DE69903329T2 - Verfahren zur herstellung einer eisen-dextran verbindung - Google Patents

Verfahren zur herstellung einer eisen-dextran verbindung

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Description

  • Eisenmangel-Anämie wurde als häufig forkommender - möglicherweise als am meisten verbreiteter - pathologischer Zustand bei Menschen, global gesehen, beschrieben. Auch bei moderner Zucht von Schweinen und anderen Haustieren ist Eisenmangel-Anämie ein Problem, insofern nicht passende vorbeugende Massnahmen getroffen werden.
  • Obwohl Eisenmangel-Anämie durch Verabreichung von eisenhaltigen Präparaten oft verhindert oder kuriert werden kann, bevorzugt man in vielen Fällen parenteral verabreichbare Eisenpräparate, um Variationen der Bio-Zugänglichkeit, die bei oralen Verabreichungen festgestellt wurden, zu vermeiden, und um eine effektive Verabreichung zu sichern.
  • Deshalb standen eisenhaltige Präparate für parenterale Verabreichung, d. h. subkutan, intramuskulär oder intravenös, Ärzten und Tierärzten jahrelang zur Verfügung.
  • Verschiedene eisenhaltige Stoffe, wie etwa saccharierte Ferrioxide, sind als Bestandteile in parenteral injizierbaren Präparaten gegen Eisenmangel-Anämie vorgeschlagen oder verwendet worden. Mittlerweile sind die normalerweise heutzutage meist akzeptierten Präparate solche, die ein kombiniertes Produkt von Ferrioxyhydroxid (oder Ferrihydroxid) in Verbindung mit Dextran umfassen, da solche Präparate weniger toxisch sind als beispielsweise die Ferrisaccharate. Dextran ist ein polymeres Kohlenhydrat, das aus dem Mikroorganismus Leuconostoc mesenteroides gebildet wird.
  • Ein eisenhaltiges Präparat für parenterale Injektion muss natürlich viele verschiedene Forderungen erfüllen, hierunter, dass das Eisen für Hämoglobin- Synthese leicht zugänglich ist, frei von lokalen oder generellen Nebenwirkungen ist, sowie bei Lagerung Stabilität aufweist und somit bei Raumtemperatur eine zufriedenstellende Haltbarkeit gewährleistet.
  • Eisendextran-Präparate zur Behandlung von Anämie sind seit Jahrzehnten auf dem Markt vertrieben worden, und viele Variationen sind sowohl in bezug auf Herstellungsverfahren als Auswahl von Ausgangsmaterialien mit Hinblick auf ein Verbessern der Stabilität solcher Präparate und Reduzierung der Menge von Nebenwirkungen bei deren Verabreichung vorgeschlagen worden.
  • Beispiele von Patenten, die sich mit diesen Problemen befassen, sind folgende:
  • Das US Patent 2.885.393 (1959) beschreibt ein grundlegendes Verfahren zur Herstellung eines Eisendextran-Komplexes, in welchem das durchschnittliche Molekulargewicht des Dextrans 30.000 bis 80.000 Dalton (Da) oder niedriger ist. Ob diese Komplexe für human Therapie geeignet sind, geht aus der Patentbeschreibung nicht hervor.
  • Das US Patent Re. 24.642 (1959) umfasst eine detaillierte Erläuterung der Forderungen, die an eine im Patent referierte Eisenlösung für intramuskuläre Injektion gestellt werden. Das Patent betrifft einen im wesentlichen nicht-ionischen Komplex von Ferrihydroxid mit einem Dextran mit durchschnittlicher Grenzviskositätszahl bei 25ºC von etwa 0,025 bis etwa 0,25, sowie ein Verfahren zur Herstellung eines solchen Komplexes, indem man ein Dextran wie beschrieben mit einem durch Umsetzung zwischen einem Ferrisalz und einer Alkalibase in situ gebildeten Ferrihydroxid in Kontakt bringt. Es liegen keine Auskünfte über das gewünschte Molekulargewicht des Dextrans und keine chemische Modifikation des Dextrans, abgesehen von einer teilweisen Depolymerisation, vor.
  • US Patent 3.093.545 (1963). Diese Patentschrift gibt einige Details wie Temperaturen und pH-Werte bei einer verbesserten Methode zur Herstellung eines Produkts an, das dem im letzterwähnten Patent hergestellten Produkt anscheinend sehr ähnlich ist.
  • Das GB Patent 1.200.902 erklärt, dass es, entgegengesetzt der Herstellung des Ferrihydroxids in situ, vorteilhaft ist das Ferrihydroxid unter kontrollierten Bedingungen im voraus zu bilden, da ein solches Ferrihydroxid leicht Komplexe mit Dextranen bildet. Es wird angegeben, dass nicht nur teilweise depolymerisiertes Dextran mit einem Gewichtsmittel- Molekulargewicht im Bereich von beispielsweise 500- 50.000 Dalton, vorzugsweise im Bereich 1.000-10.000 Dalton, sondern auch modifizierte Formen oder Derivate von Dextran, wie etwa hydrierte Dextrane oder oxidierte Dextrane oder alkali-behandelte Dextrane als theoretische Möglichkeiten in Betracht kommen. Mittlerweile sind die einzigen, spezifisch genannten Dextrane oxidierte Dextrane mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 3.000 bzw. 5.000 Dalton. Das Ferrihydroxid wird vor dem Kontakt mit dem Dextran hergestellt. Das bedeutet, dass das resultierende Produkt aus Ferrioxyhydroxid besteht, auf welchem das Dextran eine Beschichtung bildet, im Gegensatz zu den mehr homogenen Produkten, die durch Ausfällen des Ferrihydroxids in situ, d. h. unter Gegenwart des Dextrans, gebildet werden.
