксигідроксид о заліза як асоціативну сполуку з декстраном, при цьому спосіб відрізняється тим, що після гідролізу, але перед (Че) сполученням з водорозчинною сіллю заліза, декстрин піддають очищенню за допомогою одного чи більше мембранних процесів з використанням мембрани з числом відсікання, придатним для затримання декстрану з молекулярною масою вищою ніж 2700 дальтонів з можливістю подальшого гідролізу і одним або більше мембранними процесами, використовуючи мембрани з числом відсікання відсікання в межах від 340 до 800 дальтонів.
Ф, Кращий варіант втілення процесу включає: ко одержання водного розчину, що містить очищений гідрований декстран і принаймні одну водорозчинну сіль заліза; во регулювання рівня рН вказаного водного розчину до рівня вище 10 шляхом додавання основи; нагрівання суміші до температури вище 100"С до перетворення її на чорний або темно-коричневий колоїдний розчин, який можна фільтрувати крізь фільтр з розмірами отворів О,45мкм; подальше очищення та стабілізацію, використовуючи при цьому фільтрацію, нагрівання та мембранні процеси та додавання одного чи більше стабілізаторів та необов'язково висушування розчину для одержання 65 бажаної сполуки залізо-декстран як стабільного порошку. Розчини для ін'єкції можуть бути одержані шляхом повторного розчинення цього порошку, регулювання рівня рН, стерилізації шляхом фільтрації і заповнення одержаним розчином ампул або флаконів. Стерилізацію можна завершити шляхом обробки заповнених ампул чи флаконів в автоклаві.
Альтернативно стадію висушування пропускають і розчин для ін'єкцій одержують з очищеного розчину без проміжної стадії висушування.
Ще в одному кращому варіанті втілення винаходу гідрування декстрану здійснюють за допомогою боргідриду натрію у водному розчині.
Стабілізація може відбуватися шляхом додавання солі органічної оксикислоти, краще - цитрату.
Винахід також включає в себе застосування сполуки, яка містить або включає гідрований декстран з 7/0 бередньомасовою молекулярною масою 700-1400 дальтонів, краще - приблизно 1000 дальтонів, середньочисловою молекулярною масою (Мч) від 400 до 1400 дальтонів, при цьому 909омас. декстрану має молекулярну масу, меншу за 2700 дальтонів, а Мм 1095 фракції декстрану, що має найбільшу молекулярну масу, становить менше ніж 3200 дальтонів, які перебувають у стабільному сполученні з оксигідроксидом заліза, причому вищевказаний гідрований декстран було піддано очищенню мембранними процесами з числом відсікання 340-800 дальтонів, для приготування терапевтичної композиції для парентерального введення для профілактики або лікування дефіциту заліза у тварин або людей.
Далі винахід ілюструють приклади, які його не обмежують.
Приклад 1 (І) Гідрування та гідроліз декстрану 2522кг гідролізованого декстрану у формі пермеату після пропускання крізь мембрану з числом відсікання «5000 дальтонів гідролізують при рН 1,5 та температурі 9576.
За гідролізом стежили за допомогою гель-проникаючої хроматографії (ГПХ) і закінчували його, коли молекулярна маса матеріалу, який піддавали гідролізу, досягла бажаної величини, тобто середньомасова молекулярна маса складала 700-1400 дальтонів. сч
В результаті гідролізу одержали декстран з малою молекулярною масою, але при цьому також утворилась глюкоза. Після охолодження і нейтралізації вміст глюкози та олігомерів з малою молекулярною масою і) зменшують за допомогою мембранних процесів з числом відсікання 340-800 дальтонів. Після цього процесу 20 вміст декстрану, який визначають за допомогою оптичного обертання ( 50 -200), становить 1976кг, а кількість відновного цукру, який визначають за допомогою реактиву Сомогія, становить 36,890. іа
Здатність до відновлення зменшують шляхом обробки боргідридом натрію. Для цього до 1976бкг декстрану со додають 57кг боргідриду натрію при основному рН. Після обробки боргідридом натрію здатність до відновлення становить 1,595. Після цього розчин нейтралізують до рН «7,0, а потім деіонізують. Середні молекулярні маси Ме. та розподіл молекулярної маси визначають методом хроматографії. о
Хроматографія також показує, що вищевказані умови, а саме, що 909омас. має молекулярну масу, меншу за 32 2700 дальтонів, а середньомасова молекулярна маса (Мм) 1095 фракції декстрану, що мають найбільшу - молекулярну масу, становить менше ніж 3200 дальтонів, виконані.
