HU176073B - Eljárás nagy vastartalmú vasdextrán előállítására - Google Patents

Description

Találmányunk nagy vastartalmú, magas vaskoncentrációjú oldatok készítésére alkalmas vasdextrán előállítására vonatkozik.

Ismeretes, hogy a vashiánybetegség gyógyítása orális és parenterális vasterápia útján lehetséges. Parenterális vasterápia alkalmazása akkor válik szükségessé, ha az orális kezelés valamilyen ok miatt (pl. emésztőszervi betegségek) nem végezhető el, vagy nem hatékony. Az első közlemény 1947-ben jelent meg az intravénásán beadagolt vas-szacharát jó terápiás hatásáról.

A vasoxid-szacharát lúgos kémhatású, eléggé toxikus anyag, ezért a modern vasterápiában már nem, vagy ritkán alkalmazzák. A gyakorlatban a vasdextrán komplexet — ferrihidroxidnak dextránnal alkotott komplexét — alkalmazzák leggyakrabban parenterális vaskészítményként.

E komplexek előállítása általában hidrolízált dextrán és vízoldható ferri-só lúgos közegben történő reagáltatásával, majd a képződő komplex megfelelő oldószerrel (pl. etanollal) történő kicsapásával történik (938 502 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás).

A dextránt 6%-os fiziológiás oldatban évtizedek óta alkalmazzák vérplazmapótló szerként, ez az anyag gyakorlatilag egyáltalán nem toxikus.

A fenti módszerrel kapott injekciós oldat vastartalma

4,5—5%. Más módszerek szerint a komplexképződést savas (3 093 545 és 2 885 393 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, vagy részben lúgos közegben (879 444 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás) végzik el. A nyert injekciós oldatok vastartalma 0,05—15 mg/ml, ill. 4—5% vas, 20% száraz anyag mellett (2 885 393 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). A vastartalom fokozása céljából sor kerül mó5 dosított dextránok alkalmazására. így a vashidroxiddal történő komplex-képzésre oxidált dextránt (1 199 951, 1 111 929 és 1 200 902 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás), redukált dextránt (1 025 735 és 1 076 219 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás és 3 234 209 sz. ame10 rikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), valamint karboximetil-dextránt C. A. 56: 620 b, C. A. 59: 3724 a, C. A. 57: 9967 f, C. A. 62: 724 c alkalmaznak.

A fenti módosított dextránok lényegesen nagyobb mennyiségű vassal képesek ugyan oldható komplexet képezni, mint az eredeti dextrán, ugyanakkor azonban a kialakult komplex lényegesen toxikusabb a vasdextrán komplexnél. Az 1 076 219 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban dextrin-vaskomplexet írtak le, mely azon20 bán ugyancsak sokkal toxikusabb a vasdextránnál. A 3 086 009 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban hidrolízált vízoldható keményítő vaskomplexe került ismertetésre, mely azonban szintén toxikus. A dextrint és a hidrolízált keményítőt oxidált és redu25 kait formában is felhasználják vaskomplexek előállítására.

A 151 960 sz. magyar szabadalmi leírásban glükózfoszfát vas(III) komplexét javasolják intravénás vaskészítményként. Ismeretes, hogy vízoldható vaskomp30 lexek előállítására félszintetikus oldható polihidroxi176073 vegyületek is felhasználhatók. (164 864 sz. magyar szabadalmi leírás.)

Más kombinált vaskomplexekben poliszacharid jellegű anyagok és kis molekulasúlyú vegyületek (pl. szorbit és citromsav) keverék vaskomplexét alkalmazzák. A vaskomplex kombinációk közül legelterjedtebb a Jectofer nevű készítmény, mely dextránnak, szorbitnak és citromsavnak vashidroxiddal képezett keverékkomplexe. A vasdextránkomplex előállításával és alkalmazásával olyan nagyszámú irodalmi hely foglalkozik, hogy a teljesség igénye nélkül, példálózó jelleggel — csupán néhány alábbi fontosabb publikációra hivatkozunk: 2 938 502 és 1 954 960 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás, 1 017 422 és 1 019 513 sz. nagybritanniai szabadalmi leírás, 3 093 545, 2 885 393 és 2 820 740 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás.

