DE1668033C2 - Eisenkomplexverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents

Eisenkomplexverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate

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DE1668033C2 DE1668033A DE1668033A DE1668033C2 DE 1668033 C2 DE1668033 C2 DE 1668033C2 DE 1668033 A DE1668033 A DE 1668033A DE 1668033 A DE1668033 A DE 1668033A DE 1668033 C2 DE1668033 C2 DE 1668033C2
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Description

Die Erfindung betrifft verbesserte therapeutisch verwendbare Komplexverbindungen aus Eisen-(II1)-Hydroxyd und Dextranheptonsäure und/oder Dextrin- heptonsäure, auf ein Verfahren zu deren Herstellung und auf diese Vcfbifluüngcn enthaltende Miiici für die Behandlung von Eisenmangelerscheimingen bei Menschen und Tieren.
Eisendextran ist seit etwa dreizehn Jahren bekannt und seine Entwicklung für die intramuskuläre Verabreichung von Eisen stellte einen wesentlichen Fortschritt gegenüber früher angewendeten Verfahren zur Verabreichung von Eisen dar. Eisendextran besitzt viele vorteilhafte Eigenschaften einschließlich verhälmismä-3ig geringen Auftretens von Nebenreaktionen und guter Absorption des Eisens. Jedoch leidet Eisendextran unter den Nachteilen, daß es sehr schwierig ist, therapeutische Zusammensetzungen, die mehr als 10% Eisen enthalten, herzustellen, daß einige Nebenreaktionen auftreten, daß die intramuskuläre Verabreichung über einen ausgedehnten Zeitraum erfolgen muß, um niedrige Hämoglobinspiegel zu korrigieren, daß die intravenöse Toxizität nicht so niedrig ist, wie dies gerade erwünscht ist, daß eine Färbung der Haut auftreten kann, insbesondere dann, wenn eine fehlerhafte Verabreichungsmethode angewendet wird, und daß die Absorption des Eisens nicht innerhalb weniger Tage beendet sein kann. So lassen die Toxizitätswerte eines heute noch führenden Handelspräparates, welches eine 10%ige Eisendextranlösung darstellt, aus den eben dargelegten Gründen noch zu wünschen übrig.
Des weiteren ist es für ein medizinisch oder tiermedizinisch verwendbares Präparat selbstverständlich notwendig, daß eine genügend große Stabilität bei so der Lagerung und gegebenenfalls bei der Sterilisation zur Herstellung von Injektionslösungen gegeben ist. Auch in dieser Hinsicht scheinen bekannte Eisen-Komplexe zumindest noch nicht in jedem Fall zufriedenstellende Eigenschaften aufzuweisen. '
Es wurde nun gefunden, daß diese Nachteile mit den erfindungsgemäßen Eisen-(lll)-Hydroxyd-Komplexen beseitigt werden können.
Gegenstand der Erfindung ist eine Komplexverbindung aus Eisen-(III)-HydfOxyd und Dextranheptonsäure und/oder Dextrinheptonsäure, in welcher die Heptonsäure ein durchschnittliches Molekulargewicht von 1000 bis 10 000 besitzt.
Der erfindiingsgemäße Eisen-(III)-HydroxyclKomplex enthält also wenigstens eine der Heptonsäuren Dextranhepton- oder Dextrinheptonsäure; vorzugsweise enthält er Dextranheptonsäure.
Dextran und Dextrin sind polymere Glukosederivate; im Falle von Dextran sind die Anhydroglukcs-eeinheiten vorwiegend durch a-1 :6-Bindungen verbunden und zu einem geringen Teil durch a-1 ζ A- oder a-1:3-Bindungen; im Falle von Dextrin sind die Anhydroglukoseeinneiten vorwiegend durch a-1 : 4-Bindungert und zu einem geringeren Teil durch α-: 6-Bindungen verbunden. Dextran wird u. a. durch kontrollierte Fermentation von Saccharose mit Leuconostoc mesenteroides gebildet; teilweise depolymerisiertes Dextran kann u.a. durch Hydrolyse von nativem Dextran erhalten werden und Fraktionen mit verschiedenem Molgewicht können durch Lösungsmittelfraktionierung erhalten werden.
Dextrin ist durch Hydrolyse von Stärke erhältlich; Fraktionen mit verschiedenem Molgewicht können auf ähnliche Weise durch Lösungsmittelfraktionierung erhalten werden.
