CN1308539A - 铁－葡聚糖化合物的制法 - Google Patents

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Abstract

非肠道服用的治疗人类和动物的缺铁症的铁－葡聚糖化合物的生产方法,在同铁反应前,通过首先氢化然后氧化将葡聚糖分子的末端还原基团转化。通过改变氢化基团与氧化基团的比值,可以变化得到的铁－葡聚糖化合物的平均分子量。

Description

铁-葡聚糖化合物的制法
缺铁贫血症已经被广泛认为是全球普通-可能是最普通-的人类的疾病。同样，在生猪和其他家养动物的现代饲养场中，除非采取适宜的预防措施，否则缺铁贫血症也是一个问题。
虽然通过口服含铁制剂可以防止或治疗缺铁贫血症，但是，在许多病例，优选使用非肠道服用铁制剂，以避免口服的生物药效的变化和确保有效的功能。
因此，非肠道例如皮下、肌内或静脉内服用的含铁制剂在兽医或医师处方中已经使用多年。
已经将各种含铁物质用于或建议作为对付缺铁贫血症的非肠道注射制剂的成分，如含糖的氧化铁。但是，目前可接受的最常用制剂是包括有羟基氧化铁(或氢氧化铁)同葡聚糖缔合物的制剂，因为这些制剂毒性比铁的糖合物小。葡聚糖是由微生物肠系膜明串珠菌产生的聚合碳水化合物。
用于非肠道注射的含铁制剂显然应满足几项要求，包括在血红蛋白合成中容易得到铁、没有局部或一般的副反应以及在常温下具有满意的储存寿命的储存稳定性。
用于治疗贫血症的铁-葡聚糖制剂已经在市场上销售几十年，从改进这些制剂的稳定性和减少在服用时的副反应程度出发，在生产方法和原料的选择上已经出现许多变化。
下面是有关这些问题的一些专利的实例：
US2,885,393(1959)讨论了生产铁-葡聚糖复合物的基本方法，其中葡聚糖的平均分子量为30,000-80,000道尔顿或更低。在这一专利说明书中似乎没有提到这些复合物是否适合用于人类的治疗。
US Re24,642(1959)包括了对用于肌肉内注射的铁溶液要求的详细解释，在此引为参考。这篇专利提到氢氧化铁同在25℃平均特性粘度为约0.025-0.25的葡聚糖形成的实质上非离子的复合物，以及通过将所述的葡聚糖同铁盐与碱之间的反应就地生成的氢氧化铁接触，以制备这种复合物的方法。除了部分解聚外，这篇专利没有提到所说的葡聚糖的分子量以及该葡聚糖的化学改性。
US3,093,545(1963)公开了和上述最后专利非常相似的改进的方法中的某些细节，如温度和pH值。
GB1,200,902(1970)中提到，与就地制备氢氧化铁相比，在控制条件下预先制成氢氧化铁是有利的，因为这种氢氧化铁同葡聚糖容易生成复合物。据说，不仅部分解聚的葡聚糖(重均分子量为500-50,000道尔顿，优选为1,000-10,000道尔顿)，而且葡聚糖的改进形式或衍生物如氢化葡聚糖或氧化的葡聚糖或碱处理的葡聚糖在理论上都有考虑的可能性。但是，只有唯一专门讨论的葡聚糖是平均分子量分别为3,000和5,000道尔顿的氧化葡聚糖。氢氧化铁是在同葡聚糖接触之前预先制备的，意味着产物是由羟基氧化铁组成，在其上葡聚糖形成涂层。而通过就地沉淀氢氧化铁形成的产物更均匀，后者是在葡聚糖存在下发生的。
DK117,730(1970)讨论一种方法，其中分子量为2,000-10,000道尔顿的氢化葡聚糖同氢氧化铁在水介质中反应。用在该实施方案实施例中的葡聚糖的平均分子量没有说明，但是，特性粘度约为0.05，这相当于平均分子量约为5,000道尔顿。
DK122,398(1972)也公开了使用氢化的葡聚糖同氢氧化铁制备复合化合物，并解释说，比使用未氢化的氢氧化铁得到的产物毒性低的多。该专利的题目是一种方法，其中温的氢氧化铁同干的氢化的葡聚糖混合，在任选加入柠檬酸或柠檬酸盐后，将混合物加热和提纯。
US3,697,502(1972)公开了一种制备铁-葡聚糖的方法，其中将柠檬酸加入到葡聚糖中，同时加入碱金属氢氧化物溶液，制成氯化铁溶液。葡聚糖的平均分子量是3,000-20,000道尔顿。用在实施方案的实施例的葡聚糖的分子量分别为7,000-10,000道尔顿。
DK129,353(1974)涉及制备氢氧化铁-葡聚糖衍生物的类似方法，葡聚糖的平均分子量最多为50,000道尔顿，其聚合物链端基已通过改性将末端还原葡糖酐单元转变为相当的羧酸基团。虽然对葡聚糖的分子量限制是很宽的，即500-50,000道尔顿，优选为1,000-10,000道尔顿，但是唯一列举的葡聚糖的平均分子量为5,000道尔顿。
DK129,942(1974)相似于上述最后的DK专利，它是讨论生产氢氧化铁同葡聚糖庚糖酸或糊精葡糖酸的复合物，由水解相应的氢化氰制备庚糖酸。
US4,827,945(1989)和US5,102,652(1992)都讨论了超顺磁金属氧化物，如涂以聚合物材料或同聚合物材料如葡聚糖缔合的氧化铁。将聚合物同不同氧化阶段的金属氧化物的混合物接触，得到超顺磁混合产物，然后将后者所有的金属氧化物氧化成最高氧化阶段。产物特别适用作医学诊断中磁共振成象的造影剂。但是也提到，可以用于治疗缺铁的贫血症。包括碳水化合物如葡聚糖的聚合物的分子量优选为5,000-250,000道尔顿。
尽管几次试图改进用于治疗贫血症的铁-葡聚糖制剂，如上面诸专利所反映的，但是，按照现有技术制备的制剂仍有一些缺点。
这是因为在某些患者中，这些制剂可能引起迟发的超敏反应或严重的过敏的副反应，造成如呼吸困难、低血压、休克和死亡。也观察到其它的毒性反应。
此外，几种现有技术的制剂不能满足现在对稳定性的要求。缺乏稳定性可能使本身显示出液体的凝胶化或氢氧化铁或羟基氧化铁的沉淀。
而且，市场可以购得的铁-葡聚糖制剂对接受所说制剂的患者的血红蛋白合成的促进活动使服用后更延迟，所要求的血红蛋白的水平的重新建立比所希望的更慢。
共同未决的未公布的丹麦专利申请420/98(这里引为参考)公开了一发明，用此法可以克服某些上述缺点。所说的发明是基于下面的认识：许多特殊的缺点是与在用作原料的葡聚糖中存在水解不足的高分子量的葡聚糖有关，以及与在其中存在低分子量的糖化物有关。
这种认识被用来通过膜技术生产铁-葡聚糖化合物，其特征在于，包括重均分子量(MW)为700-1400道尔顿，优选为约1,000道尔顿，数均分子量(Mn)为400-1,400道尔顿的氢化的葡聚糖，其中在同羟基氧化铁的稳定的缔合中，90％重量的葡聚糖的分子量低于2,700道尔顿，具有最高分子量的葡聚糖的10％重量分数的MW低于3,200道尔顿。
虽然上述丹麦专利申请420/98中的产物有了重大改进，降低了毒性反应，减少了引起超敏性或过敏反应等副反应，并改进了稳定性，但是仍然需要能控制最后铁-葡聚糖化合物分子量的方法，从而，可以得到用于人和动物机体中血红蛋白合成中所需的铁。
如果用重均分子量为约1,000道尔顿的葡聚糖制备含铁15-45％的铁-葡聚糖化合物，其中葡聚糖中几乎所有的还原醛基已经氢化成醇基，则表观峰值分子量(Mp)一般约为140,000道尔顿。
希望能够生产较低分子量和改进稳定性的铁-葡聚糖化合物，尤其是生产的化合物中的铁容易为人或动物的有机体血红蛋白合成所利用。
本发明是根据如下认识：如果水解的葡聚糖的还原醛基在同铁成分反应之前，仅仅部分氢化成醇基，而几乎所有的其余的醛基氧化成羧基，则可以得到相当低分子量的稳定铁-葡聚糖。当葡聚糖已经受到这种预处理时形成的铁-葡聚糖的分子量明显低于用已经用完全氢化预处理过的相同的水解葡聚糖生成的铁-葡聚糖的分子量。通过调节氢化的还原基团的量与氧化的还原基团量的比值，可以影响产生的铁-葡聚糖化合物的平均分子量。但是，如果葡聚糖中氧化基团的比例太高，则铁-葡聚糖的稳定性不足。从而为了得到稳定的产物，在葡聚糖中还原基团的量在氧化前不能超过相当于15％重量的值。
这样，本发明讨论生产低分子量和窄分子量分布的稳定铁-葡聚糖化合物的方法，在本方法中，葡聚糖的分子量通过水解降低，它们的末端醛基官能团通过氢化转化为醇基，氢化的葡聚糖作为水溶液同至少一种水溶性铁盐混合，在得到的溶液中加入碱，生成氢氧化铁，将得到的混合物加热使氢氧化铁转变成作为同葡聚糖的缔合化合物的羟基氧化铁。这种方法的特征在于，氢化只是部分的，但是得到最多为碳水化合物总量15％重量的还原糖。在同铁盐混合前和进行氢化后，将所说的葡聚糖进行氧化，所说的氢化和氧化，得到几乎所有的醛基转化成醇和羧基的葡聚糖。
这样，在氧化前经部分氢化，得到葡聚糖的一部分醛基尚未反应，随后进行氧化，使基本上所说的部分醛基完全转化成羧酸基团。
可以认为，通过这种氢化和氧化顺序，得到有利的醇基和羧酸基团的分布。因为，通过作为初步操作的氢化，形成醇的氢化主要发生在连接到低分子量的葡聚糖分子的醛基上，而在高分子量葡聚糖的醛基主要在氧化步骤中反应，这意味着，由氧化形成的羧酸基团在很大程度上将引入到高分子量的葡聚糖。
这种醇基和羧酸基团分别在低分子量和高分子量级分的分布是有利的，因为，预期得到的产物的稳定性会好于醇基和羧酸基团的随机分布，尤其好于羧酸基团主要存在于低分子量部分的葡聚糖。
但是，本发明不限于有关由所说的优选实施方案得到的产物的满意的稳定性的理由的任何专门理论。
在本发明主要考虑的相当低分子量的葡聚糖中，末端基团(氢化成醇基或氧化成羧酸基团的醛基)对聚合物链的影响比在高分子量葡聚糖明显，因为末端官能团所占的重量分数更高。因此，重要的是，否则会引起不稳定性的羧基基团存在于葡聚糖的高分子量级分中。
在水溶液中优选用硼氢化钠进行氢化。
氧化优选在碱性水溶液中使用次氯酸盐，优选使用次氯酸钠进行氧化。
重要的是，使用的氧化剂应有适于将醇基转变为羧酸基团而没有影响葡聚糖分子的其它位置的氧化能力。通过基于产物葡聚糖的NMR-分析的试验，结果发现，次氯酸钠是适宜的氧化剂，因为几乎氧化引入的所有的氧原子存在于羧酸基团。
本发明的方法原则上不限于使用专门分子量和分子量分布的葡聚糖，但是，在生成铁-葡聚糖之前，优选使用分子量低于7，500道尔顿的葡聚糖。为了得到从全面考虑是最适宜的治疗缺铁贫血症的产品，本发明一优选实施方案特征是，在水解后但是同水溶性的铁盐混合之前，使用一种或多种膜方法用截止值适宜于防止葡聚糖分子量高于2，700道尔顿的膜提纯葡聚糖，随后加以进一步水解，接着再用截止值340-800道尔顿除去小分子的膜进行一或多次膜处理。
一种更特殊的优选实施方案包括下面的结束步骤：
制备包括提纯和氢化的和氧化的葡聚糖和至少一种水溶性的铁盐的水溶液；
加入碱将所说水溶液的pH值调节到高于10；
将该混合物加热到温度高于100℃直到变成黑色或暗棕色的胶态溶液，该胶态溶液可以经0.45微米滤器过滤；以及
用过滤、加热和膜处理以及加入一种或多种稳定剂以进行中和、提纯和稳定化，并任选将溶液干燥，以得到稳定粉状的所要求的铁-葡聚糖化合物。通过重新将这种粉末溶解、调节pH、过滤消毒以及装进安瓿或小瓶中，制成注射液。消毒也可以通过将装满的安瓿或小瓶进行高压灭菌完成。
或者将干燥操作省略，由提纯的溶液生产注射液，而不用中间的干燥。
如上面解释的，本发明的特征是，调节氢化葡聚糖醛基与氧化的葡聚糖醛基的比值和这些基团的总百分比。
实质上是，用作原料的水解葡聚糖中几乎所有的还原基团通过氢化或氧化转化。这是因为，任何其余的还原基团同铁化合物在接触时发生反应，会生成亚铁化合物，这种亚铁化合物非肠道服用时比铁化合物毒性大。
这样，本发明方法的另一优选实施方案的特征在于，将水解和氢化的葡聚糖氧化将还原糖的含量减少到不高于4％重量，氢化前水解的葡聚糖中的还原糖的量不是严格的，但是一般为20-50％重量。
本发明还包括用上述方法生产的铁-葡聚糖化合物，这种化合物的特征在于，其表观峰值分子量(Mp)为50,000-150,000道尔顿，优选为70,000-130,000道尔顿，更优选为80,000-120,000道尔顿，其铁含量为15-45％重量。当将这种铁-葡聚糖化合物的含水制剂对患有缺铁贫血症的患者通过肌肉内注入时，可以观察到对血红蛋白生产的积极的影响早于注入相应量的表观峰值分子量不低于150,000道尔顿的商业铁-葡聚糖。
在本说明书和所附的权利要求中有关分子量的指标是用凝胶透过色谱测定的重量。
稳定性是根据没有可见的不利变化进行评价的，如在加热到70℃或更高温度10分钟后，产物是否生成凝胶或沉淀。
本发明还包括通过非肠道服用的用于预防和治疗缺铁贫血症的药物组合物。这种组合物的特征是，包括上述的化合物。
这种药物组合物优选还包括有机羟基酸的盐，优选选自柠檬酸盐和葡糖酸盐作稳定剂。
最后，本发明包括使用上述的铁-葡聚糖化合物用于制备非肠道服用预防和治疗缺铁贫血症的组合物。
通过下面的非限制实施例进一步说明本发明。
实施例1
(ⅰ)葡聚糖的水解、氢化和氧化
在温度95℃和pH1.5下从具有截止值5,000道尔顿的膜的渗透物收集的水解过2.522千克的葡聚糖进行水解。
水解用凝胶透过色谱(GPC)法监测，当被水解材料的分子量达到所要求的值，即重均分子量为700-1,400道尔顿时，通过冷却以终止反应。
通过水解，生成低分子量葡聚糖，但是也生成葡萄糖。在冷却和中和后，由具有截止值340-800道尔顿的膜法降低葡萄糖和很低分子量低聚物的量，此后，通过旋光性(αD 20-200)测定葡聚糖的含量是1,976克，使用Somogyi’s试剂测定的还原糖量是32.0％重量。
通过用次氯酸钠处理，首先降低还原能力。对于939千克葡聚糖在碱性的pH下加入18.4千克次氯酸钠。通过这种部分氢化，预期在要氢化的醛基中，具有低分子量的葡聚糖是主要的。
在硼氢化钠处理后，测定的还原能力为6.53％重量。
此后，将溶液中和成pH＜7.0，随后去离子化。通过色谱法测定平均分子量和分子量分布。
色谱法还表明，90％重量的葡聚糖的分子量低于2,700道尔顿，10％重量分数的具有最高分子量的葡聚糖重均分子量(MW)低于3,200道尔顿。
MW实测为1,200，数均分子量(Mn)800道尔顿。
此后，使用次氯酸钠在pH值9.5和50℃下进行氧化。加入1075升的15％重量/体积的NaOCl水溶液。
在氧化终止后，还原糖经测定为0.9％重量。
在氧化后，对纯水进行透析过滤，得到比电导为3mS/cm。葡聚糖的量在此阶段为635千克。NMR-分析表明，所有的双键氧原子作为羧酸存在。
(ⅱ)铁-葡聚糖的合成
将300千克的上述制备的葡聚糖同300千克的FeCl3,6H2O混合，制成15％的水溶液。
在搅拌着的该混合物中，加入饱和的250克千克的碳酸钠水溶液，得到pH为3.5，此后用50升的浓NaOH水溶液(27％重量/体积)将pH升高到11.5。
将如此得到的混合物加热到100℃以上，直到成为可以由0.45微米滤器过滤的黑色或暗棕色胶态溶液。将该溶液冷却，用浓盐酸中和成pH5.00，并过滤。用膜法提纯该溶液直到以含5％重量/体积铁的溶液计算的溶液中的氯化物含量低于0.68％。
如果溶液的氯化物含量低于为得到等渗溶液所要求的，则加入氯化钠，pH最后调节成5.6，将溶液经0.45微米(或0.2微米)的膜滤器过滤。
将溶液喷雾干燥，将铁-葡聚糖准备出售，或用于进一步加工。
或者不用喷雾干燥，而是将溶液直接用于生产具有如上述铁含量例如5％的注射液。
当使用铁-葡聚糖粉末生产注射液或灌输液时，将粉末重新溶解在水介质中，检查pH，如果需要则加以调节，在将溶液进行过滤灭菌后将溶液装入安瓿或小瓶中。或者，在装入安瓿或小瓶后，通过高压灭菌以消毒。
实施例2
(ⅰ)葡聚糖的水解、氢化和氧化。
这部分合成以在实施例1中(ⅰ)讨论的方法进行。
(ⅱ)铁-葡聚糖的合成
将240千克的上述制备的葡聚糖同300千克的FeCl3,6H2O混合，制成12％的水溶液。
在搅拌着的该混合物中，加入饱和的250千克的碳酸钠水溶液，使pH成为3.5，此后用50升的浓NaOH水溶液(27％重量/体积)将pH升高到11.6。
将如此得到的混合物加热到100℃以上，直到成为可以用0.45微米滤器过滤的黑色或暗棕色胶态溶液。将该溶液冷却，用浓盐酸中和成pH5.3并过滤。用膜法提纯该溶液直到以含5％重量/体积铁的溶液计算的溶液中的氯化物含量低于0.68％。
如果将在该阶段的溶液加热到100℃约2小时，则在冷却后的表观峰值分子量(Mp)为104898道尔顿。这溶液是稳定的。
将溶液喷雾干燥，从而得到铁-葡聚糖粉末。
这种粉末适宜于生产含约5％重量/体积铁的铁-葡聚糖制剂。
在这两个实施例中，按用在该法中的铁计算，铁-葡聚糖粉末的产率是95％以上。
实施例3
用类似于在实施例1和2中讨论的方法还生产了铁-葡聚糖制剂，原料的特性、中间体以及结果示于下表中。
表
合成编号 1  2  3  4  5
水解葡聚糖的(MW)(道尔顿) 6200  2566  1212  1212  922
在还原步骤后的还原糖 4.4％b.w.  14.4％b.w.  6.5％b.w.  6.5％b.w.  8.9％b.w.
氧化步骤后的还原糖 1.2％b.w.  3.0％b.w.  0.9％b.w.  0.9％b.w.  1.8％b.w.
还原和氧化的葡聚糖的用量 240千克  240千克  300千克  240千克  240千克
FeCl3,6H2O的用量 300千克  300千克  300千克  300千克  300千克
铁-葡聚糖的Mp(道尔顿) 126,350  102,653  88,146  96,875  88,326
稳定性 稳定  稳定  稳定  稳定  稳定*
*)：在70℃进行10分钟的稳定性试验。
因此，在本发明范围内将葡聚糖氢化和氧化到不同程度可以制成稳定的低分子量的铁-葡聚糖的制剂。
实施例4(对比实施例)
MW为1209道尔顿和还原糖含量为26，6％重量的葡聚糖604千克，没有先前的氢化，而是用1780升15％(重量/体积)的NaOCl的水溶液在pH9.5和温度50℃下进行氧化。氧化后，还原糖的含量经测定为0.54％。
用这种氧化的葡聚糖合成铁-葡聚糖化合物没有成功，因为甚至在所有的碳酸钠加入前，含铁和葡聚糖的混合物形成凝胶。加热这种凝胶溶液不会导致生成稳定的胶态和可过滤的溶液。
这一实施例表明，在进行氧化前，必须通过氢化以降低在葡聚糖中的还原糖的比例。
实施例5
如在实施例2中制备铁-葡聚糖溶液。
在用膜法除去氯化物后，用溶于氢氧化钠水溶液的10.5千克柠檬酸将pH调节成8.5，然后将溶液加热到100℃以上2小时。冷却后，用浓盐酸将pH调节成5.6。溶液被调节成相当于5.0％重量/体积铁的浓度。表观峰值分子量经测定为111,666，该化合物是稳定的。
通过将此实施例同实施例2比较，似乎加入柠檬酸盐不会显著改变铁-葡聚糖产物的分子量。

Claims (12)

1．一种生产铁-葡聚糖的方法，其中通过水解将葡聚糖的分子量降低，通过氢化将末端醛基官能团转化为醇基，所说的葡聚糖作为水溶液同至少一种水溶性的铁盐混合，在得到的溶液中加入碱，生成氢氧化铁，将得到的混合物加热，将氢氧化铁转化成羟基氧化铁，作为同葡聚糖的缔合化合物，此法的特征在于，氢化只是部分的，得到为碳水化合物的最多15％的还原糖(以碳水化合物总量计算)，在与铁盐混合前和进行氢化后，所说的葡聚糖进行氧化，所说的氢化和氧化可以得到具有基本上所有醛基转化成醇和羧基的葡聚糖。
2．权利要求1的方法，其特征在于，在同至少一种铁盐混合前，葡聚糖的重均分子低于7,000道尔顿。
3．权利要求1的方法，其特征在于，水解后但是在与水溶性铁盐混合物前，通过一种或多种具有适宜于抑制葡聚糖分子2,700道尔顿以上的截止值的膜分离，可能随之以进一步水解以及一种或多种具有340-800道尔顿之间截止值的膜分离除去小分子以提纯葡聚糖。
4．权利要求1-3的方法，其特征在于，在氧化后，葡聚糖分子的还原糖含量不能超过4％重量。
5．权利要求1-4的任何一项的方法，其特征在于，通过硼氢化钠在水溶液中进行氢化。
6．权利要求1-5的任何一项的方法，其特征在于，通过次氯酸盐，优选为次氯酸钠在碱性水溶液中进行氧化。
7．上述权利要求任何一项的方法，其特征在于，包括下列步骤：制备包括氢化和氧化的葡聚糖和至少一种水溶性铁盐的水溶液；
加入碱将所说的水溶液pH调节到10以上；
将混合物加热到100℃以上直到混合物成为黑色或暗棕色胶态溶液，并可以经0.45微米滤器过滤；
通过过滤、加热和膜分离以及加入稳定剂将溶液提纯和稳定化；
任选将溶液干燥，得到所要求的稳定的粉状的铁-葡聚糖化合物。
8．权利要求7的方法，其特征在于，稳定化包括加入至少一种有机羟基酸的盐，优选选自柠檬酸盐和葡萄糖酸盐。
9．权利要求1-8生产的铁-葡聚糖化合物，其特征在于，表观峰值分子量(Mp)是50,000-150,000道尔顿，优选为70,000-13,000道尔顿，更优选为80,000-120,000道尔顿，其铁含量为15-45％重量。
10．通过非肠道服用的包括权利要求9的化合物的用于预防和治疗缺铁的药物组合物
11．权利要求10的药物组合物，其特征在于，该组合物包括有机羟基酸的盐，优选选自柠檬酸盐和葡萄糖酸盐作为稳定剂。
12．使用权利要求9的铁-葡聚糖化合物用于制备非肠道服用的治疗组合物以通过非肠道服用预防和治疗缺铁症。
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