Зв'ясовано, що Мм становить 1217, а Мч - 845 дальтонів. Кількість декстрану, яку одержали після деіонізації становить 1320кг, що було виявлено за допомогою оптичного обертання. « (ії) Синтез комплексу залізо-декстран 120кг декстрану, одержаного згідно в вищеописаною методикою, у формі 1895-го розчину змішують з 150кКг не) с Еесіз, 6Н»О. з» До перемішаного розчину додають УЗкг Ма»2СОз у формі насиченого водного розчину, а після цього рн підвищують до 10,5, використовуючи 24 літри концентрованого водного Маон (279омас/об.).
Одержану таким чином суміш нагрівають вище 1007"С, доки вона не перетвориться на чорний, темно-коричневий колоїдний розчин, який можна фільтрувати крізь фільтр з розмірами отворів 0,45мкм, після це. цього розчин охолоджують. Після охолодження розчин нейтралізують, використовуючи 12 літрів концентрованої о соляної кислоти до рН 5,80, а потім розчин піддають очищенню за допомогою мембранних процесів, доки вміст хлориду в розчині не стане меншим за 0,6895 в розрахунку на розчин, що містить 59омас/об. заліза. о Якщо вміст хлориду в розчині є меншим за бажаний, для одержання ізотонічного розчину додають хлорид г) 20 натрію, кінцевий рівень рН регулюють до рівня 5,6, а розчин піддають фільтрації крізь мембранний фільтр з розмірами отворів 0,45мкм (або - 0,2мкм). со Розчин висушують методом розпилення і одержують порошок декстран-залізо в готовій до продажу на ринку формі, або придатний до подальшої переробки.
Як альтернатива висушуванню розпиленням, розчин можна також використовувати для безпосереднього 59 одержання рідин для ін'єкцій з вмістом заліза, наприклад, 595, як описано вище.
Ф! Коли порошок залізо-декстран використовують для одержання розчинів для ін'єкцій чи інфузії, порошок знову розчиняють у водному середовищі, перевіряють рН і при потребі регулюють, а одержаним розчином заповнюють о ампули або флакони після стерилізації шляхом фільтрації.
Альтернативно, стерилізацію можна проводити шляхом обробки в автоклаві вже після заповнення розчином 60 ампул чи флаконів.
Приклад 2 (І) Гідрування та гідроліз декстрану
Цю частину синтезу проводили, як описано на етапі (і) в Прикладі 1, за винятком того, що використовували 54кг боргідриду натрію, а здатність до відновлювання зменшували таким чином до 395. бо (ії) Синтез комплексу залізо-декстран
120кг декстрану, одержаного згідно в вищеописаною методикою, у формі 1895-го розчину змішують з ЗООкг
Еесіз, 6Н2О.
До перемішаного розчину додають 180кг Ма».СОз у формі насиченого водного розчину, а після цього рн підвищують до 11,5, використовуючи 38 літрів концентрованого водного Маон (2795мас/об.).
Одержану таким чином суміш нагрівають вище 1007"С, доки вона не перетвориться на чорний, темно-коричневий колоїдний розчин, який можна фільтрувати крізь фільтр з розмірами отворів 0,45мкм, після цього розчин охолоджують. Охолоджений розчин нейтралізують, використовуючи 25 літрів концентрованої соляної кислоти до рН 5,60, а потім розчин піддають очищенню за допомогою мембранних процесів, доки вміст 7/0 хлориду в розчині не стане меншим за 1,195 в розрахунку на розчин, що містить 10905 ас/об, заліза.
