EA003278B1 - Способ получения соединения железа с декстраном - Google Patents

Способ получения соединения железа с декстраном Download PDF

Info

Publication number
EA003278B1
EA003278B1 EA200001086A EA200001086A EA003278B1 EA 003278 B1 EA003278 B1 EA 003278B1 EA 200001086 A EA200001086 A EA 200001086A EA 200001086 A EA200001086 A EA 200001086A EA 003278 B1 EA003278 B1 EA 003278B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
dextran
iron
hydrogenation
molecular weight
groups
Prior art date
Application number
EA200001086A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200001086A1 (ru
Inventor
Ханс Берг Андреасен
Ларс Кристенсен
Original Assignee
Фармакосмос Холдинг А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Фармакосмос Холдинг А/С filed Critical Фармакосмос Холдинг А/С
Publication of EA200001086A1 publication Critical patent/EA200001086A1/ru
Publication of EA003278B1 publication Critical patent/EA003278B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0021—Dextran, i.e. (alpha-1,4)-D-glucan; Derivatives thereof, e.g. Sephadex, i.e. crosslinked dextran
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/721—Dextrans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение раскрывает способ получения соединения железа с декстраном для применения при парентеральном лечении железодефицита у людей или животных, посредством которого получают стабильное соединение требуемой относительно низкой молекулярной массы посредством первоначального гидрирования и последующего окисления для превращения восстановительных концевых групп на молекулах декстрана до взаимодействия с железом. Варьируя соотношение гидрированных групп и окисленных групп можно менять среднюю молекулярную массу получаемого соединения железа с декстраном.