A fenti eljárások során általában hidrolizált dextrint vizes oldatban valamely vízoldható ferri-sóval savas vagy többnyire lúgos közegben reagáltatnak, majd a keletkező oldható vaskomplexet túlnyomórészt oldószeres kicsapással (metanollal vagy etanollal) tisztítják, vagy dializálják. A 154 653 sz. magyar szabadalmi leírás szerint a hidrolizált dextrán és ferrisó reagáltatása előtt, vagy azután a dextrán nagy mólsúlyú frakciójának mennyiségét az oldat adszorbensen történő kezelésével csökkentik.

A fenti módszerekkel előállított vasdextrán komplex általában dextránnal szennyezett és a dextrán jelentős része az oldatban nem vaskomplex alakjában van jelen [J. Pharm. Pharmac, 24, 513—17 (1972); Natúré, 5007, 237—9.(1965)].

Az előállítás során képződő nagymennyiségű szervetlen só (általában nátriumklorid) eltávolítása nehézkes és gyakran többszöri oldószeres kicsapást igényel. Más eljárás szerint vasdextrán kolloid vas(III)-hidroxid és dextrán reakciójával állítható elő (1 088 829 sz. nagybritanniai szabadalmi leírás és 76/12 918 sz. japán szabadalmi leírás). Az eljárás hátránya, hogy a kolloid vas(IIl)-hidroxid oldat csupán rövid ideig tárolható csapadékkiválás miatt. A dextránnal történő komplexképzési reakció alatt további csapadékkiválás történik, ami vas- és dextránveszteséget okoz.

Az ismert eljárásoknál tehát általában módosítatlan dextrán felhasználásával korlátozott vastartalmú (általában 50—100 mg/ml) injekciós oldatok készítésére alkalmas vasdextránt vagy módosított dextránokból nagy vastartalmú injekciós oldatok gyártására alkalmas, azonban lényegesen erősebben toxikus vasdextránokat állítottak elő.

Találmányunk célkitűzése módosítatlan dextránból kiindulva a korábban ismerteknél magasabb vastartalmú és kevéssé toxikus vasdextrán készítmények előállítása.

Találmányunk tárgya: eljárás nagy vastartalmú, magas vaskoncentrációjú oldatok készítésére alkalmas vasdextrán előállítására módosítatlan dextrán és vízoldható ferrisó reakciója útján oly módon, hogy 1 mól hidrolizált dextránt — 1 mól dextrán monomer glükózanhidrid-egységre számítva — 3—6 g atom vasnak megfelelő mennyiségű vízoldható három vegyértékű vassóval reagáltatunk, a képződő vízoldhatatlan vasdextránkomplexet ismert módon elválasztjuk, adott esetben ismert módon szárítjuk és ismert módon peptizáljuk, majd további mennyiségű hidrolizált dextránnal reagáltatjuk, majd a képződő vasdextrán-oldat vastartalmát kívánt esetben szűrés és dialízis útján a megfelelő, előnyösen 120—150 mg/ml értékre beállítjuk; vagy a vasdextrán-oldatból nagy vastartalmú — előnyösen 35—45 súly% vasat tartalmazó — poralakú vasdextránt megfelelő oldószerrel kicsapunk. ' Találmányunk alapja az a felismerés, hogy amennyiben a vasdextrán képzést két lépésben végezzük el és az első szakaszban nagy vasfelesleget alkalmazunk, úgy oldhatatlan, könnyen szűrhető és peptizálható, további mennyiségű dextránnal történő reagáltatással nagy vastartalmú vasdextrán oldatok képzésére alkalmas vasdextrán csapadék keletkezik.

Eljárásunk első lépésében a hidrolizált dextránt 1 mól dextrán monomer glükózanhidrid-egységre számítva —

3—6 g atom vasnak megfelelő mennyiségű vízoldható vas-sóval hozunk reakcióba. A jelenség a komplexképzési reakció kolloid kémiai értelmezésével úgy magyarázható, hogy a hidrofób — vasoxid-hidroxid kolloid részecskék felületén kevesebb mennyiségű dextrán kötődik komplex kötéssel és ily módon vízben oldhatatlan, de igen könnyen peptizálható komplexet kapunk.