Dextranheptonsäure und Dextrinheptonsäure sind von Dextran und Dextrin chemisch verschieden und werden durch Umsetzung von Dextran oder Dextrin mit Cyanidionen hergestellt, wobei das entsprechende Cyanhydrin gebildet wird, das dann zur entsprechenden Heptonsäure hydrolysiert werden kann. Durch diese Umsetzung wird die Aldehydgruppe an der endständigen Anhydroglukoseeinheit des Dextrans oder Dextrins wie folgt umgewandelt: ·
H — C
— C — CN
OH
— C —COOH
OH
Infolgedessen kann die Heptonsäur-c. in Form von Stereoisomeren vorliegen, was am endständigen C7-TeH deo Moleküls wie folgt gezeigt werden kann:
COOH H —C —OH H —C--0H HO —C-H
H —C —OH
H — C-OH
CH2
COOH HO —C-H
Η—C-OH
HO —C-H
Η —C-OH
Η — C-OH
CH2
ιο
15
Die hier verwendeten Ausdrücke »Dextranheptonsäure« und »Dextrinheptonsäure« umfassen beide Stereoisomeren.;
Gegenstand der'vcrliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung einer Komplexverbindung aus Eisen-(lll)-Hydroxyd und Dextranheptonsäure und/oder Dextrinheptonsäure, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Suspension von Eisen-(III)-Hydroxyd mit Dextran- bzw. Dextrinheptonsäure mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 1000 bis 10 00C jmsetzL
Das Ausgangsmaterial wird iweckmäßigerweise teilweise depolymerisiert und zur geeigneten Molekularfraktion fraktior.-ert; auf ähnliche Weise wird das Ausgangsmaterial Dextrin zur geeigneten Molekularfraktion fraktioniert. Die Dextranheptonsäure und die Dextrinheptonsäure werden zweckmäßigerweise durch Umsetzung von Dextran oder Dextrin der geeigneten Molekularfraktion mit Cyanidionen in Lösung hergestellt Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise mit einem Alkalimetallcyanid durchgeführt; sie kann jedoch auch mit Cyanwasserstoff und Ammoniak durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Umsetzung in einem wäßrigen Medium durchgeführt; sie kann jedoch auch in einem Medium eines hochpolaren organischen Lösungsmittels, wie Pyridin oder Dimethylformamid, durchgeführt werden. Die Umsetzung mit dem Cyanid erfolgt zweckmäßigerweise bei einem pH-Wert von 7 bis 11, vorzugsweise etwa 9. Die Umsetzung kann bei verschiedenen Temperaturen durchgeführt werden, zweckmäßigerweise bei 20 bis 50" C; die Geschwindigkeit der Reaktion steigt mit der Temperatur, jedoch findet bei Temperaturen weit über 50" C Hydrolyse des Cyanids statt Wenn die Bildung des Cyanhydrins beendet oder im wesentlichen beendet ist, kann das Cyanhydrin hydrolysiert werden, vorzugsweise in der Reaktionslösung, in der das Cyanhydrin gebildet wurde, beispielsweise durch Erhitzen auf Temperaturen von insbesondere 90 bis 1000C. Die Hydrolyse wird durch Durchleiten von Gas, beispielsweise Luft oder Stickstoff, durch die Lösung gefördert, um die Entfernung des während der Hydrolyse gebildeten Ammoniaks zu unterstützen. Falls dies gewünscht wird, könnte das Cyanhydrinprodukt vor der Hydrolyse abgetrennt werden; dies ist jedoch nicht notwendig und das Reaktionsprodukt kann der Hydrolyse unterworfen werden. Die Hydrolyse wird gefördert, wenn überschüssiges Cyanid vor der Hydrolyse, beispielsweise durch Ionenaustausch, aus der Reaktionsmischung entfernt wird Das Produkt der Hydrolyse ist die Heptop.säure, die, wenn gewünscht, von der Reaktionsmischung abgetrennt werden kann, beispielsweise durch Ausfällung mit Alkohol, Es ist jedoch nicht notwendig, die Heptonsäure abzutrennen und das Hydrolyseprodukt kann bei der Bildung des Eisen-(III)-Hydroxyd-Komplexes verwendet werden.
Die Suspension des Eisen-{II1)-Hydroxyds ist zweckmäßigerweise eine kolloidale Suspension und kann vorher hergestellt oder in situ gebildet werden oder sowohl vorher als auch in situ. Die Reaktion kant. auf verschiedene Art durchgeführt werden, jedoch ist es erwünscht, die letzte Stufe der Reaktion bei einem pH-Wert zwischen 5 und 7, vorzugsweise etwa 6, durchzuführen und das Produkt zu erhitzen, beispielsweise auf eine Temperatur über 500C Wenn gewünscht, kann als Zwischenprodukt ein Komplex von Eisen-{III)-Hydroxyd mit der Heptonsäure, beispielsweise durch Zusatz von Alkohol ausgefällt werden, worauf der Niederschlag vorzugsweise auf eine Temperatur über 50° C bei einem pH-Wert zwischen 5 und 7 erhitzt wird.