Description

Железосодержащий препарат для парентерального введения, очевидно, должен удовлетворять нескольким требованиям, включая легкую доступность железа для синтеза гемоглобина, отсутствие локальных или общих побочных эффектов и стабильность при хранении, что дает возможность хранения в течение достаточного времени при температуре окружающей среды.
Препараты железа с декстраном для лечения анемии продавались в течение десятилетий, и было предложено много вариантов способов производства и выбора исходных материалов с целью улучшения стабильности таких препаратов и снижения количества побочных эффектов, полученных при их введении.
В качестве примеров патентов, касающихся этих проблем, можно указать следующие.
Патент США 2885393 (1959) описывает основной способ получения комплекса железа с декстраном, в котором средняя молекулярная масса декстрана составляет от 30000 до 80000 Дальтон (Эа) или ниже. Из описания этого па тента не ясно, подходят ли эти комплексы для лечения человека.
Патент США Не. 24642 (1959) включает подробное объяснение требований к раствору железа, предназначенному для внутримышечной инъекции, и включен в описание в качестве ссылки. Этот патент касается по существу неионного комплекса гидроксида железа (3) с декстраном, со средней характеристической вязкостью при 25°С от примерно 0,025 до примерно 0,25, а также способа получения такого комплекса посредством взаимодействия декстрана, как описано, с гидроксидом железа (3), образующимся ίη 8Йи при реакции соли железа (3) с щелочным основанием. Не приводится информации относительно требуемой молекулярной массы декстрана и не предлагается никакой химической модификации декстрана кроме частичной деполимеризации.
Патент США 3093545 (1963). Этот патент раскрывает некоторые подробности, такие как температуры и значения рН в улучшенном способе получения продукта, по-видимому, очень похожего на продукт, полученный в последнем из упомянутых патентов.
В патенте Великобритании 1200902 (1970) говорится, что в противоположность получению гидроксида железа (3) ίη Ши, выгодно предварительно получать гидроксид железа (3) в регулируемых условиях, так как такой гидроксид железа (3) будет легко образовывать комплексы с декстраном. Установлено, что как теоретически возможные принимаются во внимание не только частично деполимеризованный декстран со средней молекулярной массой в диапазоне, например, 500-50000 Эа. предпочтительно в диапазоне 1000-10000 Иа, но также модифицированные формы или производные декстрана, такие как гидрированные декстраны, или окисленные декстраны, или декстраны, обработанные щелочью. Однако только конкретно упомянутые декстраны представляют окисленные декстраны со средней молекулярной массой 3000 и 5000 Эа соответственно. Гидроксид железа (3) получают предварительно до взаимодействия с декстраном. Это означает, что полученный продукт состоит из оксигидроксида железа (3), на котором декстран образует покрытие, в противоположность более гомогенным продуктам, образованным при осаждении гидроксида железа (3) ίη кйи, т.е. в присутствии декстрана.
Патент Дании 117730 (1970) раскрывает способ, в котором гидрированный декстран с молекулярной массой от 2000 до 10000 Эа взаимодействует с гидроксидом железа (3) в водной среде. Средняя молекулярная масса декстрана, используемого в примерах воплощения, не указана. Однако указывается характеристическая вязкость как примерно 0,05, что может соответствовать средней молекулярной массе примерно 5000 Эа.
Патент Дании 122398 (1972) также раскрывает применение гидрированного декстрана для получения комплексных соединений с гидроксидом железа (3), и объясняется, что получают по существу более низкую токсичность, чем при использовании негидрированного декстрана. Целью этого патента является способ, в котором влажный гидроксид железа (3) смешивают с сухим гидрированным декстраном и после необязательного добавления лимонной кислоты или цитрата смесь нагревают и очищают.
Патент США 3697502 (1972) раскрывает способ получения препарата железа с декстраном, в котором к декстрану добавляют лимонную кислоту и одновременно добавляют раствор гидроксида щелочного металла и раствор хлорида железа (3). Средняя молекулярная масса декстрана составляет от 3000 до 20000 Эа.
Декстран, используемый в примерах воплощения, имеет молекулярную массу 7000 и 10000 Эа соответственно.
Патент Дании 129353 (1974) раскрывает аналогичный способ получения производного гидроксида железа (3) с декстраном со средней молекулярной массой декстрана не больше 50000 Эа и концевыми группами полимерных цепей, модифицированными таким образом, что концевое восстановительное ангидроглюкозное звено преобразовано в соответствующую карбоксильную группу. Хотя пределы, указанные для молекулярной массы декстрана, очень широкие, а именно от 500 до 50000 Эа. предпочтительно от 1000 до 10000 Эа, единственный приведенный пример декстрана имеет среднюю молекулярную массу 5000 Эа.
Патент Дании 129942 (1974) похож на последний упомянутый выше патент Дании и раскрывает получение комплексов гидроксида железа (3) с декстрангептоновой кислотой или декстрингептоновой кислотой. Гептеновые кислоты получают путем гидролиза соответствующих циангидридов.
Патенты США 4827945 (1989) и 5102652 (1992) оба относятся к сверхпарамагнитным оксидам металлов, таким как оксиды железа, покрытых полимерными материалами, такими как декстран, или связанных с такими материалами. Полимер взаимодействует со смесью оксидов металлов на двух различных стадиях окисления с получением сверхпарамагнитного комбинированного продукта, который затем окисляют, переводя все оксиды металлов в высшую степень окисления. Этот продукт особенно полезен в качестве контрастного агента для получения магнитнорезонансного изображения при медицинской диагностике. Однако упоминается также, что его можно использовать для лечения железодефицитной анемии. Предпочтительна молекулярная масса полимеров, включая углеводы, такие как декстран, от 5000 до 250000 Эа.
Патентная заявка США И8-А-4370476 описывает получение комплексов декстранполикарбоновых кислот и гидроксида железа (3). Декстран, который может быть гидрированным, обрабатывают двухстадийным окислительным способом, используя периодат на первой стадии и другой окислитель на второй стадии с получением пары промежуточных карбоксильных групп вдоль молекулы декстрана и либо гидроксильной, либо карбоксильной группы в качестве концевой группы. Образовавшуюся декстранполикарбоновую кислоту объединяют с гидроксидом железа (3) для получения комплексов.
Несмотря на некоторые попытки усовершенствовать препараты железа с декстраном для лечения анемии, что отражено в приведенных выше патентах, препараты, полученные в соответствии со способами предшествующего уровня техники, все еще имеют некоторые недостатки.
Это происходит потому, что у некоторых пациентов эти препараты могут вызывать аллергическую реакцию замедленного типа или тяжелые анафилактические побочные эффекты, приводящие, например, к одышке, гипотензии, шоку и смерти. Могут также наблюдаться и другие токсические реакции.