Після цього додають оксикислоту у формі бкг лимонної кислоти, а Рн регулюють до рівня вище 8,0, використовуючи Маон, після чого розчин стабілізують, піднімаючи температуру вище 1007С протягом 60 хвилин.
Після рН регулюють до рівня 5,6 шляхом додавання концентрованої соляної кислоти. У випадку, якщо вміст хлориду в розчині є меншим за бажаний, його регулюють шляхом додавання Масі.
Після цього розчин фільтрують крізь мембранний фільтр з розмірами отворів 0,45мкм (або 0,2мкм).
Розчин висушують методом розпилення і приготування порошку декстран- залізо таким чином закінчується.
Цей порошок придатний для приготування рідкого препарату залізо-декстран, що містить приблизно 109омас/об, заліза.
Приклад З (І) Гідрування та гідроліз декстрану
Цю частину синтезу синтезу проводили, як описано в Прикладі 2 вище. (ії) Синтез комплексу залізо-декстран 8Окг декстрану, одержаного згідно в вищеописаною методикою, у формі 1095-го розчину змішують з 4ООкг
Еесіз, 6Н2О. с
До перемішаного розчину додають 232кг Ма»СОз у формі насиченого водного розчину, а після цього рн підвищують до 11,5, використовуючи 60 літрів концентрованого водного Масон(279омас/об). і)
Вищевказану суміш нагрівають вище 1007"С, доки вона не перетвориться на чорний, темно-коричневий колоїдний розчин, який можна фільтрувати крізь фільтр з розмірами отворів 0,45мкм, після цього розчин охолоджують. Охолоджений розчин нейтралізують, використовуючи 15 літрів концентрованої соляної кислоти до Ге! зо РН 5,60, а потім розчин піддають очищенню за допомогою мембранних процесів, доки вміст хлориду в розчині не стане меншим за 1,895 в розрахунку на розчин, що містить 2095мас/об, заліза. і,
Після цього додають оксикислоту, що складається з 8кг лимонної кислоти, рН регулюють до рівня вище 8,0, Ге! використовуючи Маосон, а розчин стабілізують, піднімаючи температуру вище 100" протягом 60 хвилин. Після цього рН регулюють до рівня 5,6 шляхом додавання концентрованої соляної кислоти. У випадку, якщо вміст о зв хлориду в розчині є меншим за бажаний, його регулюють шляхом додавання Масі. Розчин фільтрують крізь ї- мембранний фільтр з розмірами отворів 0,45мкм (або 0,2мкм). Розчин висушують методом розпилення і приготування порошку декстран-залізо таким чином закінчується. Цей порошок придатний для приготування рідкого препарату залізо-декстран, що містить приблизно 2095мас/об, заліза. У всіх трьох прикладах вихід порошку залізо-декстран становить вище 9395 в розрахунку на залізо, яке використовували у процесі. « - с
Claims (1)
- Формула винаходу з1. Залізо-декстранова сполука для використання як компонента в терапевтичній композиції для профілактики або лікування дефіциту заліза у тварин або людей шляхом парентерального введення, яка являє собою -І гідрований декстран з середньомасовою молекулярною масою (Мм) 7000-1400 дальтонів, краще - приблизно 1000 дальтонів та середньочисловою молекулярною масою (Мч) 400-1400 дальтонів, причому 90 90 мас. о декстрану має молекулярну масу меншу за 2700 дальтонів, а 10 95 мас. фракції декстрану, що має найбільшу о молекулярну масу, має молекулярну масу меншу за 3200 дальтонів, при цьому вказаний гідрований декстран було піддано очищенню за допомогою мембранних процесів з числом відсікання 340-800 дальтонів, який о перебуває в стабільному сполученні з оксигідроксидом заліза. Ге 2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що вона являє собою єдину або часткову складову сухого порошку.3. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що порошок, в якому вказана сполука є єдиною або частковою складовою, має вміст заліза 15-45 95 мас./об.4. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що вона є розчиненою або диспергованою у водній рідині.5. Сполука за п. 4, яка відрізняється тим, що вона є розчиненою або диспергованою у водній рідині в такій (Ф) кількості, що вміст заліза в одержаному розчині або дисперсії складає 5-20 90 мас./об. ГІ б. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, яка відрізняється тим, що її використовують для приготування терапевтичної композиції для профілактики або лікування дефіциту заліза у тварин або людей шляхом бо парентерального введення.7. Спосіб одержання залізо-декстранової сполуки за п. 1, в якому молекулярну масу декстрану зменшують шляхом гідролізу, а декстран гідрують для перетворення функціональних альдегідних груп на спиртові групи, після цього гідрований декстран у формі водного розчину комбінують з принаймні однією водорозчинною сіллю заліза, до одержаного розчину додають основу для утворення гідроксиду заліза, а одержану суміш нагрівають де для перетворення гідроксиду заліза на оксигідроксид заліза як асоціативну сполуку з декстраном, який відрізняється тим, що після гідролізу, але перед сполученням з водорозчинною сіллю заліза, декстран очищують за допомогою одного чи більше мембранних процесів з числом відсікання, яке дозволяє затримувати декстран з молекулярною масою більше 2700 дальтонів, з можливістю проведення додаткового гідролізу та одного або більше мембранних процесів з числом відсікання 340-800 дальтонів.8. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що включає наступні стадії: приготування водного розчину, що містить кінцевий гідрований декстран і принаймні одну водорозчинну сіль заліза, регулювання рН вказаного водного розчину до рівня вище 10 шляхом додавання основи, нагрівання суміші до температури вище 1002С, доки вона не перетвориться на чорний або темно-коричневий 70 колоїдний розчин, який можна піддавати фільтрації крізь фільтр з розмірами отворів 0,45 мкм, та очищення і стабілізацію розчину, використовуючи фільтрацію, нагрівання та мембранні процеси з додаванням одного чи більше стабілізаторів, і необов'язково висушування розчину для одержання бажаної залізо-декстранової сполуки у формі стабільного порошку.9. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що гідрування декстранів проводять за допомогою боргідриду 75 Натрію у водному розчині.10. Спосіб за п. 8, який відрізняється тим, що стабілізація включає в себе додавання принаймні однієї солі органічної оксикислоти, переважно вибраної з цитратів.11. Спосіб одержання рідини для ін'єкцій, що містить сполуку за п. 1, який відрізняється тим, що вказану сполуку у формі сухого порошку розчиняють у водному середовищі, регулюють рН, якщо в цьому є потреба, го Необов'язково додають стабілізатор, стерилізують рідину шляхом фільтрації перед заповненням ампул чи флаконів або піддають обробці в автоклаві після заповнення ампул чи флаконів.12. Спосіб одержання рідини для ін'єкцій, що містить сполуку за п. 1, який відрізняється тим, що рідину, одержану згідно зі способом за п. 7, очищують, регулюють вміст заліза і рівень рН, стабілізують і стерилізують шляхом фільтрації перед заповненням ампул чи флаконів або піддають обробці в автоклаві після с Заповнення нею ампул чи флаконів. 5) Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2004, М 11, 15.11.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. Ге») (зе) (о) «в) і -- . и? -і («в) се) (95) іЧе) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DK199800420A DK172860B1 (da) | 1998-03-25 | 1998-03-25 | Jerndextranforbindelse til anvendelse som komponent i et terapeutisk middel til forebyggelse af eller behandling af jernman |