Das kolloidale Eisen-{III)-Hydroxyd wird im allgemeinen durch doppelte Umsetzung zwischen einem Eisen-{III)-Salz und einem Alkali hergestellt Geeignete Eisen-(III)-Salze sind Eisen-{III>Chlorid, Eisen-(IH)-Nitrat, Eisen-{IH)-Perchlorat, Eisen-{III)-Trichloracetat, Eisen-{111)-Ammoniumacetat, Eisen-(Il[)-Citrat, Eisen-(Ill)-Ammoniumcitrat und Eisen-(II1)-Oxysalze. Geeignete Alkalien sind Natriamhydroxyd, Natriumcarbonat, Kaliumhydroxyd, Kaliumcarbonat, Ammoniumhydroxyd oder Ammoniumcarbonat
Andererseits kann das Eisen-(III)-hydroxyd durch Behandlung des Eisen-{III)-Salzes mi; einem schwach oder stark basischen Anionaustauscherharz hergestellt werden. Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Eisen-(III)-Hydroxyd aus einem Eisen-(III)-Salz besteht in der Dialyse gegen eine wässerige Lösung, die ein Alkali enthält, oder durch Elektrodialyse (Elektrometathese).
Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung eines Komplexes der Heptonsäure mit Eisern I)-Hydroxyd besteht im teilweisen Vorfabrizieren des kolloidalen Eisen-(IH)-Hydroxyds durch langsame teilweise Neutralisation des Eisen-(III)-Salzes mit dem Alkali vor der Umsetzung mit der Heptonsäure und darauffolgenden Vervollständigung der Bildung des Eisen-(III)-Hydrox) ds in Gegenwart der Heptonsäure, wobei die langsame Neutralisation mindestens 30 Minuten dauert Dieser erste Teil des Verfahrens zur Bildung des Komplexes erfolgt zweckmäßigerweise ohne Erhitzen, beispielsweise bei einerTemperatur von etwa 300C. Der teilweise gebildete Komplex kann dann in Lösung eifhitzt werden, um die Reaktion zu vollenden, zweckmäßigerweise nach Einstellung des pH-Wertes auf 5 bis 7.
Wenn der Komplex unter Anwendung von teilweiser oder vollständiger Bildung des Eisen-(1II)-Hydroxyds in situ in Anwesenheit der Heptonsäure hergestellt wird, wird die erhaltene wässerige Lösung des Komplexes auch das Anion des Eisen-(1II)-Salzes oder das Kation des Alkalis enthalten, außer selbstverständlich dann, wenn das Eisen-(111)-Hydroxyd durch Elektrodialyse oder Ionenaustauschverfähfeh hergestelll Würde.
Der Komplex kann von dieser Verunreinigung dadurch befreit werden, daß man entweder die Lösung dialysiert, oder den Komplex durch Zusetzen eines geeigneten mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, wie Methyl- oder Äthylalkohol, ausfällt und darauf den Komplex in destilliertem Wasser wieder löst.
Der erfindungjgeinäö erhältliche Komplex von Eisen-(IH)-Hydroxyd mit der Heptonsäure kann in Form eines Feststoffs abgetrennt werden. Für therapeutische Zwecke wird er als Lösung benötigt und therapeutisch verwendbare Lösungen können direkt vom wässerigen Reaktionsprodukt oder durch Lösen des abgetrennten festen Komplexes erhalten werden.
Der erfindungsgemäß erhältliche Komplex des Eisen-(IN)-Hydroxyds mi: der Heptonsäure bildet eine stabile bewegliche Lösung, die für parenteral« Verabrei- ι ο chung geeignet ist Der Komplex weist eine außerordentlich niedrige intravenöse Toxizität auf und kann leicht mit einem hohen Gehalt an Eisen, was für parenterale Verabreichung zweckmäßig ist, erhalten werden. Die Toxizität, bestimmt als LD50 bei intravenöser Verabreichung, ist im allgemeinen größer als etwa 4000 mg Fe pro kg Körpergewicht. Gemäß der vorliegenden Erfindung ist es möglich, ohne Schwierigkeit £isen-(III)-Hydroxyd-heptonsäure-Komplexe zu erhalten, die bis zu 43 Gew.-% elementares Eisen, vorzugsweise 38 bis 42 Gew.-%, enthalten. Auf ähnliche Weise »st es mögfich, injizierbare Zusammensetzungen des Komplexes von Eisen-iHO-Hydroarsrf mit der Heptonsäure zu erhalten, die bis zu 250 mg elementares Eisen pro ml Lösung, vorzugsweise 50 bis 200 mg 2s elementares Eisen pro ml Lösung, enthalten.