Кроме того, некоторые из препаратов уровня техники не способны соответствовать современным требованиям, касающимся стабильности. Недостаточная стабильность может проявляться как желатинирование жидкости или осаждение гидроксида или оксигидроксида железа.
Кроме того, само по себе стимулирующее действие коммерчески доступных препаратов железа с декстраном на синтез гемоглобина у пациентов, принимающих указанные препараты, происходит довольно поздно после введения, и восстановление необходимых уровней гемоглобина часто происходит медленнее, чем требуется.
Находящаяся одновременно на рассмотрении неопубликованная патентная заявка Дании 420/98 (включена в описание в виде ссылки) раскрывает изобретение, при помощи которого преодолены некоторые из упомянутых выше недостатков. Указанное изобретение основано на признании того, что многие из указанных недостатков связаны с присутствием недостаточно гидролизованного, относительно высокомолекулярного декстрана в декстране, используемом в качестве исходного материала, а также с присутствием в нем низкомолекулярных сахаридов.
Это положение используют для получения, между прочим, посредством мембранной технологии, соединения декстрана с железом, которое отличается тем, что содержит гидрированный декстран со средневесовой молекулярной массой (Ме) от 700 до 1400 Эа, предпочтительно примерно 1000 Эа, среднечисленной молеку5 лярной массой (Мп) от 400 до 1400 Эа. и в котором 90 вес.% декстрана имеет молекулярную массу менее 2700 Иа, и М\т 10 вес.% фракции декстрана с наибольшей молекулярной массой составляет менее 3200 Эа в стабильном сочетании с оксигидроксидом железа (3).
Краткое содержание изобретения
Хотя продукт цитированной выше патентной заявки Дании 420/98 обеспечивает существенное улучшение относительно уменьшения токсических реакций и снижения тенденции вызывать гиперчувствительность или анафилактические побочные эффекты, а также включает такие улучшения как стабильность, все же существует необходимость в средствах контроля средней молекулярной массы конечного соединения железа с декстраном и, следовательно, доступности железа для синтеза гемоглобина в организме человека или животного.
Если получают соединение железа с декстраном с содержанием железа, например, 15-45 вес.%, используя декстран со средней весовой молекулярной массой примерно 1000 Иа, в котором, по существу, все восстановительные альдегидные группы гидрированы до спиртовых групп, то его кажущаяся максимальная молекулярная масса (Мр) обычно будет составлять примерно 140000 Эа.
Желательно иметь возможность получения соединений железа с декстраном меньшей молекулярной массы и повышенной стабильности, в особенности, соединения, в которых железо легко доступно для синтеза гемоглобина в организме человека или животного.
Настоящее изобретение основано на признании того, что стабильное соединение железа с декстраном с относительно низкой молекулярной массой можно получить, если восстановительные альдегидные группы гидролизованного декстрана перед реакцией с железосодержащим компонентом лишь частично гидрированы в спиртовые группы, тогда как, по существу, все оставшиеся альдегидные группы окислены до карбоксильных групп. Молекулярная масса соединения железа с декстраном, полученного при такой предварительной обработке декстрана, по существу ниже, чем молекулярная масса соединения железа с декстраном, полученного с применением аналогичного гидролизованного декстрана, предварительно только гидрированного, возможно полностью. Регулируя соотношение количества гидрированных восстановительных групп к количеству окисленных восстановительных групп, можно влиять на среднюю молекулярную массу получаемого соединения железа с декстраном. Однако если доля окисленных групп в декстране слишком высока, то соединение железа с декстраном будет иметь недостаточную стабильность. Как оказалось, для получения стабильного продукта количество восстановительных групп в декстра не перед окислением не должно превышать значение, соответствующее 15 вес.%.
Таким образом, настоящее изобретение относится к способу получения стабильного соединения железа с декстраном, имеющего относительно низкую молекулярную массу и узкое молекулярно-массовое распределение, в этом способе молекулярную массу декстрана снижают путем гидролиза, и его концевые функциональные альдегидные группы превращают посредством гидрирования в спиртовые группы, гидрированный декстран в виде водного раствора объединяют, по меньшей мере, с одной водорастворимой солью железа (3), для образования гидроксида железа (3) к полученному раствору добавляют основание и полученную смесь нагревают, превращая гидроксид железа (3) в оксигидроксид железа (3) как ассоциированное соединение с декстраном, данный способ отличается тем, что гидрирование является только частичным, оставляя, однако, не больше 15 вес.% восстанавливающего сахара, относительно общего количества углеводов, и указанный декстран до объединения с солью железа (3) и после гидрирования подвергают окислению, причем указанное гидрирование и окисление проводят с целью получения декстрана, в котором, по существу, все альдегидные группы превращены в спиртовые и карбоксильные группы.
Таким образом, гидрирование проводят до окисления как частичное гидрирование, оставляя часть альдегидных групп декстрана непрореагировавшимися, и затем проводят окисление, получая, по существу, полную конверсию указанной части альдегидных групп в карбоксильные группы.
Полагают, что в результате гидрирования и окисления в такой последовательности получают преимущественное распределение полученных спиртовых и карбоксильных групп, поскольку при проведении операции гидрирования в качестве начальной операции, спиртобразующее гидрирование происходит, главным образом, в тех альдегидных группах, присоединенных к молекулам декстрана с относительно низкой молекулярной массой, тогда как альдегидные группы на декстранах с большей молекулярной массой реагируют, главным образом, на стадии окисления, это означает, что образующиеся при окислении карбоксильные группы в значительной степени вводятся в декстран большей молекулярной массы.
Это распределение спиртовых групп и карбоксильных групп на фракции с меньшей молекулярной массой и фракции с большей молекулярной массой, соответственно, является полезным, так как предполагается, что стабильность полученного продукта будет выше, чем при случайном распределении спиртовых групп и карбоксильных групп, и особенно выше, чем в присутствии, главным образом, карбоксильных групп на фракции декстрана с низкой молекулярной массой.
Однако данное изобретение не ограничено какой-либо конкретной теорией относительно причины удовлетворительной стабильности продукта, получаемого в указанном предпочтительном воплощении.