  • Das DK Patent 117.730 (1970) betrifft ein Verfahren, bei welchem hydriertes Dextran mit einem Molekulargewicht zwischen 2.000 und 10.000 Dalton mit Ferrihydroxid in wässrigem Medium umgesetzt wird. Das durchschnittliche Molekulargewicht des in den Ausführungsbeispielen verwendeten Dextrans ist nicht angegeben. Mittlerweile ist die Grenzviskositätszahl mit ca. 0,05 angegeben, was dem durchschnittlichen Molekulargewicht von ca. 5.000 Dalton entsprechen könnte.
  • Das DK Patent 122.398 (1972) beschreibt auch die Verwendung von hydriertem Dextran zur Herstellung von Komplex-Verbindungen mit Ferrihydroxid, und es wird erklärt, dass man damit eine wesentlich niedrigere Toxizität erhält als wenn man nicht-hydriertes Dextran benutzt. Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren, bei welchem feuchtes Ferrihydroxid mit trockenem hydrierten Dextran gemischt wird, wonach das Gemisch nach wahlfreier Zugabe von Zitronensäure oder Zitrat erhitzt und gereinigt wird.
  • Das US Patent 3.697.502 (1972) beschreibt ein Verfahren zur Herstellung eines Eisendextran-Präparates, bei welchem Verfahren dem Dextran Zitronensäure beigefügt wird und ein gleichzeitiges Hinzufügen einer Alkalimetallhydroxid-Lösung und Ferrichlorid-Lösung erfolgt. Das durchschnittliche Molekulargewicht des Dextrans ist zwischen 3.000 und 20.000 Dalton. Das in den Ausführungsbeispielen benutzte Dextran weist ein Molekulargewicht von 7.000 bzw. 10.000 Dalton auf.
  • Das DK Patent 129.353 (1974) ist auf ein Analogieverfahren zur Herstellung eines Ferrihydroxid- Dextranderivats mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht des Dextrans von höchstens 50.000 Dalton gerichtet, und wo die Terminalgruppen der Polymerketten des Dextrans zum Umwandeln der terminalen reduzierenden Anhydroglucose-Einheit in eine entsprechende Carboxylsäuregruppe modifiziert sind. Obwohl die für das Molekulargewicht des Dextrans angeführten Grenzen sehr weit sind, nämlich von 500 bis 50.000 Dalton, vorzugsweise 1.000 bis 10.000 Dalton, weist das einzige exemplifizierte Dextran ein durchschnittliches Molekulargewicht von 5.000 Dalton auf.
  • Das DK Patent 129.942 (1974) hat Gleichheit mit dem letztgenannten DK Patent und betrifft die Herstellung von Ferrihydroxid-Komplexen mit Dextran- Heptonsäure oder Dextrin-Heptonsäure. Die Heptonsäuren werden durch Hydrolyse der entsprechenden Zyanhydride hergestellt.
  • Die US Patente 4.827.945 (1989) und 5.102.652 (1992) betreffen beide superparamagnetische Metalloxide, wie etwa Eisenoxide, die mit polymeren Materialien, wie etwa Dextran, beschichtet oder mit diesen assoziiert sind. Das Polymer wird mit einer Mischung von Metalloxiden in zwei verschiedenen Oxidationsstufen zur Erzeugung eines superparamagnetisch verbundenen Produktes in Berührung gebracht, welches Produkt anschliessend oxidiert wird, um die gesamte Metalloxidmenge in die höchste der erwähnten Oxidationsstufen zu überführen. Das Produkt eignet sich besonders als Kontrastmittel bei magnetischer Resonanzabbildung bei medizinischer Diagnose. Mittlerweile wird auch angeführt, dass dieses Produkt zur Behandlung von Eisenmangel-Anämie benutzt werden kann. Das Molekulargewicht der Polymere, inklusive Kohlenhydrate wie etwa Dextran, ist vorzugsweise 5.000 bis 250.000 Dalton.
  • US-A-4.370.476 beschreibt die Herstellung von Komplexen von Dextran-Polycarbonsäuren und Ferrihydroxiden. Ein Dextran, das hydriert sein kann, wird in einem Zwei-Stufen Oxidationsverfahren behandelt, wobei in der ersten Stufe Periodat und in der zweiten Stufe ein anderes Oxidationsmittel verwendet wird, um Paare von intermediären Carbongruppen zusammen mit dem Dextran-Molekül und entweder eine Hydroxy- oder eine Carbongruppe als die Terminalgruppe zu bilden. Die gebildete Polycarbonsäure wird mit Ferrihydroxid zur Bildung der Komplexe verbunden.
  • Trotz vieler Versuche Eisendextran-Präparate zur Behandlung von Anämie zu verbessern, wie aus obenstehenden Patenten ersichtlich ist, weisen die in Übereinstimmung mit dem Stand der Technik erzeugten Präparate fortwährend einige Nachteile auf.