Infolge der extrem niedrigen intravenösen Toxizität des Produktes und der erhältlichen hohen Eisenkonzentrationen ist es möglich, unter Anwendung des erfindungsgemäß erhältlichen Produktes den Gesamtbedarf eines Patienten an Eisen in einer einzigen intravenösen Injektion zu verabreichen. Dies ist ein sehr erheblicher Vorteil und vermeidet die Notwendigkeit, wiederholte intramuskuläre Injektionen verabreichen zu müssen. So kann beispielsweise während eines Zeitraumes von nur wenigen Minuten eine einzige 10-ml-Injektion, die 2 g Eisen (Fe) als erfindungsgemäß erhältlichen F.isen-(lII)-Hydroxyd-dextranheptonsäurekomplex enthält, als intravenöse Injektion verabreicht werden. Im Gegensatz dazu wären, wenn 2 g Eisen durch intramuskuläre Injektion von Eisendextran in der 5%igen Standardlösung verabreicht werden sollen, nicht weniger als 20 Injektionen erforderlich, wobei jede Injektion von der anderen durch 24 Stunden getrennt sein muß. Die erfindungsgemäß erhältlichen Produkte können sowohl intravenös als auch intramukulär verabreicht werden. Die erfindungsgemäß erhältlichen Produkte sind zur Behandlung oder Verhinderung von Eisenmangelanämie sowohl bei Menschen als auch bei Tieren geeignet. Für Veterinäre Anwendung wird das so Produkt im allgemeine;! durch intramuskuläre Injektion verabreicht und die hohen Eisenkonzentrationen stellen insofern einen wesentlichen Vorteil dar, als das Volumen der Injektion entsprechend kleiner ist Da nur ein geringes Volumen erforderlich ist, ist es möglich, für ss die Injektion einer größeren Zahl von Tieren, wie etwa Schweinen, Mehrfachdosisinjektionsspritzen zu verwenden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Mittel für die Behandlung von Eisenmangelerscheinungen bei Menschen und Tieren durch parenterale Verabreichung, bestehend aus einer wässerigen kolloidalen Lösung einer Komplexverbindung aus Eisen-(lll)-Hydroxyd, Dextranheptonsäure oder DexHnheptonsäure. Solche Präparate können auch andere pharma- zeutisch aktive Bestandteile, wie Vitamin Bi2 und/oder Folsäure, enthalten.
Die pharmazeutis/;ie Zusammensetzung für die
Injektion muß im allgemeinen eine mittlere Grenzviskosität im Bereich von 0,025 bis 0,25 dl/g, vorzugsweise 0,05 bis 0,07 dl/g, bei 25° C aufweisen. Die Viskosität des Präparates hängt u.a. von der Konzentration des Komplexes in der Lösung und dem Molgewicht der Heptonsäure, die bei der Herstellung des Komplexes verwendet wird, ab. Im allgemeinen ist die Viskosität des Produktes um so geringer, je geringer das Molgewicht der als Ausgangsmaterial verwendeten Heptonsäure ist Die Variablen, nämlich das Molgewicht des Ausgangsmaterials und die Konzentration, können zur Herstellung eines Produktes jeder gewünschten Viskosität reguliert werden. Durch das erfindungsgemäße Verfahren können Präparate hergestellt werden, die mehr als 20% Eisen mit einer Viskosität, die für Injektion geeignet ist, enthalten.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Eisen-(III)-Hydroxyd-Heptonsäurekomplexe sind bei Lagerung und bei Sterilisation im Autoklaven stabil.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1
10 g Kaliumcyanid wurden zu einer Lösung von 200 g Dextran mit einem mittleren Molgewicht von etwa 5000 in 1500 ml Wasser zugesetzt Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei 400C stehengelassen und darauf die Temperatur der Mischung auf 90— 100°C erhöht, um das Cyanhydrin und überschüssige Kaliumcyanid zu hydrolysieren; Luft wurde durch die Lösung geleitet, um die Entfernung von Ammoniak zu fördern. Der pH-Wert der Lösung wurde durch Zusetzen von Salzsäure auf 7 eingestellt und die Lösung durch Eindampfen konzentriert Das flüssige Konzentrat war eine wäßrige Lösung von Dextranheptonsäure, die durch Zusetzen von Äthylalkohol, wenn gewünscht, ausgefällt werden konnte.