В декстранах с относительно низкой молекулярной массой как те, которые, главным образом, рассматриваются в настоящем изобретении, влияние концевых групп (альдегидных групп, гидрированных до спиртовых групп или окисленных до карбоксильных групп) на полимерные цепи выражено, по существу, сильнее, чем в декстранах большей молекулярной массы, так как доля (считая по весу) концевых функциональных групп больше. Следовательно, важно, чтобы карбоксильные группы, которые в противном случае могут вызвать нестабильность, присутствовали на фракции молекул декстрана с относительно высокой молекулярной массой.
Предпочтительно проводить гидрирование при помощи боргидрида натрия в водном растворе.
Окисление предпочтительно проводят при помощи гипохлорита, предпочтительно гипохлорита натрия, в щелочном водном растворе.
Важно использовать окислитель с окислительной способностью, подходящей для превращения альдегидных групп в карбоксильные группы без взаимодействия на другие участки молекул декстрана. Посредством исследований, основанных на ЯМР-анализе получаемых декстранов, установлено, что гипохлорит натрия является подходящим в этом смысле окислителем, так как, по-видимому, все введенные при окислении атомы кислорода присутствуют в карбоксильных группах.
Способ настоящего изобретения в принципе не ограничивается применением декстранов с определенными молекулярными массами и молекулярно-массовым распределением, однако, предпочтительно использовать декстран, который перед образованием соединения железа с декстраном имеет молекулярную массу менее 7500 Эа. Для получения продукта, который по общим соображениям считают наиболее подходящим для лечения железодефицитной анемии, предпочтителен вариант способа, отличающийся тем, что после гидролиза, но до объединения с водорастворимой солью железа (3), декстран очищают одним или более мембранными способами при использовании мембраны с предельным значением, подходящим для удерживания декстрана с молекулярной массой выше 2700 Эа. возможно, с последующим дополнительным гидролизом и последующими одним или более мембранными способами с использованием мембран с предельным значением от 340 до 800 Эа для удаления меньших молекул.
Более конкретно, предпочтительный вариант включает следующие конечные стадии способа:
получение водного раствора, содержащего очищенный гидрированный и окисленный декстран и, по меньшей мере, одну водорастворимую соль железа (3);
доведение рН указанного водного раствора до значения выше 10 посредством добавления основания;
нагревание смеси до температуры выше 100°С до тех пор, пока она не превратится в черный или темно-коричневый коллоидный раствор, который можно фильтровать через фильтр 0,45 цм; и дополнительную нейтрализацию, очистку и стабилизацию, применяя фильтрование, нагревание и мембранные способы, и добавление одного или более стабилизаторов и необязательное высушивание раствора для получения требуемого соединения железа с декстраном в виде стабильного порошка. Жидкости для инъекций можно получать, повторно растворяя этот порошок, регулируя рН, стерилизуя посредством фильтрования и заполняя в ампулы или пробирки. Стерилизацию можно также выполнить обработкой в автоклаве заполненных ампул или пробирок.
Альтернативно операцию высушивания не выполняют и получают жидкость для инъекций из очищенного раствора без его промежуточной сушки.
Как объяснялось выше, признаком данного изобретения является регулирование соотношения гидрированных альдегидных групп декстрана и окисленных альдегидных групп декстрана, а также общее процентное содержание таких групп.
Важно, что по существу все восстановительные группы в гидролизованном декстране, используемом в качестве исходного материала, конвертируют посредством гидрирования или окисления. Это делают потому, что любые оставшиеся восстановительные группы взаимодействуют при контактировании с соединениями железа (3), образуя соединения железа (2), которые более токсичны при парентеральном введении, чем соединения железа (3).
Таким образом, еще один предпочтительный вариант способа данного изобретения отличается тем, что для снижения содержания восстанавливающего сахара до величины не более 4 вес.% проводят окисление гидролизованного и гидрированного декстрана. Количество восстанавливающего сахара в гидролизованном декстране до гидрирования никоим образом не является критическим и обычно составляет 20-50 вес.%.
Данное изобретение включает также соединение железа с декстраном, полученное согласно указанному выше способу, причем это соединение отличается тем, что его кажущаяся максимальная молекулярная масса (Мр) составляет 50000-150000 Эа. предпочтительно 70000130000 Эа. более предпочтительно 80000120000 Эа. и содержание в нем железа составляет 15-45 вес.%. Если пациенту, страдающему от железодефицитной анемии, вводят внутримышечно водный препарат такого соединения железа с декстраном. то положительное влияние на производство гемоглобина можно наблюдать раньше. чем при введении препарата на основе коммерческих соединений железа с декстраном с соответствующим количеством железа. имеющих кажущуюся максимальную молекулярную массу не ниже 150000 Эа.
В настоящем описании и приложенной формуле изобретения указаны молекулярные массы. которые определены способом гельпроникающей хроматографии.
Стабильность оценивают как отсутствие видимых вредных изменений. таких как образование геля или осаждение продукта после нагревания до 70°С или выше в течение 10 мин.
Кроме того, данное изобретение включает фармацевтическую композицию для профилактики или лечения железодефицита посредством парентерального введения, эта композиция отличается тем, что содержит соединение, определенное выше.
Такая фармацевтическая композиция дополнительно предпочтительно содержит в качестве стабилизатора соль органической гидроксикислоты, предпочтительно выбранную из цитратов и глюконатов.
В заключение, данное изобретение включает применение определенного выше соединения железа с декстраном для получения парентерально вводимой терапевтической композиции для профилактики или лечения железодефицита посредством парентерального применения.
Данное изобретение дополнительно иллюстрируется при помощи следующих неограничивающих объем изобретения примеров.
Пример 1.
(ί) Гидролиз, гидрирование и окисление декстрана.
2522 кг гидролизованного декстрана, собранного после прохождения через мембрану с предельным значением <5000 Эа, гидролизуют при рН 1,5 и температуре 95°С.
Гидролиз контролируют хроматографически, используя способ гельпроникающей хроматографии (СРС), и заканчивают охлаждением, когда определяют, что молекулярная масса подлежащего гидролизу вещества достигает требуемого значения, а именно, средневесовой молекулярной массы 700-1400 Эа.
При гидролизе получают декстран с низкой молекулярной массой, но также образуется глюкоза. После охлаждения и нейтрализации количество глюкозы и очень низкомолекулярных олигомеров снижают мембранным спосо бом, применяя мембраны с предельным значением 340-800 Эа. После этого посредством оптического вращения (αΒ 20 ~ 200) определяют содержание декстрана, которое составляет 1976 кг, и, применяя реагент Зошодуг определяют количество восстанавливающего сахара, которое составляет 32,0 вес.%.
