UA57140C2 - Сполука залізо-декстран, спосіб її одержання, фармацевтична композиція, спосіб її одержання - Google Patents
Сполука залізо-декстран, спосіб її одержання, фармацевтична композиція, спосіб її одержання Download PDFInfo
- Publication number
- UA57140C2 UA57140C2 UA2000116538A UA00116538A UA57140C2 UA 57140 C2 UA57140 C2 UA 57140C2 UA 2000116538 A UA2000116538 A UA 2000116538A UA 00116538 A UA00116538 A UA 00116538A UA 57140 C2 UA57140 C2 UA 57140C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- dextran
- iron
- molecular weight
- compound
- groups
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 35
- -1 Iron-dextran compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 27
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims abstract description 90
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 47
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 28
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims abstract description 27
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 27
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims abstract description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 206010022971 Iron Deficiencies Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 37
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 16
- NCNCGGDMXMBVIA-UHFFFAOYSA-L iron(ii) hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Fe+2] NCNCGGDMXMBVIA-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- 235000014413 iron hydroxide Nutrition 0.000 claims description 15
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 15
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 claims description 12
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 11
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 11
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 10
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CUPCBVUMRUSXIU-UHFFFAOYSA-N [Fe].OOO Chemical compound [Fe].OOO CUPCBVUMRUSXIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 6
- 229910021519 iron(III) oxide-hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 5
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 5
- 230000035699 permeability Effects 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 5
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 4
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 claims description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 claims description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 3
- PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L Ferrous fumarate Chemical class [Fe+2].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L 0.000 claims 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 2
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 3
- MVZXTUSAYBWAAM-UHFFFAOYSA-N iron;sulfuric acid Chemical compound [Fe].OS(O)(=O)=O MVZXTUSAYBWAAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 11
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000015710 Iron-Deficiency Anemia Diseases 0.000 description 7
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 6
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 3
- 150000002506 iron compounds Chemical class 0.000 description 3
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 241001289435 Astragalus brachycalyx Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 235000002917 Fraxinus ornus Nutrition 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 231100000693 bioaccumulation Toxicity 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000010981 drying operation Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229960004887 ferric hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical class N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M iron chloride Chemical compound [Cl-].[Fe] FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029416 iron-dextran complex Drugs 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N levoglucosan Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2CO[C@@H]1O2 TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoferriooxy)iron hydrate Chemical compound O.O=[Fe]O[Fe]=O NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N spizofurone Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)C)=CC=C2OC21CC2 SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0021—Dextran, i.e. (alpha-1,4)-D-glucan; Derivatives thereof, e.g. Sephadex, i.e. crosslinked dextran
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/716—Glucans
- A61K31/721—Dextrans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Obesity (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
У способі одержання сполуки залізо-декстран для застосування при парентеральному лікуванні браку заліза у людей або тварин одержують стійку сполуку потрібної відносно низької молекулярної маси шляхом застосування спершу гідрогенізації, а потім окиснення, для перетворення відновлювальних термінальних груп у молекулах декстрану до реакції з залізом. Шляхом варіювання співвідношення гідрогенізованих груп та окиснених груп змінюють середню молекулярну масу отриманої в результаті сполуки залізо-декстран.
Description
Опис винаходу
Викликана браком заліза анемія описується як одна з найпоширеніших, а можливо, і найпоширеніша 2 патологія серед людей, якщо розглядати її у глобальному масштабі. У сучасному свинарстві та розведенні інших домашніх тварин викликана браком заліза анемія також становить проблему, якщо не було вжито належних профілактичних заходів.
Хоча викликаній браком заліза анемії можна запобігти або вилікувати її шляхом перорального введення залізовмісних композицій, у багатьох випадках віддають перевагу залізовмісним композиціям для 70 парентерального введення з метою уникнення нерівномірності біонакопичування, яка трапляється при пероральному введенні, та забезпечення ефективного введення.
Таким чином, залізовмісні композиції для парентерального застосування, тобто, підшкірного, внутрішньом'язового або внутрішньовенного введення, вже багато років перебувають у розпорядженні ветеринарів та лікарів. 12 Як компоненти у композиціях для парентеральних ін'єкцій від викликаної браком заліза анемії, вживалися або пропонувалися різні залізовмісні речовини, такі, як сахаратний оксид заліза. Однак найбільш вживаними композиціями з прийнятих на сьогоднішній день є такі, що включають комбінований продукт оксигідроксиду заліза (або гідроксиду заліза), зв'язаний з декстраном, оскільки такі композиції є менш токсичними, ніж, наприклад, сахарати заліза. Декстран є полімерним вуглеводом, утвореним мікроорганізмами І еисоповіос тевепієгоїдев.
Залізовмісна композиція для парентеральної ін'єкції має задовольняти кільком вимогам, включаючи доступність заліза для синтезу гемоглобіну, відсутність місцевих або загальних побічних ефектів та стійкість при зберіганні що дозволяє досягати задовільного терміну зберігання при температурі навколишнього середовища. с 29 Залізо-декстранові композиції для лікування анемія продаються вже кілька десятиліть, і будь-які зміни у Ге) способі виробництва та виборі вихідних матеріалів пропонувалися з метою поліпшення стійкості цих композицій та зниження кількості побічних ефектів при їх введенні.
Як приклади патентів, що стосуються цих проблем, можна навести такі:
У патенті ОЗ 2,885,393 (1959) описано основний спосіб одержання комплексу залізо-декстран, у якому о середня молекулярна маса декстрану становить від 30000 до 80000 Дальтонів (Да) або менше. Придатність цих «Її комплексів для лікування людей з опису даного патенту не виявляється.
Патент 05 Ке. 24,642 (1959), на який нами робиться посилання, включає детальне пояснення вимог до - розчину заліза, призначеного для внутрішньом'язовогої ін'єкції. Патент стосується практично неіонного ча комплексу гідроксиду заліза з декстраном, що має середню характеристичну в'язкість при 25"7С від приблизно 0,025 до приблизно 0,25, а також способу одержання такого комплексу шляхом контактування вищеописаного о декстрану з гідроксидом заліза, утвореним іп зйи шляхом реакції між сіллю заліза та лужною основою. При цьому не давалося ніякої інформації щодо потрібної молекулярної маси декстрану і не вказувалося на жодну модифікацію декстрану, крім часткової деполімеризації. «
Патент ОБ 3,093,545 (1963). У цьому патенті описано деякі деталі, такі, як температура та значення рН в З Уудосконаленому способі одержання продукту, який, очевидно, є дуже схожим на одержаний згідно з останнім с згаданим вище патентом.
Із» У ОВ 1,200,902 (1970) вказано, що, на відміну від одержання гідроксиду заліза Іп зйш, більш вигідним є попереднє формування гідроксиду заліза за регульованих умов, оскільки такий гідроксид заліза легко утворює комплекси з декстранами. Вказується, що не лише частково деполімеризований декстран, що має вагову середню молекулярну масу, наприклад, у межах 500-50000Да, в оптимальному варіанті - у межах 1000-10000Да, і-й але, як теоретично можливі, враховують також модифіковані форми або похідні декстрану, такі, як -і гідрогенізовані декстрани, або окиснені декстрани, або очищені лугом декстрани. Однак єдиними конкретно згаданими декстранами є окиснені декстрани, що мають середню молекулярну масу відповідно 3000 та 5000Да. - Гідроксид заліза попередньо підготовляють до контакту з декстраном. Це означає, що отриманий в результаті ї» 20 продукт складається з оксигідроксиду заліза, на якому декстран утворює покриття на відміну від більш гомогенних продуктів, утворених шляхом осадження гідроксиду заліза іп зіш, тобто, у присутності декстрану. с Патент ОК 117,730 (1970) стосується способу, згідно з яким гідрогенізований декстран, що має молекулярну масу від 2000 до 10000Да, приводять у реакцію з гідроксидом заліза у водному середовищі. Середня молекулярна маса декстрану, застосованого у прикладах втілення, не вказується. Однак вказано 29 характеристичну в'язкість, яка становить приблизно 0,05, що може відповідати середній молекулярній масі
ГФ) приблизно 5000Да. юю УК 122,398 (1972) також описано застосування гідрогенізованого декстрану для одержання комплексних сполук з гідроксидом заліза і пояснюється, що токсичність є значно нижчою, ніж при застосуванні негідрогенізованого декстрану. Предметом патенту є спосіб, згідно з яким мокрий гідроксид заліза змішують з 60 сухим гідрогенізованим декстраном і після необов'язкового додавання лимонної кислоти або цитрату суміш нагрівають і очищують. в ' ОБ 3,697,502 (1972) описано спосіб одержання залізо-декстранової композиції, згідно з яким лимонну кислоту додають до декстрану і одночасно здійснюють додавання розчину гідроксиду лужного металу та розчину хлориду заліза. Середня молекулярна маса декстрану становить від 3000 до 20000Да. Декстран, застосований у бо прикладах втілення, має молекулярну масу відповідно 7000 та 10000Да.
ОК 129,353 (1974) стосується аналогічного способу одержання похідної сполуки гідроксид заліза-декстран при середній молекулярній масі декстрану не більше 50000Да, причому термінальні групи його полімерних ланцюгів було модифіковано для перетворення термінального відновлювального ангідроглюкозного елемента на відповідну групу карбонової кислоти. Хоча межі, визначені для молекулярної маси декстрану, є дуже широкими, тобто, від 500 до 50000Да, в оптимальному варіанті - від 1000 до 10000Да, єдиний наведений як приклад декстран має середню молекулярну масу 5000Да.
ОК 129,942 (1974) є схожим з останнім згаданим вище німецьким патентом і стосується одержання комплексів гідроксиду заліза з декстрангептоновою кислотою або декстрингептоновою кислотою. Пептонові 7/0 Кислоти одержують шляхом гідролізації відповідних ціангідридів.
Патенти 05 4,827,945 (1989) та 5,102,652 (1992) обидва стосуються суперпарамагнетичних оксидів металів, таких, як оксиди заліза, вкриті або асоційовані з полімерними матеріалами, такими, як декстран. Полімер контактує з сумішшю оксидів металів на двох різних етапах окиснення для утворення суперпарамагнетичного комбінованого продукту, який згодом окиснюють для перетворення всіх оксидів металів на найвищі з /5 вищезгаданих ступенів окиснення. Цей продукт є особливо корисним як контрастний агент при відображенні з застосуванням магнітного резонансу для медичної діагностики. Однак згадується також, що його можна застосовувати для лікування викликаної браком заліза анемії. Молекулярна маса полімерів, включаючи вуглеводи, такі, як декстран, в оптимальному варіанті становить від 5000 до 250000Да.
Незважаючи на спроби поліпшення залізо-декстранових композицій для лікування анемії, як видно з 2о вищенаведених патентів, композиції, одержані на даному рівні техніки, все ж мають деякі недоліки.
Це є результатом того, що у деяких пацієнтів ці композиції можуть викликати затяжну надмірну чутливість, або важкі анафілактичні побічні ефекти, які в результаті можуть спричинити, наприклад, задишку, гіпотонію, шок та смерть. Спостерігають також інші вияви токсичної реакції.
Крім того, деякі композиції існуючого рівня техніки не можуть відповідати сучасним вимогам щодо сч стійкості. Брак стійкості може виявити себе у гелеутворенні рідини або осадженні гідроксиду або о оксигідроксиду заліза.
До того ж, сприятлива дія наявних у продажу залізо-декстранових композицій на синтез гемоглобіну у пацієнтів, що приймають вищезгадані композиції, виявляється досить пізно після введення, і відновлення потрібного рівня гемоглобіну часто відбувається повільніше, ніж це вимагається. о зо У неопублікованій датській патентній заявці 420/98, яка розглядається одночасно з даною заявкою (і на яку нами робиться посилання), описано винахід за допомогою якого долаються певні вищезгадані недоліки. В основі « вищезгаданого винаходу лежить розуміння того, що багато з зазначених недоліків є пов'язаними з присутністю «- недостатньо гідролізованого декстрану відносно високої молекулярної маси у декстрані, застосованому як вихідний матеріал, а також з присутністю у ньому сахаридів низької молекулярної маси. ї-
Це розуміння застосовують для одержання, в тому числі за допомогою мембранної технології, сполуки ю залізо-декстран, яка відрізняється тим, що вона включає гідрогенізований декстран, що має вагову середню молекулярну масу (Мм/) від 700 до 1400Да, в оптимальному варіанті - приблизно 1000Да, числову середню молекулярну масу (Мп) від 400 до 1400Да і тим, що 90956 за масою декстрану мають молекулярну масу менше, ніж 2700Да, а Мму 1095 за масою фракції декстрану, що має найвищу молекулярну масу, є меншою за З 200Да у « стійкому зв'язку з оксигідроксидом заліза. з с Хоча продукт вищезгаданої датської патентної заявки 420/98 і є значно поліпшеним стосовно зниження токсичної реакції та зниження тенденції до викликання надмірної чутливості або анафілактичних побічних ;» ефектів, а також має поліпшену стійкість, все ж існує потреба у засобі регулювання середньої молекулярної маси кінцевої залізо-декстранової сполуки, а отже, доступності заліза для синтезу гемоглобіну в організмі, людини або тварин. с Якщо сполуку залізо-декстран, що має вміст заліза, наприклад, 15-45956 за масою, одержують з застосуванням декстрану, що має вагову середню молекулярну масу приблизно 1000Да, у якому практично всі
Ш- відновлювальні альдегідні групи було гідрогенізовано до спиртових груп, видимий пік молекулярної маси (Мр), - як правило, становить приблизно 140000Да.