Eine Lösung von 36 g Natriumcarbonat in 150 ml Wasser wurde langsam während eines Zeitraumes von 2 Stunden einer Lösung von 75 g Eisen-(III)-chIoridhexahydrat in 160 ml Wasser bei einer Temperatur von 300C rugesetzt Eine Lösung von 16 g Dextranheptonsäure, hergestellt wie oben beschrieben, in 100 ml Wasser wurde während eines Zeitraumes von 15 Minuten zugesetzt und der pH-Wert der Lösung durch sorgfältiges Zusetzen einer 16%igei: wäßri&en Natriumcarbonatlösung auf 4,3 eingestellt
Der Eisen-(HI)-hydroxyddextranheptonsäurekomplex wurde durch Zusetzen von Äthanol ausgefällt und der Niederschlag zweimal mit 6O°/oigem wässerigem Äthanol gewaschen. Der Eisengehalt des so hergestellten Komplexes betrug etwa 37%. Der Niederschlag wurde in 100 ml Wasser wieder gelöst und die Lösung auf eine Temperatur von 70 bis 8O0C erhitzt und der pH-Wert der Lösung durch Zusetzen einer 10%igen wäßrigen Natriunhydroxydlösung auf 6 cingestelit. Die letzten Spuren Alkohol wurden durch Kochen entfernt und die Lösung wurde dann während 30 Minuten bei 0,68 bar Überdruck in einem Autoklaven gehalten. Darauf wurde tile Lösung auf 100 ml konzentriert und filtriert und das Filtrat 30 Minuten lang bei 0,68 bar Überdruck im Autoklaven gehalten.
Die Lösung besaß einen Gehalt ε π elementarem Eisen von 153 mg Fe/ml und zeigte bei intravenöser Verabreichung an Mäuse eine LD50 von mehr als 3800 mg Fe pro kg Körpergewicht.
Bei Injektion einer Dosis von 40 mg Fe pro kg Körpergewicht in den Hinterlauf eines Kaninchens
verblieb an der Injektionsstelle sieben Tage nach der Injektion ein Mittelwert von 14% Eisen.
Beispiel 2
Eine Lösung von 7,2 kg wasserfreiem Natriumcarbonat in 24 I Wasser wurde während eines Zeitraumes von 2 Stunden langsam zu 16,8 I einer wäßrigen Eisen-(III)-Chlorid-Lösung (enthaltend 20% G/V elementares Eisen), die vorher auf 321 verdünnt worden war, zugesetzt. 3,75 kg Dextranheptonsäure (mittleres Molgewicht 5000) in 14 I wäßriger Lösung wurden dann zugesetzt, wobei die Temperatur bei 30 bis 400C gehalten wurden. Nach Beendigung des Zusetzens, wobei die Temperatur über 30°C gehalten wurde, wurde eine weitere Menge von 16% G/V Natriumcarbonat langsam zugesetzt, um den pH-Wert auf 6 zu bringen. Die Lösung wurde 2 Stunden lang auf 900C erhitzt und sodann wurde das Volumen durch Erhitzen im Vakuum auf 55°C auf etwa 101 reduziert. Der Eisengehalt des hergestellten Komplexes betrug etwa 35%.
Salz wurde durch Dialyse gegen destilliertes Wasser entfernt und das Volumen wurde wiederum auf etwa 20 1 reduziert (d.h. auf eine Konzentration von 15% Eisen-(lll)-Hydroxyddextranheptonsäurekomplex). Die Salzkonzentration wurde auf 0,9% G/V reguliert und Phenol wurde bis zu einer Konzentration von 0.5% zugesetzt. Partikelmaterial wurde durch Durchleiten der Lösung durch ein gesintertes Glasfilter Nr. 3 entfernt und die Lösung wurde, nachdem sie in Ampullen versiegelt wurde, während einer Stunde bei 1,03 bar Überdruck im Autoklaven gehalten.
Die Lösung hatte danach einen Eisengehalt von 153.2 mg Fe/ml und zeigte bei intravenöser Verabreichung an Mäuse eine LD50 von 4600 mg Fe/kg Körpergewicht. Die Viskosität der Lösung betrug 16,8 mm2s-' bei 25°C und der pH-Wert war 6,5.
Bei Injektion einer Dosis von 40 mg Fe/kg Körpergewicht in den Hinterlauf eines Kaninchens wurde an der Injektionsstelle sieben Tage nach der Injektion ein Mittelwert von 15% Eisen zurückgehalten.
Beispiel 3
Eine Lösung von 360 g wasserfreiem Natriumcarbonat in 1,21 Wasser wurde langsam unter heftigem Rühren zu 840 ml einer wäßrigen Eisen-(III)-Chlorid-Lösung, die 20% G/V elementares Eisen enthielt, welches vorher auf 1,61 verdünnt worden war, zugesetzt. 187,5 g Dextranheptonsäure (mittleres Molgewicht 5000) in 700 ml Wasser wurden dann zugesetzt, wobei die Temperatur über 30"C gehalten wurde. Eine weitere Menge einer 16%igen Natriumcarbonatlösung wurde zugesetzt, wobei die Temperatur zwischen 30 und 400C gehalten wurde, um den pH-Wert auf 4,3 zu bringen. Äthylalkohol wurde bis zu einer Konzentration von 60% zugesetzt und der ausgefällte Komplex wurde abfiltriert und dreimal mit 60%igem Alkohol gewa schen. Der Eisengehalt des so hergestellten Komplexes betrug etwa 41%. Der Niederschlag wurde in Wasser wieder gelöst und auf 75° C erhitzt, um Alkohol zu entfernen. Der pH-Wert wurde mit 2^ η Natriumhydroxydlösung auf 6 eingestellt und die Lösung wurde 2 Stunden lang auf 900C erhitzt Das Volumen wurde auf etwa 1 I (15% Eisen) reduziert und die Lösung wurde filtriert, in Ampullen gefüllt und einem Autoklaven bei 1,03 bar Oberdruck während 1 Stunde sterilisiert.