Восстановительная способность снижается сначала при обработке боргидридом натрия. На 939 кг декстрана добавляют 18,4 кг боргидрида натрия при щелочном рН. При частичном гидрировании ожидается, что среди альдегидных групп, которые гидрируются, преобладают группы декстранов с относительно низкой молекулярной массой.
Определяют, что после обработки боргидридом натрия восстановительная способность составляет 6,53 вес.%.
После этого раствор нейтрализуют до рН <7,0 и затем деионизируют. Хроматографически определяют средние молекулярные массы и молекулярно-массовое распределение.
Хроматография также показывает, что 90 вес.% декстрана имеют молекулярные массы менее 2700 Эа и что средневесовая молекулярная масса (Мте) 10 вес.% фракции декстрана с наибольшей молекулярной массой составляет менее 3200 Эа.
Обнаружено, что М\г составляет 1200, а среднечисленная молекулярная масса (Мп) составляет 800 Эа.
После этого проводят окисление, используя гипохлорит натрия при рН 9,5 и температуре 50°С. Добавляют 1075 л водного 15% (вес/об.) раствора №1ОС1.
По окончании окисления определяют, что содержание восстанавливающего сахара составляет 0,9 вес.%.
После окисления проводят диафильтрование относительно чистой воды, получая удельную проводимость 3 мСм/см. Количество декстрана на этой стадии составляет 635 кг. ЯМРанализ показывает, что все кислородные атомы с двойными связями присутствуют в виде карбоксильных групп.
(й) Синтез соединения железа с декстраном.
300 кг декстрана, полученного как описано выше, находится в виде 15% раствора, смешанного с 300 кг ЕеС13-6Н2О. К перемешиваемой смеси добавляют 250 кг Ыа2СО3 в виде насыщенного водного раствора, получая рН 3,5, и после этого увеличивают рН до 11,5, применяя 50 л концентрированного водного раствора №1011 (27% вес/об.).
Полученную таким образом смесь нагревают выше 100°С до тех пор, пока она не превратится в черный или темно-коричневый коллоидный раствор, который можно фильтровать через фильтр 0,45 рм. Этот раствор охлаждают, нейтрализуют до рН 5,00, используя концентри11 рованную соляную кислоту, и фильтруют. Раствор очищают мембранными способами до тех пор, пока содержание хлорида в растворе не будет меньше 0,68%, относительно раствора, содержащего 5% (вес/об.) железа.
Если содержание хлорида в растворе меньше, чем требуется для получения изотонического раствора, то добавляют хлорид натрия и окончательно доводят рН до 5,6, раствор фильтруют через мембранный фильтр 0,45 рм (или, альтернативно, 0,2 рм). Этот раствор сушат распылением, и порошок соединения железа с декстраном готов для продажи или дальнейшей обработки.
В качестве альтернативы сушке распылением можно использовать раствор для непосредственного получения жидкостей для инъекций с содержанием железа, например, 5%, как описано выше.
Если для получения жидкостей для инъекций или вливаний используют порошок соединения железа с декстраном, то порошок повторно растворяют в водной среде, проверяют рН и, если необходимо, регулируют рН и после стерилизации посредством фильтрования заполняют раствором ампулы или пробирки. Альтернативно, после заполнения раствором ампул или пробирок можно проводить стерилизацию в автоклаве.
Пример 2.
(ί) Гидролиз, гидрирование и окисление декстрана.
Эту часть синтеза проводят так, как описано выше в примере 1 (ί).
(ίί) Синтез соединения железа с декстраном.
240 кг описанного выше декстрана в виде 12% раствора смешивают с 300 кг ГеС13-6Н2О. К перемешиваемой смеси добавляют 250 кг №ьСО3 в виде насыщенного водного раствора, получая рН 3,5, и после этого увеличивают рН смеси до 11,6, применяя 50 л концентрированного водного ΝαΟΗ (27% вес/об.).
Полученную таким образом смесь нагревают выше 100°С до тех пор, пока она не превратится в черный или темно-коричневый коллоидный раствор, который можно фильтровать через фильтр 0,45 рм. Этот раствор охлаждают, нейтрализуют до рН 5,3, используя концентрированную соляную кислоту, и фильтруют. Раствор очищают мембранными способами до тех пор, пока содержание хлорида не будет меньше 0,68%, относительно раствора, содержащего 5% (вес/об.) железа.
Обнаружено, что если на этой стадии раствор нагревают до температуры выше 100°С в течение 2 ч, то после охлаждения кажущаяся максимальная молекулярная масса (Мр) составляет 104898 Иа. Раствор стабилен.
Этот раствор сушат распылением, и порошок соединения железа с декстраном готов. Этот порошок подходит для получения жидкого препарата соединения железа с декстраном, содержащего примерно 5% (вес/об.) железа.
В обоих примерах выход порошка соединения железа с декстраном составляет более 95%, относительно использованного в процессе железа.
Пример 3.
Применяя процедуры, аналогичные описанным в примерах 1 и 2, получают еще препараты железа с декстраном. Характеристики исходных материалов, промежуточных продуктов и результаты показаны ниже в таблице.
№ Синтеза 1 2 3 4 5
М\г гидролизованного декстрана (Иа) 6200 2566 1212 1212 922
Восстанавливающий сахар после стадии восстановления 4,4 вес.% 14,4 вес.% 6,5 вес.% 6,5 вес.% 8,9 вес.%
Восстанавливающий сахар после стадии окисления 1,2 вес.% 3,0 вес.% 0,9 вес.% 0,9 вес.% 1,8 вес.%
Использованное количество восстановленного и окисленного декстрана 240 кг 240 кг 240 кг 240 кг 240 кг
Использованное количество ГеС13-6Н2О 300 кг 300 кг 300 кг 300 кг 300 кг
Мр соединения железа с декстраном (Иа) 126350 102653 88146 96875 88326
Стабилен Да Да Да Да Да*
*) Тест на стабильность при 70°С в течение 10 мин
Таким образом, возможно получать стабильные препараты железа с декстраном с низкой молекулярной массой, используя декстраны, гидрированные и окисленные в различной степени, не выходя за рамки объема данного изобретения.
Пример 4 (сравнительный пример).
604 кг декстрана с М\г 1209 Иа и содержанием восстанавливающего сахара 26,6 вес.% окисляют (без предварительного гидрирования) посредством обработки 1780 л 15% (вес/об.) раствора ΝαΟΟΊ в воде при рН 9,5 и температуре
50°С. После окисления определяют, что содер13 жание восстановительных сахаров составляет
0,54%.
Предыдущие попытки синтезировать соединения железа с декстраном, используя этот окисленный декстран, потерпели неудачу, так как смесь, содержащая железо и декстран, образует гель, даже до того, как добавляют весь Иа2СО3. Нагревание такого гелеобразного раствора не ведет к образованию стабильного коллоидного и фильтруемого раствора.
Этот пример показывает, что важно снижать долю восстановительных групп в декстране, проводя гидрирование до окисления.
Пример 5.
Получают раствор соединения железа с декстраном, как в примере 2.
После удаления хлорида мембранным способом доводят рН до 8,5, используя 10,5 кг лимонной кислоты, растворенной в водном растворе гидроксида натрия. Затем этот раствор нагревают выше 100°С в течение 2 ч. После охлаждения доводят рН до 5,6, используя концентрированную соляную кислоту. Раствор доводят до концентрации, соответствующей содержанию железа 5,0% (вес/об.). Определяют, что кажущаяся максимальная молекулярная масса составляет 111666 и соединение является стабильным.
При сравнении этого примера с примером 2, ясно, что добавление цитрата не существенно изменяет молекулярную массу продукта железа с декстраном.