PCT/DK1999/000160 WO1999048533A1 (en) | 1998-03-25 | 1999-03-24 | An iron-dextran compound for use as a component in a therapeutical composition for prophylaxis or treatment of iron-deficiency, a process for producing said iron-dextran compound and use of said compound for the preparation of a parenterally administrable therapeutical composition |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA70939C2 true UA70939C2 (uk) | 2004-11-15 |
Family
ID=8093321
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA2000095459A UA70939C2 (uk) | 1998-03-25 | 1999-03-24 | Залізо-декстранова сполука для профілактики або лікування дефіциту заліза, спосіб її приготування (варіанти) |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6291440B1 (uk) |
EP (1) | EP1066056B2 (uk) |
JP (1) | JP4558198B2 (uk) |
KR (1) | KR100612071B1 (uk) |
CN (1) | CN1147322C (uk) |
AR (1) | AR015738A1 (uk) |
AT (1) | ATE220560T1 (uk) |
AU (1) | AU740432B2 (uk) |
BR (1) | BRPI9908914B8 (uk) |
CA (1) | CA2322633C (uk) |
CZ (1) | CZ300823B6 (uk) |
DE (1) | DE69902154T3 (uk) |
DK (2) | DK172860B1 (uk) |
EA (1) | EA003427B1 (uk) |
ES (1) | ES2180279T5 (uk) |
HK (1) | HK1033426A1 (uk) |
HU (1) | HU228483B1 (uk) |
ID (1) | ID26778A (uk) |
NO (1) | NO329591B1 (uk) |
NZ (1) | NZ505983A (uk) |
PL (1) | PL195582B1 (uk) |
PT (1) | PT1066056E (uk) |
SI (1) | SI1066056T2 (uk) |
SK (1) | SK284499B6 (uk) |
TR (1) | TR200002733T2 (uk) |
UA (1) | UA70939C2 (uk) |
WO (1) | WO1999048533A1 (uk) |
ZA (1) | ZA200004016B (uk) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK173138B1 (da) | 1998-11-20 | 2000-02-07 | Pharmacosmos Holding As | Fremgangsmåde til fremstilling af en jerndextranforbindelse, jerndextranforbindelse fremstillet efter fremgangsmåden, farma |
WO2000061191A2 (en) * | 1999-04-09 | 2000-10-19 | Advanced Magnetics, Inc. | Heat stable coated colloidal iron oxides |
US7871597B2 (en) | 1999-04-09 | 2011-01-18 | Amag Pharmaceuticals, Inc. | Polyol and polyether iron oxide complexes as pharmacological and/or MRI contrast agents |
KR20020003344A (ko) * | 2001-12-17 | 2002-01-12 | 유형선 | 철분 보급제 경구 투여 제제 조성물 |
EA006720B1 (ru) * | 2002-04-09 | 2006-04-28 | Фармакосмос Холдинг А/С | Железосодержащие соединения декстрина для лечения железодефицитной анемии |
DE10249552A1 (de) | 2002-10-23 | 2004-05-13 | Vifor (International) Ag | Wasserlösliche Eisen-Kohlenhydrat-Komplexe, deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
US20060116349A1 (en) * | 2003-03-14 | 2006-06-01 | Luitpold Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for administration of iron for the treatment of restless leg syndrome |
DE102004031181A1 (de) * | 2004-06-28 | 2006-01-19 | Vifor (International) Ag | Phosphatadsorbens |
ITMO20050056A1 (it) | 2005-03-15 | 2006-09-16 | Biofer Spa | Processo per la preparazione di complessi del ferro trivalente con zuccheri mono-, di- e polisaccaridi. |
EP1757299A1 (de) | 2005-08-25 | 2007-02-28 | Vifor (International) Ag | Eisen(III)-Komplexverbindungen zur Behandlung von Eisenmangel-Zuständen bei Patienten mit chronisch-entzündlicher Darmerkrankung |
KR20080082674A (ko) | 2006-01-06 | 2008-09-11 | 루이트폴드 파머수티컬스, 인코퍼레이티드 | 철을 투여하기 위한 방법 및 조성물 |
EP1947120A1 (de) * | 2007-01-19 | 2008-07-23 | Vifor (International) Ag | Eisen-Kohlenhydrat-Komplex-Verbindungen |