Die so erhaltene Lösung des Elsen-(H!)-Hydroxyddextranheptonsäurekomplexes hatte einen Eisengehalt von 1583 mg Fe/ml und zeigte eine LD» bei intravenöser Verabreichung an Mäuse von mehr als 4000 mg Fe/kg Körpergewicht.
Bei Injektionen einer Dosis von 40 mg Fe/kg Körpergewicht in den Hinterlauf eines Kaninchens ) wurde ein Mittelwert von 14% Eisen an der Injektionsstelle sieben Tage nach der Injektion zurückgehalten.
Beispiel 4
Das Verfahren gemäß Beispiel 3 wurde mit der Modifikation durchgeführt, daß das Gewichtsverhältnis Eisen zu Kohlehydrat in den Ausgangsmaterialien auf 1:0,75 einreguliert vurde. Der Eisengehalt des hergestellten Komplexes betrug etwa 44%. Die Endlösung wurde auf ein Volumen konzentriert, das etwa 20% G/V elementares Eisen vor den abschließenden Abfüll- und Sterilisierungsschritten enthielt.
Die Lösung des Eisen-(lll)-Hydroxyddextranheptonsäurekomplexes hatte einen Eisengehalt von 186 mg Fe/mi und zeigie cmc LDw iici iniräVcnöäcr Verabreichung an Mäuse von mehr als 4700 mg Fe/kg Körpergewicht. Die Viskosität der Lösung betrug 29,7 mm's-' bei 25°C und der pH-Wert 5,b.
Bei Injektion einer Dosis von 40 mg Fe/kg Körpergc-
2; wicht in den Hinterlauf eines Kaninchens wurde sieben Tage nach der Injektion an der Injektionsstelle ein Mittelwert von 17% Eisen zurückgehalten.
Beispiel 5
in 840 ml einer wä:3rigen Eisen-(lll)-Chlorid-Lösung (enthaltend 20% G/V elementares Eisen) wurden auf 1,6 I verdünnt und zu 900 ml einer 20% G/V wäßrigen Lösung Dextranheptonsäure (mittleres Molgewicht 5000) zugesetzt. Die vereinigten Lösungen wurden wiederholt durch jine Säule eines Anionenaustauscherharzes geleitet, bis der pH-Wert des Eluats 6.0 betrug. Die Säule wurde nach jedem Durchgang zuerst durch Waschen mit η Salzsäure, um verbleibende Eisenspuren zu entfernen, und danach durch Waschen mit η Natriumhydroxyd und destilliertem Wasser regeneriert.
Das Eluat wurde während 2 Stunden auf 90" C erhitzt und dann gegen destilliertes Wasser zur Entfernung von verbliebenem Chlorid dialysiert und das Volumen wurde sodann durch Rotationsverdampfung im Vakuum auf 1,0 I reduziert. Nach Filtrieren durch eine Glassinternutsche Nr. 3 wurde die Lösung des Eisen-(III)-Hydroxyddextranheptonsäurekomplexes in Ampullen gefüllt und 30 Minuten lang bei 0,68 bar Überdruck im Autoklaven gehalten.
Beispiel6
84 ml einer wäßrigen Eisen-(III)-Chlorid-Lösung (enthaltend 20% G/V elementares Eisen) wurden mit Wasser auf 160 ml verdünnt und zu 19 g Dextranhep tonsäure (mittleres Molgewicht 5000) in 70 ml wäßriger Lösung zugesetzt Die vereinigte Lösung wurde gegen 101 destilliertes Wasser, enthaltend 100 ml Ammoniaklö sung der Dichte 0,880, während eines Zeitraumes von 24 Stunden dialysiert Die Ammoniakdialyselösung wurde durch weitere 101 destilliertes Wasser und 50 ml Ammoniaklösung ersetzt und die Dialyse wurde weitere 24 Stunden lang fortgesetzt während welcher Zeit die Eisenlösung im Dialysesack auf einen pH-Wert von 8,0 neutralisiert wurde. Die Ammoniakdialyselösung wurde durch destilliertes Wasser ersetzt und durch Dialyse während weiterer 24 Stunden wurde der pH-Wert auf 6,5 reduziert Die Lösung des Eisen-{III)-Hydroxyddextranhepton-
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säurekomplexes wurde in einem Autoklaven bei 1,03 bar Überdruck während 2 Stunden erhitzt, auf ein Volumen von 100 ml reduziert, filtriert, in Ampullen gefüllt und I Stunde lang bei 1,03 bar Überdruck sterilisiert.
Die Lösung enthielt 117 mg Fe/ml; die Viskosität der Lösung betrug 6,6mm2s-' bei 25=C und der pH-Wert 6,2. Bei Injektion einer Dosis von 40 mg Fe/kg Körpergewicht in den Hinterlauf eines Kaninchens wuvJe sieben Tage nach der Injektion an der Injektionsstelle ein Mittelwert von 12,5% Eisen zurückgehalten.
Beispiel 7
15
10 g Kaliumcyanid wurden einer Lösung von 200 g Dextrin mit einem mittleren Molgewicht von etwa 5000 in 1.5 I Wasser zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei 40°C über Nacht stehengelassen und sodann wurde die Temperatur auf 90 bis !GO C erhöh! und die Lösung -,: belüftet, um das Cyanhydrin und überschüssige Kaliumcyanid /u hydrolysieren. Der pH-Wert der Lösung wurde sodann durch Zusetzen von Salzsäure auf 7 eingestellt und die Lösung durch Eindampfen konzentriert. Das flüssige Konzentral war eine wäßrige Lösung von Dextrinheptonsäure, die, wenn gewünscht, durch Zusetzen von Äthanol ausgefällt werden konnte.
Eine Lösung von 24 g Natriumcarbonat in fOO ml Wasser wurde langsam während eines Zeitraumes von 20 Minuten unter Rühren einer Lösung von 46,4 g Eisen-(III)-Chloridhexahydrat in 60 ml Wasser zuge-S' ;zt. Darauf wurde eine Lösung von 24 g Dextrinheptonsäure, hergestellt wie oben beschrieben, in 100 ml Wasser während eines Zeitraumes von 15 Minuten zugesetzt und die Mischung durch Zusetzen einer I6%igen wäßrigen Natriumcarbonatlösung auf einen pH-Wert von 4,3 gebracht. Die Reaktionsmischung wurde während der ganzen Zeit bei einer Temperatur von 30° C gehalten.
Der erhaltene Eisen-(lll)-Hydroxyddextrinheptonsäurekomplex wurde sodann durch Zusetzen von Äthanol ausgefällt und der Niederschlag dreimal mit 60%igem wäßrigem Äthanol gewaschen. Der Niederschlag wurde sodann in 100 ml Wasser wieder gelöst.
Die erhaltene Lösung wurde dann auf eine Temperatür im Bereich von 70 bis 8O0C erhitzt und der pH-Wert der Lösung durch Zusetzen einer 10%igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung auf 6 eingestellt. Die Lösung wurde dann während eines Zeitraumes von 2Ά Stunden auf einer Temperatur von 90° C gehalten und der pH-Wert der Lösung während dieses Zeitraumes bei 6.
Die Lösung wurde sodann filtriert, das Volumen auf 95 ml eingestellt und schließlich wurde die Lösung 30 Minuten lang bei 0,68 bar Überdruck im Autoklaven gehalten, wobei eine Endlösung erhalten wurde, die etwa 100 mg Fe/ml enthielt
wobei die Temperatur bei 30-400C gehalten wurde. Nach Beendigung des Zusatzes, wobei die Temperatur über 300C gehalten wurde, wurde 16% G/V Natriumcarbonat zugesetzt, um den pH-Wert langsam auf 5,0 zu bringen.
Durch Elektrodialyse wurde Salz entfernt und durch Zusetzen von 10%igem Natriumhydroxyd wurde der pH-Wert auf 6 eingestellt. Die erhaltene Lösung wurde I Stunde lang bei 1,47 bar Überdruck im Autoklaven erhitzt und das Volumen danach in einem Rotationsverdampfer auf etwa 4,51 reduziert. Teilchenförmiges Material wurde durch Durchleiten der Lösung durch ein gesintertes Glasfilter Nr. 3 entfernt und nachdem die Lösung in Ampullen eingefüllt und diese versiegelt worden waren, wurde sie 30 Minuten lang bei 0,68 bar Überdruck im Autoklaven gehalten.
Die so hergestellte Lösung des Eisen-(III)-Hydroxyddextranheptonatkomplexes hatte einen Eisengehall von 223 mg/ml.
Beispiel 9
Ein Eisen-(lll)Hydroxyddextranheptonsäurekomplex mit einem Eisengehalt von 15%, hergestellt wie im Beispiel 2, der 200 mg elementares Eisen enthielt, wurde neun Tage alten Ferkeln jeweils intramuskulär injiziert. Nach jeweils sieben Tagen wurden Blutproben genommen und die Ferkel wurden in gleichmäßigen Abständen gewogen.
Eine Gruppe von Kontrolltieren wurde auf ähnliche Weise beobachtet, wobei diese Tiere genau die gleiche Behandlung wie die Versuchstiere bezüglich Nahrung, Haltung usw. erhielten, jedoch ohne daß ihnen der Eisen-(III)-Hydroxyddextranheptonsäurekomplex injiziert wurde.
Das mittlere Gewicht der Tiere bei Beginn des Experiments betrug 1,6 kg und der Hämoglobinspiegel des Bluts 7,1 g/100 ml. Nach 6 Wochen hatten die behandelten Tiere ein mittleres Gewicht von 8,9 kg und einen Hämoglobinspiegel von 10,5 g/100 ml Blut, während die unbehandelten Tiere ein mittleres Gewicht von 6,8 kg und einen Hämogiobinspiegel von 7,7 g/ 100 ml Blut aufwiesen.
Beispiel 10
Zwei erwachsene Patientinnen, die an hypochromer Anämie litten, wurde jeweils eine einzige intravenöse Injektion des Eisen-(lll)-Hydroxyddextranheptonsäurekomplexes, hergestellt wie in Beispiel 1, der 2 g Fe in 10 ml enthielt, verabreicht. Beide Patientinnen zeigten ein befriedigendes Ansteigen des Bluthämoglobins bei vollständigem Fehlen von Nebenwirkungen.
Beispiel 8
60
Eine Lösung von 1,88 kg wasserfreiem Natriumcarbonat in 91 Wasser wurde langsam während eines Zeitraumes von 2 Stunden zu 6,721 einer wäßrigen Eisen-{III)-Chlorid-Lösung (enthaltend 20% G/V elementares Eisen), die vorher auf 24 1 verdünnt worden ist, zugesetzt
139 kg Dextranheptonsäure (mittleres Molgewicht 5000) in 7 1 wäßriger Lösung wurden sodann zugesetzt.
Vergleichsversuche zur Bestimmung
der Toxizität
Die Toxizität der folgenden zwei Eisenlösungen wurde auf einer streng vergleichbaren Grundlage bestimmt
t. Ein im Handel erhältliches Präparat, das 10%iges Eisendextran darstellt und !00 mg Eisen pro ml enthält
2. Eine Eisenheptonatlösung, die gemäß Beispiel 4 hergestellt wurde und 200 mg Eisen pro ml enthält.
Die Toxizität wurde unter Verwendung von Schofield Mäusen bestimmt. Die Tests wurden bei intravenöser Anwendung unter exakt vergleichbaren Bedingungen ausgeführt. Auf diesem Wege wurden von jedem Produkt fünf Versuchsreihen durchgeführt und die erhaltenen Resultate .varen wie folgt:
Handelspräparat
Versuchsreihe Nr.
Schofield Mäuse mg Pe/kg
1
f\ 2
3
h 4
5
I
; /
Ά
3470 3250 3160 3940 3380
Eisenheptonat 20% Schofield Mäuse
Versuchsreihe Nr. LD50
mg Fe/kg
81 tO
9230
7410
7110
8730
Die Vergleichsversuche wurden unter exakt denselben Bedingungen durchgeführt. Ks ist ersichtlich, daß die Toxizität der erfindungsgemäßen Eisenlösiingen nur eiwa halb so groß ist wie bei der Verwendung des bekannten Handelspräparates trotz doppeltem Eisengehalt. Obwohl also zur Erzielung des gleichen Eisengehalts nur die Hälfte des Volumens injiziert zu werden braucht, besitzt das erfindungsgemäße Priparat etwa die halben Toxizitätswerte.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Komplexverbindung aus Eisen-(HI)-Hydroxyd und Dextranheptonsäure und/oder Dextrinheptonsäure, in welcher die Heptonsäure ein durchsdinittli- ches Molekulargewicht von 1000 bis 10 000 besitzt.
2. Verfahren zur Herstellung einer Komplexverbindung aus Eisen-(in)-Hydroxyd und Dextranheptonsäure und/oder Dextrinheptonsäure nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Suspension von Eisen-(III)-Hydroxyd mit Dextran- bzw. Dextrinheptonsäure mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 1000 bis 10 000 umsetzt 3. Mittel für die Behandlung von Eisenmangelerscheinungen bei Menschen und Tieren durch parenterale Verabreichung, bestehend aus einer wäßrigen kolloidalen Lösung einer Komplexverbindung aus Eisen-(I!1)-Hydroxyd, Dextranheptonsäure oder Dextrinheptonsäure.
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