Claims (15)

1. Способ получения соединения железа с декстраном, в котором молекулярную массу декстрана снижают гидролизом и его концевые альдегидные группы превращают в спиртовые группы гидрированием; путем объединения водного раствора указанного декстрана, по меньшей мере, с одной водорастворимой солью железа (3); добавления основания к полученному раствору для образования гидроксида железа (3), нагревания полученной смеси для превращения гидроксида железа (3) в оксигидроксид железа (3) как ассоциированного соединения с декстраном, отличающийся тем, что гидрирование является частичным, сохраняя не более чем 15 вес.% восстанавливающего сахара относительно общего количества углеводов, и указанный декстран до объединения с солью железа (3) и после гидрирования подвергают окислению, причем гидрирование и окисление проводят с получением декстрана, в котором, по существу, все альдегидные группы превращены в спиртовые и карбоксильные группы.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что декстран до объединения, по меньшей мере, с одной солью железа (3) имеет средневесовую молекулярную массу менее 7000 Иа.
3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что после гидролиза, но до объединения с водорастворимой солью железа (3) декстран очищают одним или более мембранными разделениями при предельном значении, подходящем для удерживания молекул декстрана с молекулярной массой выше 2700 Иа, возможно, с последующим дополнительным гидролизом и одним или более мембранными разделениями при предельном значении от 340 до 800 Иа для удаления меньших молекул.
4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что молекулы декстрана после окисления имеют содержание восстанавливающего сахара не более 4 вес.%.
5. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что гидрирование проводят при помощи боргидрида натрия в водном растворе.
6. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что окисление проводят при помощи гипохлорита, предпочтительно гипохлорита натрия в щелочном водном растворе.
7. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что включает следующие стадии:
получение водного раствора, содержащего гидрированный и окисленный декстран и, по меньшей мере, одну водорастворимую соль железа (3), доведение рН указанного водного раствора до значения выше 10 посредством добавления основания, нагревание смеси до температуры выше 100°С до тех пор, пока она не превратится в черный или темно-коричневый коллоидный раствор, который можно фильтровать через фильтр 0,45 цм, очистка и стабилизация раствора с использованием фильтрования, нагревания и мембранных разделений и добавление одного или более стабилизаторов, и необязательно высушивание раствора с получением требуемого соединения железа с декстраном в виде стабильного порошка.
8. Способ по п.7, отличающийся тем, что стабилизация включает добавление, по меньшей мере, одной соли органической гидроксикислоты, предпочтительно выбранной из цитратов и глюконатов.
9. Способ получения препарата декстрана, в котором молекулярную массу декстрана снижают гидролизом, и его концевые функциональные альдегидные группы превращают в спиртовые группы путем гидрирования, отличающийся тем, что гидрирование является только частичным, оставляя, однако, не больше 15 вес.% восстанавливающего сахара, относительно общего количества углеводов, и указанный декстран затем окисляют, причем указанное гидрирование и окисление проводят с получением декстрана, в котором, по существу, все альдегидные группы превращены в спиртовые и карбоксильные группы.
10. Соединение железа с декстраном, полученное по пп.1-8, отличающееся тем, что его кажущаяся максимальная молекулярная масса (Мр) составляет 50000-150000 Эа. предпочтительно 70000-130000 Эа. более предпочтительно 80000-120000 Эа, и содержание железа в нем составляет 15-45 вес.%.
11. Препарат декстрана, получаемый способом по п.9.
12. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения железодефицита посредством парентерального введения, содержащая соединение по п.10.
13. Фармацевтическая композиция по п.12, отличающаяся тем, что содержит в качестве стабилизатора соль органической гидроксикислоты, предпочтительно выбранную из цитратов и глюконатов.
14. Применение соединения железа с декстраном по п.10 для получения парентерально вводимой терапевтической композиции для профилактики или лечения железодефицита путем парентерального введения.
15. Применение препарата декстрана, получаемого способом по п.9, для производства соединения железа с декстраном.
EA200001086A 1998-11-20 1999-07-29 Способ получения соединения железа с декстраном EA003278B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK199801526A DK173138B1 (da) 1998-11-20 1998-11-20 Fremgangsmåde til fremstilling af en jerndextranforbindelse, jerndextranforbindelse fremstillet efter fremgangsmåden, farma
PCT/DK1999/000425 WO2000030657A1 (en) 1998-11-20 1999-07-29 A process for producing an iron-dextran compound