Az eljárás első lépésében képződő oldhatatlan 'vasdextrán a vizes közegből minden további intézkedés nélkül simán kiválik és jól szűrhető, elektrolit-mentesre mosható. A komplex nedves állapotban heteken át számottevő változás nélkül eltartható, szemben a vas(II>. hidroxid-csapadékkal, amely órák alatt irreverzíbilisváltozást szenved.

A vízoldhatatlan vasdextrán komplex szárítás után szinte korlátlan ideig károsodás nélkül tárolható. A szárítás hátránya azonban, hogy a száraz vízoldhatatlan vasdextrán nehezebben peptizálható, ill. alakítható vízoldható komplexszé, mint a nedves termék.

Az eljáráshoz hidrolizált dextránt alkalmazunk. Igen jó eredményeket kaphatunk oly módon, hogy a komplexképzéshez 1500—2000 átlagos molekula-súlyú, 80%-ban 500—3500 molekulasúlyú tartományba tartozó dextránt alkalmazunk. Az eloszlást Gauss-görbe alapján statisztikusan mérjük. E célból a dextrán hidrolízisét híg, előnyösen kb. 0,01 n sósavval 0,02—0,04 határviszkozitásig folytatjuk, így 3500-nál nagyobb molekulasúlyú dextrán csupán 5—10%-os mennyiségben marad az oldatban. A hidrolizált dextránból a kis molekulasúlyú (500-nál kisebb) anyagokat dialízissel, géls2Űréssel, vagy oldószeres — előnyösen metanolos — kicsapással távolijuk el. A hidrolízist magasabb hőmérsékleten, előnyösen visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben végezzük el.

A komplexképzéshez bármely vízoldható ferrisót felhasználhatunk (pl. ferriklorid, ferriszulfát, ferrinitrát) különösen előnyösen ferrikloridot alkalmazhatunk.

A ferrisót 1 dextrán monomer glükózanhidrid egységre számítva 3—6, előnyösen 3,75—4,5 g atom vasnak megfelelő mennyiségben alkalmazhatjuk.

A hidrolízist szobahőmérséklet körüli hőfokon hajtjuk végre. A reakcióelegy pH-ját 10—11 értékre állítjuk be. A lúgosításhoz alkélifém-hidroxid (pl. nátriumhidroxid, káliumhidroxid) vizes oldatát alkalmazhatjuk.

Eljárásunk előnyös foganatosítási módja szerint a komplexképzést térhálós, oldhatatlan, sok hidroxil-csoportot tartalmazó anyag jelenlétében végezzük el. £ célra pl. cellulózport, térhálós dextrángélt, térhálós dextringélt, vagy alfa, vagy béta-ciklodextringélt alkalmazhatunk. Az oldhatatlan, sok hidroxil-csoportot tartalmazó anyag mennyisége a dextrán súlyára számítva általában 2—50%. A fenti intézkedés előnye, hogy magasabb vastartalmú, különösen jól szűrhető vasdextrán komplex előállítását teszi lehetővé.

A kiváló barnásfekete, vízben oldhatatlan vasdextrán komplexet ismert módon szűréssel, vagy centrifugálással elválasztjuk, kloridmentesre mossuk, majd kívánt esetben ismert módon szárítjuk, ill. peptizáljuk.

A peptizálást fiziológiailag kompatíbilis savakkal (pl. sósavval, citromsavval, tejsavval stb.) végezhetjük el.

Az ily módon kapott vízoldhatatlan vasdextránt — szárított vagy nedves állapotban vagy peptizálás után — további mennyiségű dextránnal hozzuk reakcióba. A reakcióelegy pH-ját 10,5—11,0 értékre állítjuk be, alkálifémhidroxiddal (pl. nátriumhidroxiddal Vagy káliumhidroxiddal). A reakcióelegyet néhány órán át melegítjük, előnyösen visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A hozzáadott dextrán hatására a vízoldhatatlan csapadék teljésen oldatba megy és barnásfekete színű nagy vastartalmú vasdextrán komplex-oldatot kapunk.

A képződő oldat feldolgozása kétféleképpen történhet: Az egyik módszer szerint az oldatot kívánt esetben szűrjük, vagy dializáljuk, majd vastartalmát bepárlással a megfelelő értékre — előnyösen 120—150 mg/ml — beállítjuk.