  • Dies ist darauf zurückzuführen, dass die Präparate bei einigen Patienten verzögerte Überempfindlichkeit oder schwere anaphylaxe Nebenwirkungen verursachen, die beispielsweise zu Dyspnoe, Hypotonie, Schock und Tod führen. Auch andere toxische Reaktionen können vorkommen.
  • Ausserdem entsprechen viele der bekannten Präparate in Hinblick auf Stabilität nicht den geltenden Forderungen. Fehlende Stabilität kann als Gelatinierung der Flüssigkeit oder Ausfällung von Eisenhydroxid oder Eisenoxyhydroxid zum Ausdruck kommen.
  • Ausserdem ist die fördernde Wirkung der kommerziell zugänglichen Eisendextran-Präparate in bezug auf die Hämoglobin-Synthese der Patienten, die solche Präparate einnehmen, nach der Verabreichung ziemlich spät, und die Wiederherstellung des gewünschten Hämoglobin-Niveaus erfolgt langsamer als oft erwünscht.
  • WO-A-9948533 beschreibt eine Erfindung, mittels welcher gewissen der vorerwähnten Nachteile abgeholfen wird. Diese Erfindung beruht auf der Kenntnis, dass viele der genannten Nachteile sowohl mit der Gegenwart von unzureichend hydrolysiertem, verhältnismässig hochmolekularem Dextran in dem als Ausgangsmaterial benutzten Dextran als mit darin vorkommenden niedermolekularen Sachariden in Zusammenhang stehen.
  • Diese Kenntnis wird, u. a. mit Hilfe von Membrantechnik, zur Herstellung einer Eisendextran- Verbindung benutzt, welche dadurch gekennzeichnet ist, dass sie hydriertes Dextran mit einem Gewichtsmittelmolekulargewicht (Mw) zwischen 700 und 1.400 Dalton, vorzugsweise 1.000 Dalton, und ein Zahlenmittelmolekulargewicht (Mn) von 400 bis 1.400 Dalton umfasst, und worin 90 Gew.-% des Dextrans ein Molekulargewicht von weniger als 2.700 Dalton aufweist, und das Mw der 10 Gew.-% Fraktion des Dextrans mit den höchsten Molekulargewichten unter 3.200 Dalton ist, in stabiler Verbindung mit Ferrioxyhydroxid.
  • Obwohl das Produkt der vorstehend zitierten Patentanmeldung in bezug auf abnehmende toxische Reaktionen und reduzierte Tendenz von Überempfindlichkeit oder anaphylaxe Nebenwirkungen eine wesentliche Verbesserung darstellt und auch in Hinblick auf Stabilität Verbesserungen mit sich führt, bedarf es weiterhin eines Mittels zum Kontrollieren des durchschnittlichen Molekulargewichts der endgültigen Eisendextran-Verbindung und somit des Vorhandenseins von Eisen für Hämoglobin-Synthese im menschlichen oder tierischen Organismus.
  • Wenn eine Eisendextran-Verbindung mit einem Eisengehalt von z. B. 15-45 Gew.-% durch Verwendung eines Dextrans mit einem Gewichtsmittel-Molekulargewicht von etwa 1.000 Dalton verwendet wird, in welchem Dextran im wesentlichen sämtliche reduzierenden Aldehydgruppen in Alkoholgruppen hydriert wurden, wird das offensichtliche Spitzenmolekulargewicht (Mp) etwa 140.000 Dalton sein.
  • Man wünscht Eisendextran-Verbindungen mit niedrigerem Molekulargewicht und verbesserter Stabilität herstellen zu können, insbesondere zum Erhalt von Verbindungen, in welchen das Eisen für Hämoglobin- Synthese in menschlichen oder tierischen Organismen fertig erhältlich ist.
  • Die vorliegende Erfindung beruht auf der Erkenntnis, dass man ein stabiles Eisen-Dextran mit verhältnismässig niedrigem Molekulargewicht erhalten kann, wenn die reduzierenden Aldehydgruppen des hydrolysierten Dextrans vor der Reaktion mit dem Eisenbestandteil nur teilweise in Alkoholgruppen hydriert werden, während im wesentlichen sämtliche der restlichen Aldehydgruppen in Carboxylgruppen oxidiert werden. Das Molekulargewicht des gebildeten Eisendextrans ist, wenn das Dextran einer solchen Vorbehandlung unterzogen wurde, wesentlich niedriger als das Molekulargewicht eines erzeugten Eisen-Dextrans, bei dem ein entsprechend hydrolysiertes Dextran, das nur in einer einzigen, möglicherweise kompletten Hydrierung vorbehandelt wurde, verwendet wurde. Durch Justieren des Verhältnisses der Menge von reduzierenden Gruppen, die hydriert werden, und der Menge von reduzierenden Gruppen, die oxidiert werden, kann das Mittelmolekulargewicht der resultierenden Eisendextran-Verbindung beeinflusst werden. Mittlerweile wird das Eisendextran, wenn der Anteil an oxidierten Gruppen im Dextran zu hoch ist, nicht ausreichend stabil sein. Es hat sich gezeigt, dass zum Erhalt eines stabilen Produkts die Menge von reduzierenden Gruppen im Dextran vor Oxidation nicht einen Wert, der 15 Gew.-% entspricht, übersteigen darf.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung einer stabilen Eisendextran- Verbindung mit einem verhältnismässig niedrigem Molekulargewicht und einer engen Molekulargewichtsverteilung, bei welchem Verfahren das Molekulargewicht eines Dextrans durch Hydrolyse reduziert wird, und dessen funktionelle Aldehyd-Terminalgruppen durch Hydrierung in Alkoholgruppen umgewandet werden, das hydrierte Dextran als eine wässrige Lösung mit mindestens einem wasserlöslichen Ferrisalz kombiniert wird, der resultierenden Lösung zur Bildung von Ferrihydroxid Base zugefügt wird, und das resultierende Gemisch zum Umwandeln des Ferrihydroxids in Ferrioxyhydroxid als eine Assoziationsverbindung mit dem Dextran erhitzt wird, welches Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass die Hydrierung nur teilweise ist, wobei mittlerweile höchstens 15 Gew.-% reduzierender Zucker, berechnet auf der Gesamtmenge von Carbonhydraten, zurückbleibt, und erwähntes Dextran bevor es mit Ferrisalz kombiniert und hydriert wird, einer Oxidation unterzogen wird, wobei erwähnte Hydrierung und Oxidation zum Erhalt von Dextranen, in welchen im wesentlichen alle Aldehydgruppen in Alkohol- und Carboxylgruppen umgewandelt wurden.