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200001086A1 EA200001086A1 (ru) 2001-06-25
EA003278B1 true EA003278B1 (ru) 2003-04-24

Family

ID=8105751

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200001086A EA003278B1 (ru) 1998-11-20 1999-07-29 Способ получения соединения железа с декстраном

Country Status (26)

Country Link
US (2) US6977249B1 (ru)
EP (1) EP1123103B1 (ru)
JP (1) JP2002530345A (ru)
KR (1) KR20010071767A (ru)
CN (1) CN1308539A (ru)
AR (1) AR019403A1 (ru)
AT (1) ATE225180T1 (ru)
AU (1) AU756555B2 (ru)
BR (1) BR9910834A (ru)
CA (1) CA2332882A1 (ru)
DE (1) DE69903329T2 (ru)
DK (2) DK173138B1 (ru)
EA (1) EA003278B1 (ru)
ES (1) ES2183582T3 (ru)
HU (1) HUP0101802A3 (ru)
ID (1) ID26997A (ru)
NO (1) NO20006021D0 (ru)
NZ (1) NZ508225A (ru)
PL (1) PL345125A1 (ru)
PT (1) PT1123103E (ru)
SI (1) SI1123103T1 (ru)
SK (1) SK19432000A3 (ru)
TR (1) TR200003648T2 (ru)
UA (1) UA57140C2 (ru)
WO (1) WO2000030657A1 (ru)
ZA (1) ZA200006878B (ru)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6104802A (en) 1997-02-10 2000-08-15 Genesys Telecommunications Laboratories, Inc. In-band signaling for routing
EP1522318A3 (en) * 1999-04-09 2005-07-06 Advanced Magnetics Incorporated Heat stable coated colloidal iron oxides
DE60043188D1 (de) 1999-04-09 2009-12-03 Amag Pharmaceuticals Inc Hitzebeständige umhüllte kolloidale eisenoxide
US7871597B2 (en) 1999-04-09 2011-01-18 Amag Pharmaceuticals, Inc. Polyol and polyether iron oxide complexes as pharmacological and/or MRI contrast agents
DE10249552A1 (de) 2002-10-23 2004-05-13 Vifor (International) Ag Wasserlösliche Eisen-Kohlenhydrat-Komplexe, deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US7964568B2 (en) * 2003-05-30 2011-06-21 Chromaceutical Advanced Technologies, Inc. Synthesis of high molecular weight iron-saccharidic complexes
US20050191246A1 (en) * 2003-12-13 2005-09-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Powders comprising low molecular dextran and methods of producing those powders
ITMO20050056A1 (it) 2005-03-15 2006-09-16 Biofer Spa Processo per la preparazione di complessi del ferro trivalente con zuccheri mono-, di- e polisaccaridi.
EP2626074A1 (en) 2006-01-06 2013-08-14 Luitpold Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for administration of iron
DE102007054794A1 (de) * 2007-11-13 2009-05-14 Agilan Gmbh Wässrige Eisen-Dextran-Zubereitung mit ein oder mehreren Verbindungen der para-Hydroxy-Benzoesäureester und/oder deren Salzen
EP3156075B1 (en) * 2009-03-25 2020-10-14 Pharmacosmos Holding A/S An oligosaccharide and a process for preparation thereof
EP2537866A1 (en) 2011-06-21 2012-12-26 Serumwerk Bernburg AG Hydroxyethyl starch derivatives, method for manufacturing the same and therapeutical uses thereof
SG11201504116SA (en) 2012-11-30 2015-06-29 Pharmacosmos As Cryoprotecting agent, cryoprotecting and cryopreserved compositions, uses thereof, and methods of cryopreservation
WO2015150394A1 (en) 2014-04-01 2015-10-08 Pharmacosmos A/S Cryoprotective agent, cryoprotective and cryopreserved compositions, uses thereof, and methods of cryopreservation
US10172882B2 (en) 2014-06-22 2019-01-08 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Pharmaceutical compositions comprising ferric citrate and methods for the production thereof
BR112017008976B1 (pt) 2014-11-05 2023-02-07 Nutrition & Biosciences Usa 4, Inc Composição e métodos de aumento da viscosidade de composições aquosas, de tratamento de material e de produção de dextrano
JP2018513249A (ja) 2015-04-03 2018-05-24 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニーＥ．Ｉ．Ｄｕ Ｐｏｎｔ Ｄｅ Ｎｅｍｏｕｒｓ Ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ 酸化デキストラン
WO2016160738A2 (en) 2015-04-03 2016-10-06 E I Du Pont De Nemours And Company Gelling dextran ethers
WO2018198135A1 (en) 2017-04-26 2018-11-01 Mylan Laboratories Ltd. Improved process for the preparation of iron complex
JP7426927B2 (ja) 2017-09-11 2024-02-02 ファーマコスモス ホールディング エー／エス 治療的使用のための鉄錯体化合
CN109646454A (zh) * 2018-12-29 2019-04-19 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 异麦芽糖酐铁1000的制备方法
CN110183548B (zh) * 2019-06-28 2021-05-18 瑞普（天津）生物药业有限公司 一种低分子葡聚糖铁的制备方法及其应用
CN110551019A (zh) * 2019-09-12 2019-12-10 天津医科大学 一种亚铁糖(ⅱ)复合物、制备方法及其应用
CN110804107B (zh) * 2019-09-29 2021-08-31 山东金洋药业有限公司 一种使用右旋糖酐制备右旋糖酐铁水溶液的方法

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU293359A1 (ru) *
US3234209A (en) * 1963-09-13 1966-02-08 Chemicals Inc Process for making iron hydrogenated dextran
SU364625A1 (ru) * 1968-07-12 1972-12-28 Способ получения комплексных соединений
US4370476A (en) * 1979-07-17 1983-01-25 Usher Thomas C Dextran polycarboxylic acids, ferric hydroxide complexes
EP0150085A2 (en) * 1984-01-04 1985-07-31 Polydex Pharmaceuticals Limited Dextran hexonic acid derivative, ferric hydroxide complex and method and manufacture thereof
US5075885A (en) * 1988-12-21 1991-12-24 National Semiconductor Corporation Ecl eprom with cmos programming
EP0634174A1 (en) * 1993-07-13 1995-01-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Antianemic composition for veterinary use
SU1797196A1 (ru) * 1991-03-29 1996-02-10 Научно-исследовательский ветеринарный институт Нечерноземной зоны РСФСР Препарат для профилактики алиментарной анемии поросят
WO1997017377A1 (en) * 1995-11-09 1997-05-15 Abbott Laboratories Process for making crystalline iron dextran