Eljárhatunk oly módon is, hogy az oldatból megfelelő oldószerrel, előnyösen kis szénatomszámú alkanollal (metanollal vagy etanollal) kicsapjuk a vasdextrin csapadékot, melyet szűrünk és szárítunk.

A fenti módszerrel igen nagy vastartalmú, kb. 30— 45% vasat tartalmazó vasdextrán csapadék készíthető, melyből 12—13 súly% vasat tartalmazó injekciós oldat állítható elő.

A találmányunk szerinti eljárással előállított vasdextrán a forgalomba levő ismert készítményekkel gyógyászati szempontból legalább is egyenértékű, ugyanakkor egységnyi térfogatban lényegesen több vasat tartalmaz. Az eljárás technológiai szempontból is előnyösebb, minthogy a korábbi módszereknél alkalmazott többszörös metanolos kicsapást kiküszöböli és oldószeres kicsapásra egyáltalán nem illetve — szilárd vasdextrán előállítása esetén — mindössze egyszer van szükség. Az oldószermentes vasdextrán gyártás ily módon kiküszöböli az oldószerregenerálás műveletét és az oldószerveszteségek elkerülésével gazdaságossági szempontból is kedvező. Eljárásunk segítségével módosítatlan dextránból lehetőség nyílik olyan magas vastartalmú komplex oldatok előállítására, melyeket eddig csupán módosított dextrán felhasználásával tudtak biztosítani, ugyanakkor komplexünk lényegesen kevésbé toxikus a módosított dextránokból előállított komplexeknél.

Az eljárásunknál keletkező szilárd vasdextrán igen nagyfokú stabilitása miatt tárolásra, szállításra kiválóan alkalmas.

Eljárásunk további részleteit a következő példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.

1. példa

162 g gyógyászati dextránt (1,0 g mól glükózanhidrid) 840 ml ionmentes vízben oldunk és hozzáadunk 3,45 ml 36%-os sósavat. Az oldatot 5—6 órán át forraljuk

0,02—0,04 határviszkozitás eléréséig; a viszkozitást óránként Oswald viszkoziméterrel mérjük.

A hidrolizált oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, majd két részre osztjuk; az első komplexképzési lépéshez 773 g oldatot használunk fel (124,5 g dextrán, 0,768 g mól glükózanhidrid), melyhez keverés közben 675 g (2,45 g mól) ferrikloridhexahidrát és 300 ml ionmentes víz oldatát adjuk. A ferriklorid teljes oldódása után keverés közben beadagoljuk 294 g nátriumhidroxid és 700 ml ionmentes víz oldatát és a pH-t 10,5—11,0 értékre állítjuk be. A reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 4 órán át forraljuk. Barnásfekete, vízben oldhatatlan vasdextrán komplex válik ki, melyet leszűrünk és ionmentes vízzel kloridmentesre mosunk. A kloridmentesre mosott vasdextrán csapadékot 232 g (37,5 g dextrán, 0,232 g mól glükózanhidrid) hidrolizált dextrán-oldatban szuszpendáljuk, majd hozzáadunk 1200 ml ionmentes vizet. A pH-t néhány ml 4,0 n nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával

10.5— 11,0 értékre állítjuk be. A szuszpenziót 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A csapadék gyakorlatilag teljesen oldatba megy és barnás fekete oldatot kapunk, melyet szűrünk és vastartalmát bepárlással 12—13 súly%-ra állítjuk be.

Kitermelés: 940 g vasdextrán oldat; vastartalom 12,76 súly% (130 mg/ml); fajsúly (20/4)=1,225 g/ml; dextrántartalom 12,0%.

A kapott vasdextrán oldatot (940 g) 3000 ml metanollal szobahőmérsékleten keverjük, a kiváló csapadékot szűrjük és szárítjuk. 310 g szilárd vasdextránt kapunk.

vastartalom: 35%; dextrán-tartalom: 30%.

A szilárd vasdextránból ionmentes vízzel jól szűrhető,

12.5— 13,0 súly% vasat tartalmazó injekciós oldat készíthető.