  • Somit wird die Hydrierung vor der Oxidation als eine teilweise Hydrierung durchgeführt, die einen Teil der Aldehydgruppen des Dextrans nicht-reagiert zurücklässt, wonach die Oxidation zum Erzielen einer im wesentlichen vollständigen Umsetzung des erwähnten Teils von Aldehydgruppen in Carboxylsäuregruppen durchgeführt wird.
  • Es wird angenommen, dass man bei dieser Reihenfolge der Hydrierung und Oxidation eine vorteilhafte Verteilung der resultierenden Alkohol- und Carboxylsäuregruppen erhält, da bei Durchführung der Hydrierung als ein erster Vorgang die alkoholbildende Hydrierung vor allem in Aldehydgruppen in verhältnismäsig niedermolekularen Dextranmolekülen stattfindet, wogegen die Aldehydgruppen in hochmolekularen Dextranen vorzugsweise in der Oxidationsstufe umgesetzt werden, was bedeutet, dass die durch Oxidation gebildeten Säuregruppen in grossem Ausmass im Dextran mit grösserem Molekulargewicht eingeführt werden.
  • Diese Verteilung der Alkoholgruppen und der Carboxylsäuregruppen auf die niedrigere Molekulargewicht- Fraktion bzw. die höhere Molekulargewicht-Fraktion ist vorteilhaft, weil zu erwarten ist, dass die Stabilität des resultierenden Produkts besser sein wird als wenn die Alkohol- und Carboxylsäuregruppen willkürlich verteilt sein würden, und insbesondere besser als wenn die Carboxylsäuregruppen vor allem auf der niedrigeren Molekulargewichts-Fraktion des Dextrans vorhanden wären.
  • Mittlerweile ist die Erfindung nicht auf eine spezifische Theorie der Ursache der zufriedenstellenden Stabilität des bei erwähnter bevorzugten Ausführungsform hergestellten Produktes begrenzt.
  • In verhältnismässig niedermolekularen Dextranen wie jenen, die in erster Linie zufolge der vorliegenden Erfindung in Betracht kommen, ist der Einfluss der Terminalgruppen (in Alkoholgruppen hydrierte oder in Carboxylsäuregruppen oxidierte Aldehydgruppen) auf die Polymerketten bedeutend mehr vorherrschend als in Dextranen mit höherem Molekulargewicht, da die Fraktion (auf Gewichtsbasis) von funktionellen Terminalgruppen höher ist. Deshalb ist es wichtig, dass die Carboxylsäuregruppen, die andernfalls Unstabilität bewirken könnten, in der verhältnismässig hochmolekularen Fraktion des Dextrans vorhanden sind.
  • Es wird bevorzugt die Hydrierung mit Hilfe von Natriumborhydrid in wässriger Lösung vorzunehmen.
  • Die Oxidation wird vorzugsweise mit Hilfe von Hypochlorit, vorzugsweise Natriumhypochlorit in basischer, wässriger Lösung durchgeführt.
  • Es ist wichtig ein Oxidationsmittel mit einer passenden oxidierenden Kapazität zu verwenden, um die Aldehydgruppen in Carboxylsäuregruppen umzusetzen ohne andere Stellen der Dextranmoleküle anzugreifen. Durch Tests, die auf NMR-Analyse der resultierenden Dextrane basieren, hat es sich gezeigt, dass Natriumhypochlorit diesbezüglich ein passendes Oxidationsmittel ist, da alle durch die Oxidation eingeführten Sauerstoffatome in den Carboxylsäuregruppen vorhanden sind.
  • Das erfindungsgemässe Verfahren ist in Prinzip nicht auf die Verwendung von Dextranen mit spezifischen Molekulargewichten und Molekulargewichtsverteilung begrenzt, jedoch wird bevorzugt ein Dextran zu verwenden, das vor der Bildung des Eisendextrans ein Molekulargewicht von weniger als 7.500 Dalton aufweist. Zum Erhalt eines Produkts, das bei gesamten Betrachtungen für die Behandlung von Eisenmangel- Anämie als das meist anwendbare angesehen wird, wird eine Ausführungsform des Verfahrens bevorzugt, die dadurch gekennzeichnet ist, dass das Dextran nach der Hydrolyse, aber vor der Verbindung mit dem wasserlöslichen Ferrisalz durch einen oder mehrere Membranprozesse mit einer Membran mit einem Grenzwert, der geeignet ist Dextran mit einem Molekulargewicht über 2.700 Dalton zurückzuhalten, gegebenenfalls durch nachfolgende zusätzliche Hydrolyse und anschliessend einen oder mehrere Membranprozesse, bei denen Membrane mit einem Grenzwert zwischen 340 und 800 Da verwendet werden, gereinigt wird und die kleineren Moleküle beseitigt werden.