EP1997833A1 (de) * | 2007-05-29 | 2008-12-03 | Vifor (International) Ag | Wasserlösliche Eisen-Kohlenhydratderivat-Komplexe, deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
CN101585887B (zh) * | 2008-05-22 | 2011-12-14 | 中国科学院过程工程研究所 | 应用纳滤技术对右旋糖酐铁络合物水溶液进行脱盐和浓缩的方法 |
SI2411053T1 (sl) * | 2009-03-25 | 2017-04-26 | Pharmacosmos Holding A/S | Stabilna spojina železovega oligosaharida |
CN101967205B (zh) * | 2010-10-12 | 2013-04-17 | 滨州学院 | 一种β-葡聚糖铁复合物及其制备方法 |
EP2537866A1 (en) * | 2011-06-21 | 2012-12-26 | Serumwerk Bernburg AG | Hydroxyethyl starch derivatives, method for manufacturing the same and therapeutical uses thereof |
PL398814A1 (pl) | 2012-04-16 | 2013-10-28 | Uniwersytet Jagiellonski | Zastosowanie pochodnych dekstranu do przeciwdzialania lub leczenia niedokrwistosci |
WO2015198304A1 (en) | 2014-06-22 | 2015-12-30 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising ferric citrate and methods for the production thereof |
CA2965722C (en) * | 2014-10-27 | 2023-02-14 | Pharmacosmos Holding A/S | Treatment or prevention of anaemia in pregnant non-human mammals |
WO2019048674A1 (en) | 2017-09-11 | 2019-03-14 | Pharmacosmos Holding A/S | COMPLEX IRON COMPOUNDS FOR THERAPEUTIC USE |
CN109646454A (zh) * | 2018-12-29 | 2019-04-19 | 博瑞生物医药(苏州)股份有限公司 | 异麦芽糖酐铁1000的制备方法 |
CN110183548B (zh) * | 2019-06-28 | 2021-05-18 | 瑞普(天津)生物药业有限公司 | 一种低分子葡聚糖铁的制备方法及其应用 |
WO2023012242A1 (en) | 2021-08-03 | 2023-02-09 | Pharmacosmos Holding A/S | Iron complex compounds for subcutaneous use in therapy of iron deficiency in companion animals |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK117730A (uk) | ||||
USRE24642E (en) | 1959-04-28 | Therapeutic preparations of iron | ||
US2885393A (en) | 1956-02-24 | 1959-05-05 | R K Laros Company | Dextran-iron complex and process for making same |
US3093545A (en) | 1960-08-29 | 1963-06-11 | Armour Pharma | Therapeutic iron-dextran preparations |
US3234209A (en) * | 1963-09-13 | 1966-02-08 | Chemicals Inc | Process for making iron hydrogenated dextran |
DE1293144B (de) * | 1964-11-04 | 1969-04-24 | Hausmann Ag Labor | Verfahren zur Herstellung von Komplexverbindungen des Eisens mit Sorbit, Gluconsaeure und einem Oligosaccharid |
GB1183940A (en) | 1966-10-22 | 1970-03-11 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Ferric Hydroxide Complexes |
GB1200902A (en) | 1967-05-13 | 1970-08-05 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Iron-dextran complexes |
CH507993A (de) | 1967-07-13 | 1971-05-31 | Kutnowskie Zakl Farma | Verfahren zur Herstellung von Eisen(III)-komplexverbindungen mit hydriertem Dextran |
DK129353B (da) | 1968-04-29 | 1974-09-30 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Analogifremgangsmåde til fremstilling af et ferrihydroxid-dextranderivatkompleks eller en opløsning deraf. |
US3697502A (en) | 1969-11-03 | 1972-10-10 | Christensen Henry M | Method of making iron dextran-preparations |
GB1562913A (en) * | 1976-06-16 | 1980-03-19 | Fisons Ltd | Fractionating fluid mixtures of dextrans |
DE3422249A1 (de) * | 1984-06-15 | 1985-12-19 | Pfeifer & Langen, 5000 Köln | Wasserloesliches eisendextran und verfahren zu seiner herstellung |
US4827945A (en) | 1986-07-03 | 1989-05-09 | Advanced Magnetics, Incorporated | Biologically degradable superparamagnetic materials for use in clinical applications |
US5102652A (en) * | 1986-07-03 | 1992-04-07 | Advanced Magnetics Inc. | Low molecular weight carbohydrates as additives to stabilize metal oxide compositions |
IT1263831B (it) * | 1993-01-29 | 1996-09-04 | Paolo Chiesi | Complessi di inclusione multicomponente ad elevata solubilita' costituiti da un farmaco di tipo basico, un acido ed una ciclodestrina |