2. példa

100 kg 6 súlyszázalékos dextrán-oldathoz 130 1 36 súly%-os sósavat adunk. Az oldatot 0,02—0,04 határviszkozitás eléréséig visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk (5—6 óra). A viszkozitást Oswald viszkoziméterrel mérjük.

A hidrolizált oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és két részié osztjuk. 75 kg oldathoz (4,5 kg dextrán, 27,77 g mól glükózanhidrid) keverés közben szobahőmérsékleten 25 kg kristályos ferrikloridot (92,52 g mól) adunk. A ferriklorid teljes oldódása után 0,8 kg cellulózport (szemcseméret 10—300 μ) adunk hozzá. A reakcióelegyhez 11,1 kg nátriumhidroxid és 35 I ionmentes víz oldatát adagoljuk és a pH-t 10,5—11,0 értékre állítjuk be. A csapadékos oldatot visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 5 órán át forraljuk, a csapadékot centrifugálással eltávolítjuk és ionmentes vízzel kloridmentesre mossuk.

A kloridmentesre mosott csapadékot 25 kg 6%-os hidrolizált dextrán-oldatban (1,5 kg dextrán, 8,26 g mól glükózanhidrid) szuszpendáljuk, majd 80 1 ionmentes vizet adunk hozzá. A csapadékos oldat pH-ját 4 n nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával 10,5—11,0 közötti értékre állítjuk be. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 5 órán át forraljuk, a csapadékos oldatot centrifugáljuk, 2x 10 I ionmentes vízzel mossuk és a mosó folyadékokat szűrlettel egyesítjük. A vas3 dextrán oldatot bepároljuk, vasftwtalmát 12,5-13,0%ra beállítjuk, majd leszűrjük.

Kitermelés: 42 kg vasdextrán oldat; vas-tartalom 12,1%; dextrán-tartalom 10,5%.

3. példa

162 g gyógyászati dextránt (10 g mól glükózanhidrid)

840 ml ionmentes vízben oldunk és 3,45 ml 36%-os 10 sósavval az 1. példában leírt módon hidrolizálunk.

A hidrolizált, szobahőmérsékletre lehűtött oldatot két részre osztjuk. 773 g dextrán-oldathoz (124,5 g dextrán,

0,76 g mól glükózanhidrid) 1350 g (4,9 g mól) kristályos ferriklorid és 1500 ml ionmentes víz oldatát adagoljuk, 15 majd a ferriklorid oldódása után az oldathoz keverés közben 590 g nátriumhidroxidnak 1200 ml ionmentes vízzel képezett oldatát adjuk. Az oldat pH-ját 10,5—

11,0 értékre állítjuk be, majd visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 4 órán át forraljuk. A kiváló csapadékot 20 szűrjük és kloridmentesen mossuk.

A csapadékot 15 g (0,08 g mól) citrom sav 1200 ml ionmentes vízzel képezett oldatát szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót vízfürdőn 80—90 C^c-os hőmérsékleten 4 órán át keverjük. A vízben oldhatatlan vasdextrán- 25 csapadék a citromsav-oldatban kolloid oldattá peptizálódik.

Az oldathoz 232 g (37,5 g azaz 0,232 g mól dextrán) hidrolizált dextrán-oldatot adunk és 1 órán keresztül 80 C°-on keverjük. A reakcióelegy pH-ját 4 n nátrium- 30 hidroxid oldat hozzáadásával 10,5—11,0 értékre állítjuk be és visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 4 órán át forraljuk. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük és ionmentes vízzel 24 órán át dializáljuk. A dializált oldatot bepároljuk, vastartalmát 12—13%-ra beállítjuk, 35 majd leszűrjük.

Kitermelés: 420 g vasdextrán-oldat; vastartalom: 12,85 súly%, fajsúly: 1,230; dextrántartalom: 6,9%.

4. példa

162 g gyógyászati dextránt (10 g mól glükózanhidrid)

840 ml ionmentes vízben oldunk és 3,45 ml 36%-os sósavval az 1. példában leírt módon hidrolizáljuk. 45

773 g hidrolizált dextrán-oldatból (124,5 g dextrán, 0,768 g mól glükózanhidrid) 1,350 g (4,9 g mól) ferriklorid felhasználásával a 3. példában leírt módon vízben oldhatatlan vasdextránkomplexet állítunk elő.

A kloridmentesre mosott csapadékot 1200 ml 1,0 n sósav-oldatban szuszpendáljuk, a szuszpenziót vízfürdőn 80—90 C°-on egy órán át keverjük. A vízben oldhatatlan vasdextrán a sósav-oldatban kolloid-oldat képződése közben peptizálódik.

Az oldathoz 232 g (37,5 g dextrán, azaz 0,232 g mól) hidrolizált dextrán-oldatot adunk, a pH-t nátriumhidroxid oldat hozzáadásával 10,5—11,0 értékre állítjuk be és visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 4 órán át forraljuk. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és szűrjük. A szűrlethez 3000 ml metanolt adunk keverés közben, a kiváló csapadékot szűrjük, majd 2000 ml ionmentes vízben oldjuk. Az oldatot bepároljuk és vastartalmát 12,5—13,0%-ra beállítjuk.

Kitermelés: 1200 g vasdextrán-oldat; vastartalom: 12,92%; dextrántartalom: 5,8%.

Az alábbiakban igazoljuk, hogy a találmányunk szerinti eljárással előállított vas-készítmény hatásában teljesen egyenértékű az ismert módszerrel készült termékekkel, ugyanakkor nagyobb vastartalma révén a leírásban részletezett előnyökkel rendelkezik.

Teszt-anyagok

A találmányunk szerint előállított készítmény

B= forgalomban levő vas-készítmény (Prolongál)

I. táblázat

Vörös vérsejtszám alakulása (millió/mm^:!) malacon 21 napos életkorig

Teszt- vegyü- let	3. nap	7. nap	14. nap	21. nap
A	3 405 090	2 995 283	4 195 577	4819 615
B	3 437 069	3 078 113	4 134 694	4 501 860

II. táblázat

Súlygyarapodási eredmények és az elhullások alakulása 21 napos korig

Teszt vegyület	3 napos korban	21 napos korban	Súlygyarapodás 18 nap alatt	Elhullás
í malacszám : db	átlagsúly kg	malacszám db	átlagsúly kg	naponta	db	%
kg	kg
A	j 55	1,75	49	5,24	3,49	0,194	6	10,91
B	I 58	1,67	51	5,30	3,63	0,202	7	12,07

Szabadalmi igénypontok

Claims (4)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Eljárás magas vaskoncentrációjú oldatok készítésére alkalmas vasdextrán előállítására dextrán és vízoldható ferrisó reakciója útján azzal jellemezve, hogy 1 mól hidrolizált dextrán — 1 mól dextrán monomer glükóz60 anhidrid-egységre számítva — 3—6 g atom vasnak megfelelő mennyiségű vízoldható három vegyértékű vas-sóval reagáltatunk, adott esetben térhálós, oldhatatlan, sok hidroxil-csoportot tartalmazó anyag jelenlétében, a képződő vízoldhatatlan vasdextránkomplexet ismert

   65 módon elválasztjuk, adott esetben ismert módon szá4 rítjuk és ismert módon peptizáljuk, majd további menynyiségű hidrolizált dextránnal reagáltatjuk, majd a képződő vasdextrán-oldat vastartalmát kívánt esetben szűrés és dialízis után a megfelelő, előnyösen 120— 150 mg/ml értékre beállítjuk; vagy a vasdextrán-oldatból nagy vastartalmú — előnyösen 35—45 súly% vasat tartalmazó — poralakú vasdextránt megfelelő oldószerrel kicsapunk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a komplexképzés első lépését térhálós, oldhatatlan, sok hidroxil-csoportot tartalmazó anyag — előnyösen cellulózpor, térhálós dextrángél, térhálós dextringél, vagy alfa- vagy béta-ciklodextringél —jelenlétében végezzük el.
3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási mód5 ja, azzal jellemezve, hogy a térhálós oldhatatlan sok hidroxil-csoportot tartalmazó anyagot a dextrán súlyára számítva 2—50%, mennyiségben alkalmazzuk.
4. 4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a komplex10 képzéshez 1500—2000 átlagos molekulasúlyú dextránt alkalmazunk.

   A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 81.944.66-42 Alföldi Nyomda, Debrecen — Felelős vezető: Benkő István igazgató