  • Eine besonders bevorzugte Ausführungsform umfasst folgende Endstufen des Verfahrens:
  • Herstellung einer wässrigen Lösung umfassend das gereinigte hydrierte und oxidierte Dextran und mindestens ein wasserlösliches Ferrisalz;
  • Einstellen des pH erwähnter wässriger Lösung auf einen Wert über 10 durch Zugabe einer Base;
  • Erhitzen des Gemischs auf eine Temperatur über 100ºC, bis eine schwarze oder dunkelbraune kolloide Lösung entsteht, die durch einen 0,45 um Filter filtriert werden kann; und
  • weitere Neutralisierung, Reinigung und Stabilisierung unter Inanspruchnahme von Filtrieren, Erhitzen und Membranprozessen und Zugabe eines oder mehrerer Stabilisatoren sowie gegebenenfalls Trocknen der Lösung zwecks Erhalt der gewünschten Eisendextran- Verbindung als ein stabiles Pulver. Injektionsflüssigkeiten können hergestellt werden, indem man dieses Pulver nochmals auflöst, den pH-Wert justiert, durch Filtrieren sterilisiert und die Flüssigkeit in Ampullen oder Phiolen füllt. Sterilisation kann auch durch Autoklavbehandlung der gefüllten Ampullen oder Phiolen erfolgen.
  • Alternativ kann der Trocknungsvorgang weggelassen werden, und von der gereinigten Lösung kann eine Injektionsflüssigkeit ohne dazwischenliegendes Trocknen hergestellt werden.
  • Wie vorstehend erläutert, ist das Justieren des Verhältnisses zwischen hydrierten Dextran- Aldehyldgruppen und oxidierten Dextran-Aldehydgruppen sowie des gesamten Prozentteils solcher Gruppen ein Merkmal der Erfindung.
  • Es ist wesentlich, dass hauptsächlich alle reduzierenden Gruppen in dem hydrolysierten Dextran, die als Ausgangsmaterial benutzt werden, durch Hydrierung oder Oxidation umgesetzt werden. Dies, weil jegliche restliche reduzierende Gruppe mit den Ferriverbindungen reagiert, wenn sie mit diesen in Kontakt kommt und Ferroverbindungen bildet, die bei parenteraler Verabreichung mehr toxisch sind als Ferriverbindungen.
  • Somit ist eine weitere bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens dadurch gekennzeichnet, dass die Oxidation des hydrolysierten und hydrierten Dextrans zur Herabsetzung des Gehalts von reduzierendem Zucker auf nicht über 4 Gew.-% durchgeführt wird. Die Menge von reduzierendem Zucker in dem hydrolysierten Dextran vor der Hydrierung ist auf keine Weise kritisch und liegt typisch im Bereich 20- 50 Gew.-%.
  • Die Erfindung umfasst auch eine nach dem obenstehend beschriebenen Verfahren hergestellte Eisendextran-Verbindung, welche Verbindung dadurch gekennzeichnet ist, dass dessen offensichtliches Spitzenmolekulargewicht (Mp) 50.000-150.000 Da, vorzugsweise 70.000-130.000 Da, mehr bevorzugt 80.000-120.000 Da, und dessen Eisengehalt 15-45 Gew.-% ist. Wenn ein wässriges Präparat einer solchen Eisendextran- Verbindung einem an Eisenmangel-Anämie leidenden Patienten intramuskulär injiziert wird, kann ein positiver Einfluss auf die Hämoglobin-Produktion früher observiert werden, als wenn eine entsprechende Menge Eisen in einem auf den kommerziell zugänglichen Eisendextran-Verbindungen basierten Präparat mit einem anscheinenden Spitzenmolekulargewicht von nicht unter 150.000 Da injiziert wird.
  • In der vorliegenden Beschreibung und den beigelegten Ansprüchen verweisen die Angaben von Molekulargewichten auf durch Gel-Permeationschromatografie ermittelte Gewichte.
  • Stabilität wurde als das Nicht-Vorhandensein von sichtbaren ungünstigen Änderungen, wie etwa Gel- Bildung oder Niederschlag des Produktes nach Erhitzen auf 70ºC oder mehr in 10 Minuten erachtet.
  • Die Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zubereitung für Prophylaxe oder Behandlung von Eisenmangel durch parenterale Verabreichung, welche Zubereitung dadurch gekennzeichnet ist, dass sie eine Verbindung wie vorstehend erwähnt umfasst.
  • Eine solche pharmazeutische Zubereitung umfasst ferner ein Salz einer vorzugsweise unter Zitraten und Gluconaten als Stabilisator ausgewählten organischen Hydroxysäure.
  • Schliesslich betrifft die Erfindung die Anwendung einer Eisendextran-Verbindung wie vorstehend bezeichnet zur Herstellung einer parenteral verabreichbaren Zubereitung für Prophylaxe oder Behandlung von Eisenmangel durch parenterale Verabreichung.