RU2093577C1 (ru) * | 1993-11-04 | 1997-10-20 | Государственный институт кровезаменителей и медицинских препаратов | Способ получения декстрана |
GB9402029D0 (en) * | 1994-02-03 | 1994-03-30 | Smithkline Beecham Plc | Novel formulation |
US5624668A (en) * | 1995-09-29 | 1997-04-29 | Luitpold Pharmaceuticals, Inc. | Iron dextran formulations |
-
1998
- 1998-03-25 DK DK199800420A patent/DK172860B1/da not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-03-24 JP JP2000537579A patent/JP4558198B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-24 DK DK99908785T patent/DK1066056T4/da active
- 1999-03-24 PL PL99343164A patent/PL195582B1/pl unknown
- 1999-03-24 AR ARP990101309A patent/AR015738A1/es active IP Right Grant
- 1999-03-24 AT AT99908785T patent/ATE220560T1/de active
- 1999-03-24 CN CNB998042498A patent/CN1147322C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-24 TR TR2000/02733T patent/TR200002733T2/xx unknown
- 1999-03-24 US US09/509,454 patent/US6291440B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-24 EA EA200000981A patent/EA003427B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-03-24 ID IDW20001881A patent/ID26778A/id unknown
- 1999-03-24 AU AU28273/99A patent/AU740432B2/en not_active Ceased
- 1999-03-24 DE DE69902154T patent/DE69902154T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-24 NZ NZ505983A patent/NZ505983A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-03-24 HU HU0101189A patent/HU228483B1/hu unknown
- 1999-03-24 ES ES99908785T patent/ES2180279T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-24 CA CA002322633A patent/CA2322633C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-24 CZ CZ20003535A patent/CZ300823B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-03-24 BR BRPI9908914 patent/BRPI9908914B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-03-24 PT PT99908785T patent/PT1066056E/pt unknown
- 1999-03-24 KR KR1020007010563A patent/KR100612071B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-03-24 SI SI9930103T patent/SI1066056T2/sl unknown
- 1999-03-24 UA UA2000095459A patent/UA70939C2/uk unknown
- 1999-03-24 WO PCT/DK1999/000160 patent/WO1999048533A1/en active IP Right Grant
- 1999-03-24 SK SK1409-2000A patent/SK284499B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-03-24 EP EP99908785A patent/EP1066056B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-08-07 ZA ZA200004016A patent/ZA200004016B/xx unknown
- 2000-08-18 NO NO20004151A patent/NO329591B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-06-13 HK HK01104034A patent/HK1033426A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA70939C2 (uk) | Залізо-декстранова сполука для профілактики або лікування дефіциту заліза, спосіб її приготування (варіанти) | |
UA57140C2 (uk) | Сполука залізо-декстран, спосіб її одержання, фармацевтична композиція, спосіб її одержання | |
JP5426010B2 (ja) | 安定な鉄オリゴ糖化合物 | |
JP4520748B2 (ja) | 鉄欠乏性貧血の治療のための鉄デキストリン化合物 | |
US20030171598A1 (en) | Aminoacid-iodine complex | |
CN114957511B (zh) | 一种褐藻胶寡糖锌及其制备方法和应用 | |
CN117229429B (zh) | 一种壳寡糖硫酸盐及其制备方法 | |
MXPA00007959A (en) | An iron-dextran compound for use as a component in a therapeutical composition for prophylaxis or treatment of iron-deficiency, a process for producing said iron-dextran compound and use of said compoundfor the preparation of a parenterally administrabl | |
CZ20004325A3 (cs) | Způsob výroby sloučeniny železa a dextranu | |
JPH0597661A (ja) | 薬物徐放剤 |