Він має бути здатним на утворення залізо-декстранових сполук нижчої молекулярної маси та поліпшеної о стійкості, особливо, для отримання сполук, у яких залізо є лего доступним для синтезу гемоглобіну в о організмах людини або тварин.
В основі даного винаходу лежить розуміння того, що стійку сполуку залізо-декстран відносно низької молекулярної маси можна одержати, якщо відновлювальні альдегідні групи гідролізованого декстрану перед ов реакцією з залізом лише частково гідрогенізувати у спирті. Молекулярна маса сполуки залізо-декстран, утвореної при такій попередній обробці декстрану, є значно нижчою за молекулярну масу сполуки (Ф, залізо-декстран, одержаної з застосуванням подібного гідролізованого декстрану, попередньо обробленого ка лише шляхом гідрогенізації, можливо, повної. Шляхом регулювання співвідношення кількості відновлювальних груп, гідрогенізованих до кількості окиснених відновлювальних груп, можна впливати на середню молекулярну бо масу отриманої в результаті сполуки залізо-декстран. Однак, якщо пропорція окиснених груп у декстрані буде надто високою, сполука залізо-декстран матиме недостатню стійкість. Виявилося, що для отримання стійкого продукту кількість відновлювальних груп у декстрані до окиснення не повинна перевищувати обсягу, що відповідає 1595 за масою.
Таким чином, даний винахід стосується способу одержання стійкої сполуки залізо-декстран, що має відносно 65 низьку молекулярну масу і вузький інтервал розподілу молекулярної маси, причому молекулярну масу декстрину знижують шляхом гідролізу, і його функціональні альдегідні термінальні групи перетворюють на спиртові групи шляхом гідрогенізації, гідрогенізований декстран як водний розчин комбінують з принаймні однією розчинною у воді сіллю заліза, до отриманого в результаті розчину додають основу для утворення гідроксиду заліза і отриману в результаті суміш нагрівають для перетворення гідроксиду заліза на оксигідроксид заліза як асоційовану сполуку з декстраном, причому гідрогенізація є лише частковою, з залишенням, однак, не більше 1596 за масою відновлювального цукру, розрахованих на основі загальної кількості вуглеводів, і вищезгаданий декстран до комбінування з сіллю заліза і після піддання гідрогенізації піддають окисненню, вищезгадану гідрогенізацію та окиснення здійснюють для отримання декстрану, у якому практично всі альдегідні групи є перетвореними на спиртові та карбоксильні групи. 70 Таким чином, гідрогенізацію здійснюють до окиснення як часткову гідрогенізацію, залишаючи частину альдегідих груп декстрану непрореагованими, а окиснення здійснюють згодом для отримання практично повного перетворення вищезгаданої частини альдегідних груп на групи карбонових кислот.
Вважають, що через таку послідовність гідрогенізації та окиснення досягають вигідного розподілу отриманого в результаті спиртових груп та груп карбонових кислот, оскільки через здійснення гідрогенізації як /5 початкової операції спочатку відбувається утворююча спирт гідрогенізація в альдегідних групах, прикріплених до молекул декстрану відносно низької молекулярної маси, тоді як альдегідні групи на декстранах більш високої молекулярної маси спочатку реагують на етапі окиснення, що означає, що групи карбонових кислот, утворені шляхом окиснення, значною мірою вводяться у декстран більш високої молекулярної маси.
Цей розподіл спиртових груп та груп карбонових кислот на фракції нижчої молекулярної маси та більш 2о високої молекулярної маси, відповідно, має перевагу, оскільки можна очікувати, що стійкість отриманого в результаті продукту була б кращою, якби спиртові групи та групи карбонових кислот розподілялися випадково, і ще кращою, якби групи карбонових кислот спочатку були присутні у частині декстрану з нижчою молекулярною масою.
Однак цей винахід не обмежується якоюсь конкретною теорією, що стосується обгрунтування задовільної сч ов стійкості продукту, одержаного завдяки вищезгаданому варіантові втілення.
У декстранах відносно низької молекулярної маси, які спочатку розглядали згідно з даним винаходом, вплив (8) термінальних груп (альдегідні групи, гідрогенізовані у спиртові групи або окиснені у групи карбонових кислот) на полімерних ланцюгах є значно більш явним, ніж у декстранах більш високої молекулярної маси, оскільки фракція (на основі маси) функціональних термінальних груп є вищою. Отже, важливо, щоб групи карбонових о
Зо Кислот, які за інших умов можуть викликати нестійкість, були присутні у фракції молекул декстрану відносно високої молекулярної маси. -
В оптимальному варіанті гідрогенізацію здійснюють за допомогою боргідриду натрію у водному розчин. «-
Окиснення в оптимальному варіанті здійснюють за допомогою гіпохлориту, краще - гіпохлориту натрію, в основному, водному розчині. -
Важливо застосовувати окиснювач, що має окиснювальну здатність, придатну для перетворення альдегідних (3 груп на групи карбонових кислот без впливу на інші ділянки молекул декстрану. Шляхом випробування на основі
ЯМР-аналізу отриманих в результаті декстранів виявили, що гіпохлорит натрію у цьому відношенні є придатним окиснювачем, оскільки здається, що всі атоми кисню, введені шляхом окиснення, є присутніми у групах карбонових кислот. «
Спосіб даного винаходу, в принципі, не обмежується застосуванням декстранів, що мають конкретні в с показники молекулярної маси та розподілу молекулярної маси, однак перевагу віддають застосуванню . декстрану, який до утворення сполуки залізо-декстран має молекулярну масу, нижчу за 7500Да. Для отримання а продукту, який з загальних міркувань вважають найбільш придатним для лікування викликаної браком заліза анемії, перевагу віддають варіантові втілення способу, в якому після гідролізу, але до комбінування з розчинною у воді сіллю заліза декстран очищують одним або кількома мембранними способами з застосуванням с мембрани, що має показник пропускання, придатний для утримання декстрану з молекулярною масою понад 2700Да, можливо, з подальшим гідролізом та з подальшим виконанням одного або кількох мембранних способів
Ш- із застосуванням мембран з показником пропускання від 340 до 800Да, що видаляють менші молекули. - Оптимальний варіант втілення включає такі заключні етапи способу: одержання водного розчину, що включає очищений гідрогенізований і окиснений декстран та принаймні одну ве розчинну у воді сіль заліза; о доведення рН вищезгаданого водного розчину до показника більше 10 шляхом додавання основи; нагрівання суміші до температури понад 100"С, доки вона не перетвориться на чорний або темно-бурий колоїдний розчин, який після цього фільтрують крізь фільтр О,45мкм; і подальшу нейтралізацію, очищення та стабілізацію з застосуванням фільтрування, нагрівання та мембранних способів і додавання одного або кількох стабілізаторів, а також необов'язкового висушування розчину для
Ф) отримання потрібної сполуки залізо-декстран у вигляді стійкого порошку. Рідини для ін'єкцій одержують шляхом ка повторного розчинення цього порошку, регулювання рН, стерилізації шляхом фільтрування та поміщення в ампули або флакони. Стерилізація також може довершуватися автоклавною обробкою заповнених ампул або бо флаконів.
В альтернативному варіанті операцію висушування пропускають і рідину для ін'єкцій одержують з очищеного розчину без її проміжного висушування.
Як було пояснено вище, характерною ознакою винаходу є врегулювання співвідношення альдегідних груп гідрогенізованого декстрану та груп декстранів окисненого альдегіду, а також загального відсотка таких груп. 65 Суттєвим є те, що практично всі відновлювальні групи у гідролізованому декстрані, застосовані як вихідний матеріал, перетворюються шляхом гідрогенізації або окиснення. Причиною є те, що будь-які відновлювальні групи, що залишаються, реагують зі сполуками заліза при контакті з ними для утворення залізних сполук, які при парентеральному введенні є більш токсичними, ніж залізні сполуки.
Таким чином, інший оптимальний варіант втілення способу згідно з винаходом характеризується тим, що окиснення гідролізованого і гідрогенізованого декстрану здійснюють з метою зниження вмісту відновлювального цукру до рівня, що не перевищує 49о за масою. Кількість відновлювального цукру у гідролізованому декстрані перед гідрогенізацією у жодноу разі не є вирішальною і, як правило, становить від 20 до 5095 за масою.
Винахід також включає сполуку залізо-декстран та одержану вищевказаним способом сполуку, яка характеризується тим, що видимий пік її молекулярної маси (Мр) становить 50000-150000Да, краще - 70000 - 70 130000Да, ще краще - від 80000 до 120000Да, а вміст заліза становить 2215-4595 за масою. Коли водну композицію такої сполуки залізо-декстран внутрішньом'язово вводять пацієнтові, що страждає від викликаної браком заліза анемії, позитивний вплив на продукування гемоглобіну може спостерігатися раніше, ніж при відповідній кількості заліза, введеного у складі композиції на основі існуючих она ринку сполук залізо-декстран, що мають видимий пік молекулярної маси нижче 150000Да.
У даному описі та у формулі, що додається, позначення молекулярної маси стосуються маси, визначеної шляхом гель-проникної хроматографії.
Стійкість визначали як відсутність видимих шкідливих змін, таких, як утворення гелю або осадження продукту після нагрівання до 70"С або вищої температури протягом 10хв.
Винахід також включає фармацевтичну композицію для профілактики або лікування браку заліза шляхом 2о парентерального введення, яка характеризується тим, що вона включає вищезазначену сполуку.
Така фармацевтична композиція в оптимальному варіанті як стабілізатор також включає сіль органічної оксикислоти, краще - вибрану з-поміж цитратів та глюконатів.
Ї нарешті, винахід включає застосування сполуки залізо-декстран, як вказано вище, для одержання терапевтичної композиції для парентерального введення для профілактики або лікування браку заліза шляхом сч г5 парентерального введення.
Винахід докладніше пояснюється за допомогою нижчеподаних прикладів, які не є вичерпними. і)
Приклад 1 (І) Гідроліз, гідрогенізація та окиснення декстрану 2,522кг гідролізованого декстрану, зібраного як розчинена речовина з мембрани, що має показник о зо пропускання «5000Да, гідролізують при рНІ,5 при температурі 9575.
Гідроліз контролювали із застосуванням гель-проникної хроматографії (РОС) і припиняли шляхом - охолодження, коли визначали, що молекулярна маса матеріалу, який піддавали гідролізові, досягла потрібного «- значення, тобто, вагової середньої молекулярної маси 700-1400Да.
Шляхом гідролізу отримують декстран низької молекулярної маси, але при цьому також утворюється глюкоза. ї-
Після охолодження та нейтралізації кількість глюкози та олігомерів з дуже низькою молекулярною масою ю зменшують за допомогою мембрани, що має показник пропускання 340-800Да.
Після цього шляхом оптичного обертання визначали вміст декстрану ( ар - 200), який становив 1976кг, а кількість відновлювального цукру, визначена із застосуванням реагента Зотодуї, становила 32,0905 за масою. «
Відновлювальну здатність спочатку знижують шляхом обробки боргідридом натрію. До 939кг декстрану додають 18,4кг боргідриду натрію при основному рН. Завдяки цій частковій гідрогенізації можна розраховувати, ще) с що серед підданих гідрогенізації альдегідних груп більшість складатимуть декстрани з відносно низькою ц молекулярною масою. "» Після обробки боргідридом натрію відновлювальна здатність становить 6,5395 за масою.
Після цього розчин нейтралізують до рН « 7,0, а згодом деіонізують. Середню молекулярну масу та розподіл молекулярної маси визначають шляхом хроматографії. (9) Хроматографія також виявляє, що 9095 за масою декстрану має молекулярну масу менше, ніж 2700Да, і що вагова середня молекулярна маса (Мм/) 10956 за масою фракції декстрану, що має найвищу молекулярну масу, - становить менше 3200Да. - Було виявлено, що Мм/ становить 1200, а числова середня молекулярна маса (Мп) становить 800Да.
Після цього здійснюють окиснення, застосовуючи гіпохлорит натрію при рНеО,5 і при температурі 507С. е Додають 1075л 1595 водного розчину Масосі (маса/об'єм). 2 По закінченні окиснення кількість відновлювального цукру становить 0,995 за масою.
Після окиснення здійснюють діафільтрування на чистій воді для отримання питомої провідності Зт5/см.
Кількість декстрану на цьому етапі становила 635кг. ЯМР-аналіз показував, що всі атоми кисню з подвійними зв'язками були присутні як групи карбонових кислот. (ії) Синтез сполуки залізо-декстран о ЗООкг декстрану, одержаного, як вказано вище, у вигляді 1590 розчину змішують з ЗбОкг Ресіз х 6Н2О. ко До суміші при перемішуванні додають 250кг Ма»2СО»з у вигляді насиченого водного розчину для доведення до рНЗ,5, а після цього рН підвищують до 11,5, застосовуючи 50 літрів концентрованого водного розчину МаАОН 6о (2795 маса/об'єм).
Одержану таким чином суміш нагрівають до температури понад 100"С, доки вона не перетвориться на чорний або темно-бурий колоїдний розчин, який фільтрують крізь 045мкм фільтр. Розчин охолоджують, нейтралізують до рНБ,ОО, застосовуючи концентровану хлористоводневу кислоту, і фільтрують. Розчин очищують, застосовуючи мембранні способи, доки вміст хлориду у розчині не стане меншим за 0,6890 65 розрахованих на основі розчину, що містить 595 (маса/об'єм) заліза.
Якщо вміст хлориду у розчині є меншим, ніж потрібно для отримання ізотонічного розчину, додають хлорид натрію, рН остаточно доводять до 5,6 і розчин фільтрують крізь 0,45мкм (або, в альтернативному варіанті, 0,2мкм) мембранний фільтр.
Розчин висушують розпилюванням, і одержують залізо-декстрановий порошок, готовий для реалізації або подальшої обробки.
У варіанті з альтернативним висушуванням розпилюванням розчин застосовують для безпосереднього одержання рідини для ін'єкцій, що має вміст заліза, наприклад, 595, як описано вище.
При застосуванні залізо-декстранового порошку для одержання рідин для ін'єкцій або вливання порошок знову розчиняють у водному середовищі, перевіряють рівень рН, якщо необхідно, врегульовують, і розчин /о розливають в ампули або флакони після стерилізації шляхом фільтрування. В альтернативному варіанті стерилізацію здійснюють шляхом автоклавної обробки після поміщення в ампули або флакони.
Приклад 2 (І) Гідроліз, гідрогенізація та окиснення декстрану
Цю частину синтезу здійснюють, як описано вище у пункті (ї) Прикладу 1. (ії) Синтез сполуки залізо-декстран 240кг вищезгаданого декстрану у вигляді 1295 розчину змішують з ЗбОкг РесСі»з х 6Н2О.
При перемішуванні до суміші додають 250кг Ма»СО»з у вигляді насиченого водного розчину для отримання рівня рНЗ,5, а після цього рН суміші підвищують до рН11,6, застосовуючи 50 літрів концентрованого водного розчину Маон (2795 маса/об'єм).
Одержану таким чином суміш нагрівають до температури понад 100"С, доки вона не перетвориться на чорний або темно-бурий колоїдний розчин, який фільтрують крізь 0,45 мкм фільтр. Розчин охолоджують, нейтралізують до рН 5,3, застосовуючи концентровану хлористоводневу кислоту, і фільтрують. Розчин очищують, застосовуючи мембранні способи, доки вміст хлориду не стане меншим, ніж 0,68905, розраховані на основі розчину, що містить 595 заліза (маса/об'єм). с
Якщо розчин на цьому етапі нагрівають до температури понад 1007С протягом 2 годин, видимий пік молекулярної маси (Мр) після охолодження становить 104898Да. Розчин є стійким. і)
Розчин висушують розпилюванням, і залізо-декстрановий порошок, таким чином, є готовим.
Цей порошок є придатним для одержання рідкої залізо-декстранової композиції, що містить приблизно 595 заліза (маса/об'єм). о зо В обох прикладах вихідна кількість залізо-декстранового порошку становить понад 9595, розрахованих на основі заліза, застосованого у цьому способі. -
Приклад З «-
Інші залізо-декстранові композиції одержували із застосуванням процедур, подібних до описаних у
Прикладах 1 та 2. Характеристики вихідних матеріалів, проміжних та кінцевих продуктів подано нижче у таблиці. ї-
ІС в) « 4 З с » 1
Таким чином, існує можливість утворення стійких залізо-декстранових композицій низької молекулярної маси
Ш- із застосуванням декстранів різного ступеня гідрогенізації та окиснення у межах обсягу даного винаходу. - Приклад 4 (Порівняльний приклад) бО4кг декстрану з Мм/ 1209Да та вмістом відновлювальних цукрів 26,690 за масою без попередньої о гідрогенізації осиснюють шляхом обробки за допомогою 1780л 1595 (маса/об'єм) розчину Маосі у воді при рН 9,5 о і температурі 50"С. Після окиснення визначали вміст відновлювальних цукрів, який становив 0,5490.
Попередні спроби синтезувати сполуки залізо-декстран із застосуванням цього окисненого декстрану були невдалими, оскільки суміш, що містить залізо та декстран, утворювала гель ще до додавання всього Ма»СОз3- в Нагрівання такого гелеподібного розчину не веде до утворення стійкого колоїдного розчину, що піддається фільтруванню.
Ф) Цей Приклад доводить суттєвість зниження пропорції відновлювальних груп у декстрані шляхом гідрогенізації ка до здійснення окиснення.
Приклад 5 во Залізо-декстрановий розчин одержували, як у Прикладі 2.
Після видалення хлориду мембранним способом рН доводили до 8,5, застосовуючи 10,5кг лимонної кислоти, розчиненої у водному розчині гідроксиду натрію. Розчин після цього нагрівали до температури понад 1007 протягом 2 годин. Після охолодження рН доводять до 5,6, застосовуючи концентровану хлористоводневу кислоту. Розчин доводять до концентрації, що відповідає 5,095 заліза (маса/об'єм). Визначають видимий пік 65 молекулярної маси, який дорівнює 111,666, і сполука є стійкою.
Порівнюючи цей Приклад з Прикладом 2, можна побачити, що додавання цитрату суттєво не змінює молекулярну масу залізо-декстранового продукту.
Claims (16)
1. Спосіб одержання сполуки залізо-декстран, у якому молекулярну масу декстрану знижують шляхом гідролізу, і його функціональні альдегідні термінальні групи перетворюють на спиртові групи шляхом гідрогенізації, вищезгаданий декстран у вигляді водного розчину комбінують з принаймні однією розчинною у 70 воді сіллю заліза, до отриманого в результаті розчину додають основу для утворення гідроксиду заліза і отриману в результаті суміш нагрівають з перетворенням гідроксиду заліза на оксигідроксид заліза як асоційовану сполуку з декстраном, який відрізняється тим, що гідрогенізацію здійснюють лише частково, причому залишається не більше 1595 за масою відновлювального цукру, що розраховують на основі загальної кількості вуглеводів, І вищезгаданий декстран до комбінування з сіллю заліза і після піддання гідрогенізації піддають окисненню з отриманням декстрану, у якому практично всі альдегідні групи перетворюються на спиртові та карбоксильні групи.
2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що декстран до комбінування з принаймні однією сіллю заліза має середню вагову молекулярну масу меншу ніж 7000 Да.
3. Спосіб за п. 1 або 2, який відрізняється тим, що після гідролізу, але до комбінування з розчинною у воді сіллю заліза, декстран очищують одним або кількома способами мембранного відокремлення з показником пропускання, придатним для утримання молекул декстрану з молекулярною масою понад 2700 Да, з можливим подальшим гідролізом і одним або кількома способами мембранного відокремлення з показником пропускання від 340 до 800 Да для видалення менших молекул.
4. Спосіб за будь-яким з пп. 1-3, який відрізняється тим, що молекули декстрану після окиснення мають вміст сч відновлювального цукру не більше 4905 за масою.
5. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, який відрізняється тим, що гідрогенізацію здійснюють за допомогою (о) боргідриду натрію у водному розчині.
6. Спосіб за будь-яким з пп. 1-5, який відрізняється тим, що окиснення здійснюють за допомогою гіпохлориту, в оптимальному варіанті - гіпохлориту натрію в основному водному розчині. о зо
7. Спосіб за будь-яким з попередніх пп. 1-6, який відрізняється тим, що одержуюють водний розчин, що містить гідрогенізований та окиснений декстран і принаймні одну розчинну у воді сіль заліза, доводять. рН - вищезгаданого водного розчину до показника більше 10 шляхом додавання основи, нагрівають суміш до «- температури понад 100"С, доки вона не перетвориться на чорний або темно-бурий колоїдний розчин, який піддають фільтруванню крізь 0,45 мкм фільтр, очищують та стабілізують розчин, застосовуючи фільтрування, в. нагрівання та мембранне відокремлення і додавання одного або кількох стабілізаторів і, необов'язково, ю висушують розчин з отриманням потрібної сполуки залізо-декстран у вигляді стабільного порошку.
8. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що стабілізацію здійснюють додаванням принаймні однієї солі органічної оксикислоти, в оптимальному варіанті - вибраної з групи, що включає цитрати та глюконати.
9. Сполука залізо-декстран, одержана за пп. 1-8, яка відрізняється тим, що її видимий пік молекулярної маси « 20 (Мр) становить 50000-150000 Да, краще 70000-30000, найкраще 80000-120000 Да, і вміст заліза становить 15 - з с 45905 за масою.
10. Сполука залізо-декстран за п. 9, яка відрізняється тим, що вказана сполука придатна для одержання :з» терапевтичної композиції для профілактики або лікування недостатності заліза шляхом парентерального введення.
11. Спосіб одержання декстранової композиції, у якому молекулярну масу декстрану знижують шляхом сл гідролізу і його функціональні альдегідні термінальні групи перетворюють на спиртові групи шляхом гідрогенізації, який відрізняється тим, що гідрогенізацію здійснюють лише частковою, причому залишається не і більше 15956 за масою відновлювального цукру, що розраховують на основі загальної кількості вуглеводів, і - вищезгаданий декстран до комбінування з сіллю заліза і після піддання гідрогенізації піддають окисненню з 5р триманням декстрану, у якому практично всі альдегідні групи перетворюються на спиртові та карбоксильні ве групи. оз
12. Декстранова композиція, яка відрізняється тим, що її одержують способом за п. 11.
13. Декстранова композиція за п. 12, яка відрізняється тим, що придатна для одержання сполуки залізо-декстран.
14. Декстранова композиція за п. 12, яка відрізняється тим, що вона одержана способом за п. 11.
15. Фармацевтична композиція для профілактики або лікування недостатності заліза шляхом (Ф) парентерального введення, що включає сполуку залізо-декстран, воду та при необхідності стабілізатор, яка ГІ відрізняється тим, що як сполуку залізо-декстран вона містить терапевтично ефективну кількість сполуки за п. 9.
16. Фармацевтична композиція за п. 15, яка відрізняється тим, що як стабілізатор включає сіль органічної бо Оксикислоти, в оптимальному варіанті - вибрану з групи, що включає цитрати та глюконати. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 6, 15.06.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK199801526A DK173138B1 (da) | 1998-11-20 | 1998-11-20 | Fremgangsmåde til fremstilling af en jerndextranforbindelse, jerndextranforbindelse fremstillet efter fremgangsmåden, farma |
| PCT/DK1999/000425 WO2000030657A1 (en) | 1998-11-20 | 1999-07-29 | A process for producing an iron-dextran compound |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA57140C2 true UA57140C2 (uk) | 2003-06-16 |
Family
ID=8105751
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000116538A UA57140C2 (uk) | 1998-11-20 | 1999-07-29 | Сполука залізо-декстран, спосіб її одержання, фармацевтична композиція, спосіб її одержання |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6977249B1 (uk) |
| EP (1) | EP1123103B1 (uk) |
| JP (1) | JP2002530345A (uk) |
| KR (1) | KR20010071767A (uk) |
| CN (1) | CN1308539A (uk) |
| AR (1) | AR019403A1 (uk) |
| AT (1) | ATE225180T1 (uk) |
| AU (1) | AU756555B2 (uk) |
| BR (1) | BR9910834A (uk) |
| CA (1) | CA2332882A1 (uk) |
| DE (1) | DE69903329T2 (uk) |
| DK (2) | DK173138B1 (uk) |
| EA (1) | EA003278B1 (uk) |
| ES (1) | ES2183582T3 (uk) |
| HU (1) | HUP0101802A3 (uk) |
| ID (1) | ID26997A (uk) |
| NO (1) | NO20006021L (uk) |
| NZ (1) | NZ508225A (uk) |
| PL (1) | PL345125A1 (uk) |
| PT (1) | PT1123103E (uk) |
| SI (1) | SI1123103T1 (uk) |
| SK (1) | SK19432000A3 (uk) |
| TR (1) | TR200003648T2 (uk) |
| UA (1) | UA57140C2 (uk) |
| WO (1) | WO2000030657A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200006878B (uk) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6104802A (en) | 1997-02-10 | 2000-08-15 | Genesys Telecommunications Laboratories, Inc. | In-band signaling for routing |
| US7871597B2 (en) | 1999-04-09 | 2011-01-18 | Amag Pharmaceuticals, Inc. | Polyol and polyether iron oxide complexes as pharmacological and/or MRI contrast agents |
| EP1522318A3 (en) * | 1999-04-09 | 2005-07-06 | Advanced Magnetics Incorporated | Heat stable coated colloidal iron oxides |
| DK1169062T3 (da) | 1999-04-09 | 2010-01-25 | Amag Pharmaceuticals Inc | Varmestabile overtrukne kolloide jernoxider |
| DE10249552A1 (de) | 2002-10-23 | 2004-05-13 | Vifor (International) Ag | Wasserlösliche Eisen-Kohlenhydrat-Komplexe, deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| US7964568B2 (en) * | 2003-05-30 | 2011-06-21 | Chromaceutical Advanced Technologies, Inc. | Synthesis of high molecular weight iron-saccharidic complexes |
| US20050191246A1 (en) * | 2003-12-13 | 2005-09-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Powders comprising low molecular dextran and methods of producing those powders |
| ITMO20050056A1 (it) | 2005-03-15 | 2006-09-16 | Biofer Spa | Processo per la preparazione di complessi del ferro trivalente con zuccheri mono-, di- e polisaccaridi. |
| CN101365458B (zh) | 2006-01-06 | 2012-09-05 | 卢特波尔德药品公司 | 用于铁给药的方法和组合物 |
| DE102007054794A1 (de) * | 2007-11-13 | 2009-05-14 | Agilan Gmbh | Wässrige Eisen-Dextran-Zubereitung mit ein oder mehreren Verbindungen der para-Hydroxy-Benzoesäureester und/oder deren Salzen |
| NZ595597A (en) * | 2009-03-25 | 2013-05-31 | Pharmacosmos Holding As | A stable iron oligosaccharide compound |
| EP2537866A1 (en) * | 2011-06-21 | 2012-12-26 | Serumwerk Bernburg AG | Hydroxyethyl starch derivatives, method for manufacturing the same and therapeutical uses thereof |
| CN104918486B (zh) | 2012-11-30 | 2017-12-15 | 法玛科思莫斯股份公司 | 冷冻保护试剂,冷冻保护和冷冻保存的组合物,其用途,和冷冻保存方法 |
| WO2015150394A1 (en) | 2014-04-01 | 2015-10-08 | Pharmacosmos A/S | Cryoprotective agent, cryoprotective and cryopreserved compositions, uses thereof, and methods of cryopreservation |
| EP3157516A4 (en) | 2014-06-22 | 2017-12-13 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising ferric citrate and methods for the production thereof |
| EP3215543B1 (en) | 2014-11-05 | 2020-01-08 | DuPont Industrial Biosciences USA, LLC | Enzymatically polymerized gelling dextrans |
| CN107404924B (zh) | 2015-04-03 | 2022-07-19 | 营养与生物科学美国4公司 | 氧化的右旋糖酐 |
| WO2016160738A2 (en) | 2015-04-03 | 2016-10-06 | E I Du Pont De Nemours And Company | Gelling dextran ethers |
| WO2018198135A1 (en) | 2017-04-26 | 2018-11-01 | Mylan Laboratories Ltd. | Improved process for the preparation of iron complex |
| BR112020004357A2 (pt) | 2017-09-11 | 2020-09-08 | Pharmacosmos Holding A/S | compostos de complexo de ferro para uso terapêutico |
| CN109646454A (zh) * | 2018-12-29 | 2019-04-19 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 异麦芽糖酐铁1000的制备方法 |
| CN110183548B (zh) * | 2019-06-28 | 2021-05-18 | 瑞普（天津）生物药业有限公司 | 一种低分子葡聚糖铁的制备方法及其应用 |
| CN110551019A (zh) * | 2019-09-12 | 2019-12-10 | 天津医科大学 | 一种亚铁糖(ⅱ)复合物、制备方法及其应用 |
| CN110804107B (zh) * | 2019-09-29 | 2021-08-31 | 山东金洋药业有限公司 | 一种使用右旋糖酐制备右旋糖酐铁水溶液的方法 |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK117730A (uk) | ||||
| USRE24642E (en) | 1959-04-28 | Therapeutic preparations of iron | ||
| US2885393A (en) | 1956-02-24 | 1959-05-05 | R K Laros Company | Dextran-iron complex and process for making same |
| US3093545A (en) | 1960-08-29 | 1963-06-11 | Armour Pharma | Therapeutic iron-dextran preparations |
| US3234209A (en) * | 1963-09-13 | 1966-02-08 | Chemicals Inc | Process for making iron hydrogenated dextran |
| GB1200902A (en) | 1967-05-13 | 1970-08-05 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Iron-dextran complexes |
| US3549614A (en) * | 1967-07-13 | 1970-12-22 | Jan Zbigniew Mioduszewski | Method of manufacture of mixed complex compounds of ferric iron with hydrogenated dextran and citric acid or sodium citrate |
| SU364625A1 (ru) * | 1968-07-12 | 1972-12-28 | Способ получения комплексных соединений | |
| US3697502A (en) | 1969-11-03 | 1972-10-10 | Christensen Henry M | Method of making iron dextran-preparations |
| HU176073B (hu) | 1978-03-08 | 1980-12-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Eljárás nagy vastartalmú vasdextrán előállítására |
| US4370476A (en) * | 1979-07-17 | 1983-01-25 | Usher Thomas C | Dextran polycarboxylic acids, ferric hydroxide complexes |
| US4788281A (en) * | 1984-01-04 | 1988-11-29 | Tosoni Anthony L | Dextran hexonic acid derivative, ferric hydroxide complex and method manufacture thereof |
| US5102652A (en) | 1986-07-03 | 1992-04-07 | Advanced Magnetics Inc. | Low molecular weight carbohydrates as additives to stabilize metal oxide compositions |
| US4827945A (en) | 1986-07-03 | 1989-05-09 | Advanced Magnetics, Incorporated | Biologically degradable superparamagnetic materials for use in clinical applications |
| US5075885A (en) * | 1988-12-21 | 1991-12-24 | National Semiconductor Corporation | Ecl eprom with cmos programming |
| SU1797196A1 (ru) * | 1991-03-29 | 1996-02-10 | Научно-исследовательский ветеринарный институт Нечерноземной зоны РСФСР | Препарат для профилактики алиментарной анемии поросят |
| EP0634174A1 (en) * | 1993-07-13 | 1995-01-18 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Antianemic composition for veterinary use |
| US5624668A (en) | 1995-09-29 | 1997-04-29 | Luitpold Pharmaceuticals, Inc. | Iron dextran formulations |
| ES2195023T3 (es) | 1995-11-09 | 2003-12-01 | Abbott Lab | Procedimiento de preparacion de hierro-dextrano cristalino. |
| DK172860B1 (da) * | 1998-03-25 | 1999-08-16 | Pharmacosmos Holding As | Jerndextranforbindelse til anvendelse som komponent i et terapeutisk middel til forebyggelse af eller behandling af jernman |
-
1998
- 1998-11-20 DK DK199801526A patent/DK173138B1/da not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-07-15 AR ARP990103484A patent/AR019403A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-07-29 ID IDW20010148A patent/ID26997A/id unknown
- 1999-07-29 DE DE69903329T patent/DE69903329T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-29 AT AT99934521T patent/ATE225180T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-07-29 KR KR1020017000229A patent/KR20010071767A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-07-29 ES ES99934521T patent/ES2183582T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-29 JP JP2000583540A patent/JP2002530345A/ja active Pending
- 1999-07-29 PL PL99345125A patent/PL345125A1/xx unknown
- 1999-07-29 PT PT99934521T patent/PT1123103E/pt unknown
- 1999-07-29 UA UA2000116538A patent/UA57140C2/uk unknown
- 1999-07-29 HU HU0101802A patent/HUP0101802A3/hu unknown
- 1999-07-29 WO PCT/DK1999/000425 patent/WO2000030657A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-07-29 EP EP99934521A patent/EP1123103B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-29 TR TR2000/03648T patent/TR200003648T2/xx unknown
- 1999-07-29 CA CA002332882A patent/CA2332882A1/en not_active Abandoned
- 1999-07-29 SK SK1943-2000A patent/SK19432000A3/sk unknown
- 1999-07-29 EA EA200001086A patent/EA003278B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-07-29 CN CN99807988A patent/CN1308539A/zh active Pending
- 1999-07-29 US US09/509,681 patent/US6977249B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-29 SI SI9930167T patent/SI1123103T1/xx unknown
- 1999-07-29 BR BR9910834-8A patent/BR9910834A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-07-29 NZ NZ508225A patent/NZ508225A/en unknown
- 1999-07-29 AU AU50273/99A patent/AU756555B2/en not_active Ceased
- 1999-07-29 DK DK99934521T patent/DK1123103T3/da active
-
2000
- 2000-11-23 ZA ZA200006878A patent/ZA200006878B/en unknown
- 2000-11-28 NO NO20006021A patent/NO20006021L/no not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-11-20 US US10/300,032 patent/US20030083310A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SI1123103T1 (en) | 2003-04-30 |
| BR9910834A (pt) | 2001-02-13 |
| EP1123103B1 (en) | 2002-10-02 |
| WO2000030657A1 (en) | 2000-06-02 |
| DK173138B1 (da) | 2000-02-07 |
| DK199801526A (da) | 2000-02-07 |
| ES2183582T3 (es) | 2003-03-16 |
| PT1123103E (pt) | 2003-02-28 |
| EP1123103A1 (en) | 2001-08-16 |
| EA003278B1 (ru) | 2003-04-24 |
| HUP0101802A2 (hu) | 2001-10-28 |
| DE69903329T2 (de) | 2003-07-10 |
| NZ508225A (en) | 2003-10-31 |
| HUP0101802A3 (en) | 2003-07-28 |
| AU5027399A (en) | 2000-06-13 |
| US6977249B1 (en) | 2005-12-20 |
| SK19432000A3 (sk) | 2001-06-11 |
| TR200003648T2 (tr) | 2001-08-21 |
| JP2002530345A (ja) | 2002-09-17 |
| ID26997A (id) | 2001-02-22 |
| DE69903329D1 (de) | 2002-11-07 |
| NO20006021D0 (no) | 2000-11-28 |
| CN1308539A (zh) | 2001-08-15 |
| US20030083310A1 (en) | 2003-05-01 |
| AU756555B2 (en) | 2003-01-16 |
| DK1123103T3 (da) | 2002-11-25 |
| PL345125A1 (en) | 2001-12-03 |
| NO20006021L (no) | 2000-11-28 |
| AR019403A1 (es) | 2002-02-20 |
| ZA200006878B (en) | 2001-05-10 |
| ATE225180T1 (de) | 2002-10-15 |
| EA200001086A1 (ru) | 2001-06-25 |
| CA2332882A1 (en) | 2000-06-02 |
| KR20010071767A (ko) | 2001-07-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA57140C2 (uk) | Сполука залізо-декстран, спосіб її одержання, фармацевтична композиція, спосіб її одержання | |
| US6291440B1 (en) | Iron-dextran compound for use as a component in a therapeutical composition for prophylaxis or treatment of iron-deficiency | |
| JP5426010B2 (ja) | 安定な鉄オリゴ糖化合物 | |
| UA79452C2 (en) | Iron-dextrin compounds for treatment of iron deficiency anaemia | |
| CZ20004325A3 (cs) | Způsob výroby sloučeniny železa a dextranu | |
| MXPA00007959A (en) | An iron-dextran compound for use as a component in a therapeutical composition for prophylaxis or treatment of iron-deficiency, a process for producing said iron-dextran compound and use of said compoundfor the preparation of a parenterally administrabl |