  • Die Erfindung wird anhand folgender nicht begrenzender Beispiele näher erläutert.
    • Beispiel 1 (i) Hydrolyse, Hydrierung und Oxidation von Dextran
  • 2.522 kg hydrolysiertes Dextran, das als Permeat von einer Membran mit einem Grenzwert < 5.000 Dalton aufgesammelt ist, wird bei pH 1,5 bei einer Temperatur von 95ºC hydrolysiert.
  • Die Hydrolyse wird unter Anwendung von Gelpermeatchromatographie (GPC) chromatografisch kontrolliert und wird durch Abkühlen abgeschlossen, wenn man schätzt, dass das Molekulargewicht des zu hydrolysierenden Materials den gewünschten Wert, d. h. ein Gewichtsmittelmolekulargewicht von 700-1.400 Dalton, erreicht hat.
  • Durch die Hydrolyse wird niedermolekulares Dextran erzeugt, aber auch Glukose gebildet. Nach Abkühlen und Neutralisieren wird der Gehalt an Glukose und sehr niedermolekularen Oligomeren durch Membranprozesse mit einem Grenzwert von 340-800 Dalton reduziert. Nach diesem Prozess wird der Inhalt von Dextran durch optische Rotation (&alpha;D²&sup0; - 200) ermittelt 1.976 kg zu sein, und die Menge von reduzierendem Zucker wird durch Anwendung von Somogyi's Reagenz ermittelt 32,0 Gew.-% zu sein.
  • Die reduzierende Fähigkeit wird erst durch Behandlung mit Natriumborhydrid verringert. Für 939 kg Dextran werden 18,4 kg Natriumborhydrid bei basischem pH zugesetzt. Bei dieser teilweisen Hydrierung wird angenommen, dass unter den hydrierten Aldehydgruppen jene Dextrane mit verhältnismässig niedrigem Molekulargewicht überwiegen,
  • Nach der Natriumborhydrid-Behandlung wird die Reduktionsfähigkeit auf 6,53 Gew.-% festgesetzt.
  • Danach wird die Lösung auf einen pH-Wert < 7,0 neutralisiert und anschliessend de-ionisiert. Die durchschnittlichen Molekulargewichte und die Molekulargewichtsverteilung wird chromatografisch bestimmt.
  • Die Chromatographie zeigt auch, dass 90 Gew.-% des Dextrans Molekulargewichte von weniger als 2.700 Dalton aufweisen, und dass das Gewichtsmittelmolekulargewicht (Mw) der 10 Gew.-% Fraktion des Dextrans mit den grössten Molekulargewichten unter 3.200 Dalton ist.
  • Mw ist ermittelt worden 1.200 kg zu sein, und das Zahlenmittelmolekulargewicht (Mw) ist 800 Da.
  • Anschliessend wird Oxidation unter Verwendung von Hypochlorit bei pH 9,5 und bei 50ºC durchgeführt. 1075 Liter einer wässrigen 15 Gew.-/Volumen-% NaOCl-Lösung werden hinzugefügt.
  • Nach Beendigung der Oxidation wird der reduzierende Zucker auf 0,9 Gew.-% festgesetzt.
  • Nach der Oxidation wird eine Diafiltrierung gegen reines Wasser zur Erzielung einer spezifischen Leitungsfähigkeit von 3 mS/cm durchgeführt. Die Menge von Dextran war auf dieser Stufe 635 kg. Eine NMR- Analyse zeigte, dass sämtliche doppelt-gebundenen Sauerstoffatome als Carboxylsäuregruppen gegenwärtig waren.
    • (ii) Synthese von Eisendextran
  • 300 kg Dextran, hergestellt wie obenstehend, werden als eine 15%-ige Lösung mit 300 kg FeCl&sub3;, 6H&sub2;O gemischt.
  • Dem umgerührten Gemisch werden 250 kg Na&sub2;CO&sub3; als gesättigte Lösung zum Erhalt von pH 3,5 zugesetzt, wonach der pH unter Anwendung von 50 Liter konzentriertem wässrigen NaOH (27 Gew./Vol.-%) auf 11,5 erhöht wird.
  • Das somit erhaltene Gemisch wird auf eine Temperatur über 100ºC erhitzt, bis es in eine schwarze, dunkelbraune kolloide Lösung umgewandelt wird, die durch einen 0,45 um Filter filtriert werden kann. Die Lösung wird abgekühlt, unter Verwendung von konzentrierter Salzsäure auf pH 5,0 neutralisiert und filtriert. Die Lösung wird unter Verwendung von Membranprozessen gereinigt, bis der Chloridgehalt der Lösung, berechnet auf Basis einer Lösung enthaltend 5 Gew.-/Vol-% Eisen, weniger als 0,68% ist.
  • Sollte zum Erhalt einer isotonischen Lösung der Chloridgehalt der Lösung weniger als erwünscht sein, wird Natriumchlorid zugesetzt, und pH wird abschliessend auf 5,6 justiert, und die Lösung wird durch einen 0,45 um (oder alternativ 0,2 um) Membranfilter filtriert.
  • Die Lösung wird zerstäubungsgetrocknet, und das Eisendextran-Pulver ist für Verkauf oder für weitere Verarbeitung fertig.
  • Als Alternative zur Zerstäubungstrocknung kann die Lösung zur direkten Herstellung von Injektionsflüssigkeiten mit einem Eisengehalt von beispielsweise 5%, wie obenstehend beschrieben, benutzt werden.
  • Bei Verwendung des Eisendextran-Pulvers zur Herstellung von Injektions- oder Infusionsflüssigkeiten wird das Pulver in einem flüssigen Medium wiederaufgelöst, der pH wird kontrolliert und falls notwendig justiert, und die Lösung wird, nachdem sie durch Filtrieren sterilisiert ist, im Ampullen oder Phiolen gefüllt. Alternativ kann das Sterilisieren durch Autoklave nach dem Füllen in Ampullen oder Phiolen erfolgen.
    • Beispiel 2 (i) Hydrolyse, Hydrierung und Oxidation von Dextran
  • Dieser Teil der Synthese wird wie unter (i) in Beispiel 1 beschrieben durchgeführt.
    • (ii) Synthese von Eisendextran
  • 240 kg des vorerwähnten Dextrans als eine 12%-ige Lösung werden mit 300 kg FeCl&sub3;, 6H&sub2;O gemischt.
  • Dem umgerührten Gemisch werden 250 kg Na&sub2;CO&sub3; als ge sättigte wässrige Lösung zum Erhalt eines pH von 3,5 zugesetzt, wonach der pH-Wert des Gemischs unter Zugabe von 50 Liter konzentriertem wässrigem NaOH (27 Gew.-/Vol.-%) auf 11,6 erhöht wird.
  • Das somit erhaltene Gemisch wird bis über 100ºC erhitzt, bis sie in eine schwarze oder dunkelbraune kolloide Lösung umgewandelt wird, die durch einen 0,45 um Filter filtriert werden kann. Die Lösung wird abgekühlt, unter Benutzung von konzentrierter Salzsäure auf pH 5,3 neutralisiert und filtriert. Die Lösung wird unter Benutzung von Membranprozessen gereinigt, bis der Chloridgehalt weniger als 0,68%, berechnet auf Basis einer Lösung enthaltend 5 Gew.- /Vol.% Eisen, ist.
  • Wenn die Lösung bei dieser Stufe 2 Stunden lang über 100ºC erhitzt wird, wird das offensichtliche Spitzenmolekulargewicht (Mp) nach dem Abkühlen 104898 Dalton sein. Die Lösung ist stabil.
  • Die Lösung wird zerstäubungsgetrocknet, und das Eisendextran-Pulver ist somit fertig.
  • Dieses Pulver ist zur Herstellung eines flüssigen Eisendextran-Präparats enthaltend etwa 5 Gew.-/Vol.% Eisen geeignet.
  • In beiden Beispielen ist die Ausbeute von Eisendextran-Pulver, berechnet auf Basis des in dem Verfahrens benutzten Eisens, über 95%.
    • Beispiel 3
  • Weitere Eisendextran-Präparate wurden unter Anwendung derselben Verfahren, wie in Beispiel 1 und 2 beschrieben, hergestellt. Die Kennzeichen der Ausgangsmaterialien, die Zwischenprodukte und die Ergebnissen sind in nachstehender Tabelle aufgezeigt. Tabelle
  • *) Stabilitätstest bei 70ºC in 10 Minuten.
  • Es ist somit möglich stabile niedermolekulare Eisendextran-Präparate unter Verwendung von hydrierten und oxidierten Dextranen in verschiedenen Bereichen innerhalb des Schutzumfanges der Erfindung herzustellen.
    • Beispiel 4 (Vergleichsbeispiel)
  • 604 kg Dextran mit einem Mw von 1209 Da und einem Gehalt an reduzierenden Zuckern von 26,6 Gew.-% wurden ohne vorherige Hydrierung unter Behandlung mit 1780 Liter einer 15%-igen Gew.-/Vol. NaOCl-Lösung in Wasser bei pH 9,5 und einer Temperatur von 50ºC oxidiert. Nach der Oxidation wurde der Gehalt an reduzierenden Zuckern auf 0,54% bestimmt.
  • Einleitende Versuche mit diesem oxidierten Dextran Eisendextran-Verbindungen synthetisch herzustellen sind gescheitert, weil die Eisen und Dextran enthaltende Verbindung ein Gel bildete, noch bevor sämtliches Na&sub2;CO&sub3; hinzugefügt war. Das Erhitzen einer solchen gelierenden Lösung führt nicht zu einer stabilen kolloiden und filtrierbaren Lösung.
  • Dieses Beispiel zeigt, dass es wichtig ist den Anteil an reduzierenden Gruppen im Dextran durch Hydrierung herabzusetzen, bevor die Oxidation durchgeführt wird.
    • Beispiel 5
  • Eine Eisendextran-Verbindung wurde wie in Beispiel 2 hergestellt.
  • Nach dem Chlorid-entfernenden Membranprozess wurde der pH unter Verwendung von 10,5 kg in wässiger Natriumhydroxid-Lösung aufgelöster Zitronensäure auf 8,5 justiert. Anschliessend wurde die Lösung 2 Stunden lang auf über 100ºC erhitzt. Nach Abkühlen wird der pH mit konzentrierter Salzsäure auf 5,6 justiert.
  • Die Lösung wird auf eine Konzentration entsprechend 5,0 Gew.-/Vol.-% Eisen justiert. Das offensichtliche Spitzenmolekulargewicht wird auf 111.666 bestimmt, und die Verbindung ist stabil.
  • Ein Vergleich dieses Beispiels mit Beispiel 2 zeigt, dass die Zugabe von Zitrat das Molekulargewicht des Eisendextran-Produkts nicht wesentlich ändert.

Claims (15)

1. Verfahren zur Herstellung einer Eisendextran- Verbindung, in welcher das Molekulargewicht eines Dextrans durch Hydrolyse reduziert wird, und dessen funktionelle Aldehydterminalgruppen durch Hydrierung in Alkoholgruppen umgewandelt werden; welches Dextran als eine wässrige Lösung mit zumindest einem wasserlöslichen Ferrisalz vereinigt wird, der resultierenden Lösung zur Bildung von Ferrihydroxid Base zugegeben wird, und das resultierende Gemisch zum Umsetzen des Ferrihydroxids in Ferrioxyhydroxid als eine Assoziationsverbindung mit dem Dextran erhitzt wird, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrierung nur teilweise ist, mittlerweile höchstens 15 Gew.-% reduzierenden Zucker, berechnet auf der Gesamtmenge von Kohlenhydraten, hinterlässt, und erwähntes Dextran vor dem Verbinden mit dem Ferrisalz und nach Hydrierung einer Oxydation unterzogen wird, wobei die Hydrierung und Oxidation im Hinblick auf Erhalt von Dextran, dessen im wesentlichen sämtliche Aldehydgruppen in Alkohol- und Carboxylgruppen umgesetzt sind, durchgeführt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Dextran vor der Verbindung mit dem mindestens einen Ferrisalz ein Gewichtsmittelmolekulargewicht von weniger als 7.000 Dalton aufweist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Dextran nach der Hydrolyse, aber vor der Verbindung mit dem wasserlöslichen Ferrisalz durch eine oder mehrere Membrantrennungen mit einem Grenzwert, der geeignet ist Dextranmoleküle über 2.700 Dalton zurückzuhalten, gegebenenfalls durch nachfolgende zusätzliche Hydrolyse und eine oder mehrere Membrantrennungen mit einem Grenzwert zwischen 340 und 800 Dalton zum Beseitigen der kleineren Moleküle gereinigt wird.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass die Dextranmoleküle nach der Oxidation einen reduzierenden Zuckergehalt von nicht über 4 Gew.-% aufweisen.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrierung mit Hilfe von Natriumborhydrid in wässriger Lösung erfolgt.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass die Oxidation mit Hilfe von Hypochlorit, vorzugsweise Natriumhypochlorit in basischer wässriger Lösung erfolgt.
7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch folgende Stufen:
Herstellung einer wässrigen Lösung umfassend das hydrierte und oxidierte Dextran und mindestens ein wasserlösliches Ferrisalz;
Justieren des pH erwähnter wässriger Lösung auf einen Wert über 10 durch Zugabe einer Base;
Erhitzen des Gemischs auf eine Temperatur über 100ºC, bis dieses eine schwarze oder dunkelbraune kolloide Lösung bildet und durch einen 0,45 um Filter filtriert werden kann;
Reinigen und Stabilisieren der Lösung unter Anwendung von Filtrieren, Erhitzen und Membrantrennungen und Zugabe eines oder mehrerer Stabilisatoren, und
falls erwünscht, Trocknen der Lösung zum Erhalt der gewünschten Eisendextran-Verbindung als stabiles Pulver.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Stabilisierung Zugabe von mindestens einem Salz einer vorzugsweise unter Zitraten und Glukonaten ausgewählten organischen Hydroxysäure umfasst.
9. Verfahren zur Herstellung eines Dextran- Präparates, bei welchem Verfahren das Molekulargewicht eines Dextrans durch Hydrolyse reduziert ist, und dessen funktionelle Aldehydterminalgruppen durch Hydrierung in Alkoholgruppen umgesetzt sind, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrierung nur teilweise ist, mittlerweile 15 Gew.-% reduzierenden Zucker, berechnet auf der Gesamtmenge von Kohlenhydraten hinterlässt, und erwähntes Dextran nachfolgender Oxidation ausgesetzt ist, wobei die Hydrierung und Oxidation im Hinblick auf Erhalt von Dextran, dessen im wesentlichen sämtliche Aldehydgruppen in Alkohol- und Carboxylgruppen umgesetzt sind, durchgeführt wird.
10. Nach Anspruch 1-8 hergestellte Eisendextran- Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass ihr offenbares Spitzenmolekulargewicht (Mp) 50.000-150.000 Dalton, vorzugsweise 70.000-130.000, mehr bevorzugt 80.000-120.000 Dalton, und ihr Eisengehalt 15-45 Gew.-% beträgt.
11. Durch ein Verfahren nach Anspruch 9 erhältliches Dextran-Präparat.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Prophylaxe oder Behandlung von Eisenmangel durch parenterale Verabreichung, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 10.
13. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Stabilisator ein Salz einer vorzugsweise unter Zitraten und Glukonaten ausgewählten organischen Hydroxysäure umfasst.
14. Anwendung einer Eisendextran-Verbindung nach Anspruch 10 zur Herstellung einer parenteral verabreichbaren therapeutischen Zusammensetzung zur Prophylaxe oder Behandlung von Eisenmangel durch parenterale Verabreichung.
15. Anwendung eines durch ein Verfahren nach Anspruch 9 erhältlichen Dextran-Präparates zur Herstellung einer Eisendextran-Verbindung.
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