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE24642E (en) 1959-04-28 Therapeutic preparations of iron
DK117730A (ru)
US2885393A (en) 1956-02-24 1959-05-05 R K Laros Company Dextran-iron complex and process for making same
US3093545A (en) 1960-08-29 1963-06-11 Armour Pharma Therapeutic iron-dextran preparations
GB1200902A (en) 1967-05-13 1970-08-05 Fisons Pharmaceuticals Ltd Iron-dextran complexes
US3549614A (en) * 1967-07-13 1970-12-22 Jan Zbigniew Mioduszewski Method of manufacture of mixed complex compounds of ferric iron with hydrogenated dextran and citric acid or sodium citrate
US3697502A (en) 1969-11-03 1972-10-10 Christensen Henry M Method of making iron dextran-preparations
HU176073B (hu) 1978-03-08 1980-12-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Eljárás nagy vastartalmú vasdextrán előállítására
US5102652A (en) 1986-07-03 1992-04-07 Advanced Magnetics Inc. Low molecular weight carbohydrates as additives to stabilize metal oxide compositions
US4827945A (en) 1986-07-03 1989-05-09 Advanced Magnetics, Incorporated Biologically degradable superparamagnetic materials for use in clinical applications
US5624668A (en) 1995-09-29 1997-04-29 Luitpold Pharmaceuticals, Inc. Iron dextran formulations
DK172860B1 (da) 1998-03-25 1999-08-16 Pharmacosmos Holding As Jerndextranforbindelse til anvendelse som komponent i et terapeutisk middel til forebyggelse af eller behandling af jernman

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU293359A1 (ru) *
US3234209A (en) * 1963-09-13 1966-02-08 Chemicals Inc Process for making iron hydrogenated dextran
SU364625A1 (ru) * 1968-07-12 1972-12-28 Способ получения комплексных соединений
US4370476A (en) * 1979-07-17 1983-01-25 Usher Thomas C Dextran polycarboxylic acids, ferric hydroxide complexes
EP0150085A2 (en) * 1984-01-04 1985-07-31 Polydex Pharmaceuticals Limited Dextran hexonic acid derivative, ferric hydroxide complex and method and manufacture thereof
US5075885A (en) * 1988-12-21 1991-12-24 National Semiconductor Corporation Ecl eprom with cmos programming
SU1797196A1 (ru) * 1991-03-29 1996-02-10 Научно-исследовательский ветеринарный институт Нечерноземной зоны РСФСР Препарат для профилактики алиментарной анемии поросят
EP0634174A1 (en) * 1993-07-13 1995-01-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Antianemic composition for veterinary use
WO1997017377A1 (en) * 1995-11-09 1997-05-15 Abbott Laboratories Process for making crystalline iron dextran

Also Published As

Publication number Publication date
AU5027399A (en) 2000-06-13
US20030083310A1 (en) 2003-05-01
BR9910834A (pt) 2001-02-13
JP2002530345A (ja) 2002-09-17
DK199801526A (da) 2000-02-07
SI1123103T1 (en) 2003-04-30
UA57140C2 (ru) 2003-06-16
EP1123103A1 (en) 2001-08-16
SK19432000A3 (sk) 2001-06-11
TR200003648T2 (tr) 2001-08-21
PL345125A1 (en) 2001-12-03
DK1123103T3 (da) 2002-11-25
ATE225180T1 (de) 2002-10-15
DE69903329D1 (de) 2002-11-07
CA2332882A1 (en) 2000-06-02
EA200001086A1 (ru) 2001-06-25
NO20006021L (no) 2000-11-28
PT1123103E (pt) 2003-02-28
KR20010071767A (ko) 2001-07-31
AR019403A1 (es) 2002-02-20
WO2000030657A1 (en) 2000-06-02
AU756555B2 (en) 2003-01-16
EP1123103B1 (en) 2002-10-02
HUP0101802A2 (hu) 2001-10-28
DK173138B1 (da) 2000-02-07
ZA200006878B (en) 2001-05-10
NZ508225A (en) 2003-10-31
NO20006021D0 (no) 2000-11-28
HUP0101802A3 (en) 2003-07-28
ES2183582T3 (es) 2003-03-16
CN1308539A (zh) 2001-08-15
DE69903329T2 (de) 2003-07-10
ID26997A (id) 2001-02-22
US6977249B1 (en) 2005-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA003278B1 (ru) Способ получения соединения железа с декстраном
US6291440B1 (en) Iron-dextran compound for use as a component in a therapeutical composition for prophylaxis or treatment of iron-deficiency
JP5289413B2 (ja) 水溶性鉄−炭水化物複合体、その製法、及びそれを含有する薬剤
PT1492821E (pt) Compostos de ferro-dextrina para o tratamento de anemia por deficiência de ferro
US3234209A (en) Process for making iron hydrogenated dextran
ES2740630T3 (es) Complejos de hidróxido de hierro (III) con jarabes de glucosa activados y procedimiento para prepararlos
CZ20004325A3 (cs) Způsob výroby sloučeniny železa a dextranu
MXPA00012377A (en) A process for producing an iron-dextran compound
KR0164881B1 (ko) 저분자량 수용성 키토산의 제조방법
MXPA00007959A (en) An iron-dextran compound for use as a component in a therapeutical composition for prophylaxis or treatment of iron-deficiency, a process for producing said iron-dextran compound and use of said compoundfor the preparation of a parenterally administrabl
OA18722A (en) Iron (III) hydroxide complexes with activated glucose syrups and process for preparing same.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU