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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines physiologisch unschädlichen, wasserquellbaren und mit mehrwertigen Metallkationen Komplexe bildenden Polymeren. Ein wichtiges Verwendungsgebiet für dieses erfindungsgemäss herstellbare Polymere ist die für die Herstellung eines Eisen-HI-Präparates für die parenterale, intramuskuläre und intravenöse Injektion in der Human- und Veterinärmedizin.
Bei der Behandlung von Eisenmangel bei Säugetieren einschliesslich des Menschen kann Eisen oral unter anschliessender Resorption über den Magen-Darm-Kanal oder parenteral durch intravenöse oder intramuskuläre Injektion einer eisenhaltigen Lösung verabreicht werden. In solchen Lösungen für parenterale Verabreichung muss das Eisen als Eisen-Ill in einer stabilisierten Form vorliegen, um eine Gelbildung und Ausfällung, wie beispielsweise eine Ausfällung von Eisen-HI-hydrat, bei dem physiologischen pH-Wert zu verhindern. Das Eisen muss auch in einer solchen Form vorliegen, dass bei der Injektion von Dosierungen mit einem Gehalt von wenigstens 100 mg Eisen keine toxischenNebenreaktionen lokaler oder allgemeinerArt auftreten.
Lösungen von Eisensalzen können für parenterale Verabreichung nicht verwendet werden, hauptsächlich wegen deren relativ hoher Toxizität.
Es wurden bereits verschiedene Substanzen als Stabilisierungsmittel in Eisenpräparaten für parenterale
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hydraten verwendet. So bestand ein früheres Präparat für parenterale Verabreichung im wesentlichen aus einer wässerigen Lösung eines saccharosehaltigen Eisen- (III)-oxyds. Um jedoch eine Ausfällung von Eisen- - HI-hydroxyd zu verhindern, musste der pH-Wert dieses Eisenpräparates stärker alkalisch sein, und parenterale Verabreichung des Präparates führte daher oftmals zu unerwünschten Nebenwirkungen.
Andere Arten von Stabilisierungsmitteln, die bisher in Eisenpräparaten für die intramuskuläre Injektion verwendet wurden, sind Dextrine und Dextrane. Die Verwendung von Dextrinen und Dextranen machte es möglich, Injektionslösungen mit einem physiologischen pH-Wert herzustellen. Präparate, die einen Komplex eines niedermolekularen Dextrans und Eisen enthalten, ergaben jedoch unerwünschte Nebenwirkungen, wie lokale Schmerzen und Verfärbung der Haut, die die Injektionsstelle umgab, s. Acta Medica Scandinavia Suppl. 342 T. Karlefors und A. Nordén "Studies on Iron-Dextran Complex". Dextrin, eine abgebaut Stärke, enthält reduzierende Gruppen, die etwas Eisen-III in dem Eisenpräparat zu Eisen-II reduzieren können.
Die Anwesenheit von Eisen-II in den Präparaten ist jedoch unerwünscht und ein beschränkender Faktor, der das Auftreten von Nebenwirkungen bei der Verabreichung in hohen Dosen ergibt, da Eisen-II toxisch ist.
Noch eine andere Art eines Stabilisierungsmittels, das bei der Herstellung von Eisenpräparaten für intramuskuläre Verabreichung verwendet wird, ist eine Kombination von Sorbit, Zitronensäure und Dextrin, s. die kanadische Patentschrift Nr. 659 420. Es wurde gefunden, dass eine solche Kombination von Sorbit, Zitronensäure und Dextrin verwendet werden konnte, Eisen-Ill so zu stabilisieren, dass ein Eisenkomplex mit einem mittleren Molekulargewicht von etwa 5000 erhalten wurde, während die bisher verwendeten EisenDextran- und Eisen-Dextrin-Komplexe mittlere Molekulargewichte oberhalb 150 000 besassen.
Die akute Toxizität, LD 50, bei intraperitonealer Verabreichung dieses Eisenkomplexes an Mäuse betrug etwa 50 mg/kg Körpergewicht, und diese Toxizität machte die Verabreichung von Dosen nicht oberhalb 200 mg Eisen an Menschen möglich, obwohl sie höher als die Toxizität der Eisen-Dextrin- und Eisen-Dextran-Präparate ist.
Das Eisen in diesem'Präparat, das unter der Handelsbezeichnung"Jectofer"vertrieben wird, liegt in der Form von Teilchen kleiner Teilchengrösse vor, so dass sie schnell über die Lymphgefässe wie auch über die Blutgefässe resorbiert werden. Die kleine Grösse der Teilchen und das vergleichsweise niedrige mittlere Molekulargewicht bedeutet jedoch auch, dass etwa 30% der verabreichten Eisenmenge über die Nieren ausgeschieden werden. Der restliche Teil des verabreichten Eisens wird zu einem sehr hohen Grad bei der Blutbildung ausgenutzt.
Obwohl mit Eisen-Dextran und Eisen-Dextrin bei Verwendung von"Jectofer"zahlreiche Vorteile erzielt wurden, blieben jedoch noch einige Nachteile, nämlich die relativ hohen Verluste an verabreichtem Eisen über die Nieren sowie die akute Toxizität, die jedoch die Brauchbarkeit vcn"Jectofer"bei der Verabreichung einzelner Dosen mit nicht mehr als 200mg Eisen an Menschen nicht beschränkte und somit eine grosse Zahl von Injektionen für einen einzelnen Patienten erforderlich machen kann. Die Anwesenheit reduzierender Gruppen im Dextrin kann einen Teil des Eisen-III zu Eisen-H umwandeln und die Ursache unerwünschter Nebenwirkungen bei der Verabreichung in sehr hohen Einzeldosen an die Patienten sein.
Wie oben festgestellt wurde, enthalten bisher verwendete Stabilisierungsmittel in Eisenpräparaten für
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rungsmittel enthalten gewöhnlich reduzierende Gruppen, die in einigem Umfang Eisen-III in der Injektionlösung in Eisen-H umwandeln. Eisen-II ist eine unerwünschte Komponente in Eisenpräparaten für intramuskuläre Injektion wegen seiner Toxizität und kann unerwünschte Nebenwirkungen bei der Verabreichung der Lösungen an die Patienten verursachen. Die Menge an Eisen-II, die in der Injektionslösung enthalten ist, kann infolge ihrer Toxizität einen begrenzenden Faktor für die maximale Eisendosis darstellen, die mit jeder Injektion dem Patienten verabreicht werden kann.
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Ein Ziel der Erfindung besteht somit darin, ein neues Polymeres zu gewinnen, das
1. die Fähigkeit hat, Eisen-III beim physiologischen pH-Wert zu stabilisieren,
2. eine unbedeutende Reduktion von Eisen-III zu Eisen-n in einer Injektionslösung verursacht,
3. die Fähigkeit hat, einen Komplex mit Eisen-III zu bilden, der eine geringe Toxizität besitzt und nach intramuskulärer Injektion in hohem Grad aus einem intramuskulären Depot resorbiert wird, während nur ein kleinerer Teil über die Nieren ausgeschieden wird, und
4. die Fähigkeit hat, mit Eisen-III einen Komplex zu bilden, der eine solch niedrige Toxizität besitzt, dass eine Dosierung von mehr als 500 mg Eisen ohne ernsthafte Nebenwirkungen verabreicht werden kann.
Obwohl die Hauptverwendung des erfindungsgemäss herstellbaren Polymeren jene zur Stabilisierung von Eisen-III in solchen Präparaten für die intramuskuläre Verabreichung ist, besitzt es darüber hinaus auch die Fähigkeit, mit andern mehrwertigen Metallkationen Komplexe zu bilden, wie mit Kobalt, Nickel und Aluminium. Die Verbindung mit solchen und andern Elementen ergibt Bodenverbesserungsmittel. Die Verbindung mit Barium ist als Röntgenkontrastmittel verwendbar.
Weitere Anwendungsmöglichkeiten sind die als Viskositätsregler in Nahrungsmitteln, pharmazeutischen Präparaten und Schädlingsbekämpfungsmitteln, ferner als Ersatz für Blutplasma, als Trägersubstanz für biologisch aktive Substanzen, wie Enzyme ; ferner als flüssiger Zement oder Leim und als Ausgangsstoff für die Herstellung von Kuns tstoffen, ferner als Ausfällungs-und Flockungsverhinderungsmittel bei der Herstellung von Bier, als Zusatzstoff für Elektrolyte und als Entgiftungsmittel.
Die Erfindung betrifft sohin ein Verfahren zur Herstellung eines physiologisch unschädlichen, wasserquellbaren und mit mehrwertigen Metallkationen Komplexe bildenden Polymeren, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man a) wenigstens eine Hydroxycarbonsäure aus der Gruppe Arabonsäure, Gluconsäure und/oder Gluco- heptonsäure, b) wenigstens einen mehrwertigen Alkohol aus der Gruppe Glycerin, Polyglycerin, Tetrit, Pentit, He- xit und/oder Heptit, in welchem eine bzw.
einige, jedoch nicht alle Hydroxylgruppen mit Alkyl- oder
Hydroxyalkylgruppen veräthert sein können, und c) wenigstens ein polymerisierendes Mittel aus der Gruppe der in alkalischer Lösung in Epoxyde um- wandelbaren halogenierten aliphatischen Alkohole der allgemeinen Formel
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worin n für 1, 2, 3 oder 4 steht, X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, R Hydroxyl, Chlor, Brom oder
Jod bedeutet und R Wasserstoff oder-wenn R die Gruppe OH ist-derRest-CH-X (in dem X dieselbe Bedeutung wie oben hat) ist, bzw. der dabei erhaltenen Epoxyde, vorzugsweise Epihalogen- hydrin, insbesondere Epichlorhydrin, miteinander umsetzt und anschliessend das Reaktionsprodukt durch gegebenenfalls wiederholtes Ausfällen und Wiederauflösen reinigt.
Bevorzugt wird die Hydroxy carbonsäure in Form des Lactons oder eines Salzes, z. B. des Natriumsalzes, verwendet.
Die Alkoholkomponente kann, wie erwähnt, teilweise mit Alkylgruppen bzw. mit Hydroxyalkylgruppen veräthert sein, wobei 1 bis 5 C-Atome in den Alkylgruppen bevorzugt werden.
Die Umsetzung erfolgt in alkalisch wässeriger Lösung bei einer Temperatur zwischen etwa 20 C und dem Siedepunkt des Gemisches, vorzugsweise bei etwa 75 bis etwa 85 C.
Das polymerisierende Mittel und das Alkali werden vorzugsweise getrennt portionsweise einer alkalischen Lösung der Hydroxycarbonsäure und des mehrwertigen Alkohols zugesetzt. Man kann aber auch so verfahren, dass man die Hydroxycarbonsäure und das polymerisierende Mittel getrennt in saurer Lösung miteinander umsetzt und das so erhaltene Reaktionsprodukt in alkalischer Lösung mit dem Reaktionsprodukt des mehrwertigen Alkohols und des polymerisierenden Mittels umsetzt.
Gemäss einer abgeänderten Ausführungsform der Erfindung setzt man zunächst Saccharose, wenigstens einen mehrwertigen Alkohol aus der oben genannten Gruppe und wenigstens ein polymerisierendes Mittel der genannten Art miteinander um und wandelt sonach die Gruppen /C =0 in dem erhaltenen Polymeren durch Umsetzung mit einem Cyanid und Hydrolyse des Cyanhydrinproduktes in Gruppen der Formel
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Als Alkali, in dessen Gegenwart die Polymerisation durchgeführt wird, kann Natriumhydroxyd oder Ka- liumhydroxyd verwendet werden. Das Alkali kann entweder in der Form einer Lösung oder in festem Zustand benutzt werden, wie beispielsweise in der Form von Tabletten. Erdalkalihydroxyde, wie beispielsweise Ba- riumhydroxyd, können ebenfalls als Alkalien benutzt werden, doch sind sie allgemein weniger brauchbar.
Das bevorzugte Alkali ist Natriumhydroxyd.
Die Verwendung eines Lactons der Hydroxycarbonsäure als Ausgangsmaterial ist äquivalent der Verwendung der Hydroxycarbonsäure selbst, da das Lacton in der alkalischen Lösung, in der die Polymerisation durchgeführt wird, in die Säure bzw. ein Salz derselben umgewandelt wird.
Die Reaktionsbedingungen können in beachtlichem Umfang bezüglich der relativen Mengenverhältnisse der Hydroxycarbonsäure, des mehrwertigen Alkohols und des polymerisierenden Mittels variiert werden.
Auch die Reaktionstemperatur und die Art und Weise, in der die Reaktionspartner zusammengebracht werden, können beträchtlich variiert werden. Als Beispiel möglicher Variationen der relativen Mengenverhältnisse der Reaktionspartner kann erwähnt werden, dass je Mol des mehrwertigen Alkohols etwa 0, 1 bis etwa 1, 0 Mol Hydroxycarbonsäure und etwa 0,05 bis etwa 5 Mol polymerisierendes Mittel verwendet werden können. Bei der bevorzugten Ausführungsform nach der Erfindung, d. h. bei der Verwendung von Gluconsäure oder eines Salzes oder eines Lactons derselben, von Sorbit und Epichlorhydrin, kann man vorteilhafterweise je Mol Sorbit etwa 0, 2 bis etwa 1, 0 Mol Gluconsäure oder eines geeigneten Derivates derselben und etwa 0, 1 bis etwa 4 Mol Epichlorhydrin verwenden.
Es ist gewöhnlich vorteilhaft, die Polymerisation in der Weise durchzuführen, dass man das Alkali und das polymerisierende Mittel getrennt in Anteilen zu einer alkalischen wässerigen Lösung der Hydroxycarbonsäure und des mehrwertigen Alkohols zusetzt. Die Zugabe von Alkali und polymerisierendem Mittel kann jedoch auch kontinuierlich zu der alkalischen Lösung der Hydroxycarbonsäure und des mehrwertigen Alkohols in dem Reaktionskessel erfolgen. Die Reaktionstemperatur kann in weiten Grenzen variiert werden, doch wird sie vorteilhafterweise zwischen etwa 200C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches gehalten.
Die bevorzugte Reaktionstemperatur liegt zwischen etwa 75 und etwa 85 C.
Die Alkalimenge, die während der Reaktion vorhanden sein oder zugesetzt werden sollte, hängt stark von der zugesetzten Menge des polymerisierenden Mittels ab. Bei der bevorzugten Ausführungsform nach der Erfindung, d. h. wenn Sorbit und Gluconsäure oder ein Salz oder Lacton derselben mit Epichlorhydrin polymerisiert werden, liegt die Gesamtmenge an Hydroxylionen, die während der Umsetzung vorhanden ist, bei etwa 1, 5 bis etwa 4,5 Mol je Mol Sorbit. Bei dieser bevorzugten Ausführungsform wird als Alkali Natriumhydroxyd verwendet.
Wie oben festgestellt wurde, betrifft die bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ein Polymeres, das durch Umsetzung von Sorbit, Epichlorhydrin und Gluconsäure oder ein Salz oder Lacton der Gluconsäure in alkalischer wässeriger Lösung aufgebaut oder synthetisiert wird. Bei einer Methode zur Durchführung dieser Synthese wird eine Lösung von Gluconsäure oder dem entsprechenden Lacton und Sorbit in den ungefähren relativen Mengen von etwa 0, 1 bis etwa 1, 0, vorzugsweise etwa 0,5 Mol Gluconsäure je Mol Sorbit, hergestellt und durch Zusatz von Natriumhydroxyd alkalisch gemacht.
Zu dieser Lösung werden getrennt während des Reaktionsverlaufes Epichlorhydrin und Natriumhydroxyd in der ungefähren relativen Menge von etwa 0, L. bis etwa 4, vorzugsweise von etwa 2 Mol Epichlorhydrin, je nach der Menge des Sorbits, zugesetzt. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wird allmählich während der Reaktion bis auf etwa 75 bis etwa 850C gesteigert. Nach Zugabe des Epichlorhydrins und des Natriumhydroxyds lässt man die Reaktionslösung einige Zeit stehen, wonach die Temperatur auf etwa 500C gesenkt wird und der pH-Wert des Reaktionsgemisches durch Zugabe geeigneter Säure, wie HCI, auf einen Wert von etwa 0,6 bis etwa 4, gewöhnlich auf einen Wert im Bereich von 0,65 bis 1, 0, eingestellt wird.
Das dabei ausgefällte Natriumchlorid wird durch Filtration entfernt und verworfen, und das verbleibende Reaktionsgemisch wird zu dem erwünschten Präparat aufgearbeitet. Dieses Aufarbeiten des Reaktionsgemisches erfolgt zweckmässig durch wiederholtes Ausfällen und Wiederauflösen des erhaltenen Polymeren. Es ist bevorzugt, Äthanol aus Ausfällungsmittel zu verwenden, doch können auch andere organische Lösungsmittel, wie Dioxan, Methanol, Chloroform, Aceton, n-Propanol und Isopropanol, verwendet werden. Die Zu-
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Reaktionsprodukt enthält. Die Äthanolphase enthält unter anderem Reaktionsprodukte niedrigen Molekulargewichts, die nicht ausgefällt werden. Die das erwünschte Polymere enthaltende wässerige Phase wird danach wieder mit Wasser und Äthanol vermischt und die resultierende wässerige Phase gesammelt.
Diese Reini-
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Endprodukt mit einer geeigneten Menge Wasser verdünnt wird, um ein Produkt zu erhalten, das leicht zu handhaben ist.
Bei der Polymerisation nach der Erfindung werden Gemische von Reaktionsprodukten mit stark variierenden Molekulargewichten erhalten. Es ist nicht möglich, den Reaktionsprodukten eine genaue einheitliche chemische Struktur zuzuschreiben. Das Aufarbeiten des nach der Polymerisation erhaltenen Zwischenreaktionsproduktes wird, wie oben angegeben, als ein Mittel angesehen, die Molekulargewichtsverteilung des Zwischenreaktionsproduktes zu verändern, so dass niedermolekulare Komponenten entfernt werden. Zur Kennzeichnung des Produktes wurden daher die nachfolgend beschriebenen Methoden verwendet. Die angegebenen und beschriebenen Bezeichnungen und Methoden finden sich auch in den Beispielen, wo jeweils das betreffende Reaktionsprodukt gekennzeichnet ist.
Der Ausdruck "Endprodukt", wie er nachfolgend verwendet wird, bezeichnet das nach dem Aufarbeiten einschliesslich gegebenenfalls einer Zugabe von Wasser, die oben erwähnt ist, erhaltene Polymerprodukt.
A) Den Gewichtsverlust beim Trocknen erhält man durch Trocknen des Endproduktes bei etwa 105 C, bis man ein konstantes Gewicht erhält. Der Gewichtsverlust ist in Gew.-%, berechnet auf das End- produkt, angegeben.
B) Die Wassergehalte in dem Endprodukt werden nach der Methode von Karl Fischer bestimmt, die unter anderem in PharmacopoeiaKordica, Bd. l, S. 75, beschrieben ist. Die Wassergehalte sind in
Gew.-%, bezogen auf das Endprodukt, angegeben.
C) Die Natriumgehalte (Na+) in dem Endprodukt werden unter Verwendung eines Flamm enspektropho- tometers bestimmt und sind in Gew. -%, bezogen auf das Endprodukt in trockener Form, angege- ben.
D) Die Chloridionengehalte (Cl-) werden durch potentiometrische Titration bestimmt und sind in
Gew.-%, berechnet auf das Endprodukt bzw. das Endprodukt in trockener Form, angegeben. Die
Mengen an Na+ und Cl-, die angegeben sind, zeigen die in dem Polymerpräparat vorhandenen Salz- mengen an und bedeuten nicht, dass Chloridionen in das Polymere eingebaut sind.
E) Die Gehalte an organischer Trockensubstanz in dem Endprodukt werden als das Gewicht des End- produktes ausschliesslich des Gewichtsverlustes beim Trocknen und ausschliesslich des Gewichts von Na+ und Cl berechnet und werden in Gramm oder in Gew.-%, berechnet auf das Endprodukt, angegeben.
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G : 15,G : 25 oder G : 50 bestimmt. Eine Probe, die aus einer Menge Endprodukt entsprechend etwa 100 mg organischer Trockensubstanz besteht, wird in 4 ml Wasser aufgelöst, an der Säule des verwendeten Sephadex D adsorbiert und mit Wasser eluiert. Das Eluat wird hinsichtlich des Gehaltes an orga- nischer Trockensubstanz analysiert, indem man die Extinktion eines Gemisches von 0, 5 ml Eluat
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aufgetragen. Das erhaltene Diagramm ist ein Massstab für die Molekulargewichtsverteilung.
Das
Eluat wird auch hinsichtlich des Cl'-Gehaltes getestet.
G) Die Gehalte an Carboxylgruppen in der Endlösung werden bestimmt.
H) Die eisenkomplexbildende Kapazität des Endproduktes kann auf folgende Weise bestimmt werden :
Es werden die folgenden Lösungen verwendet :
I. Destilliertes Wasser 225 ml
Milchsäure 90 ml (l, 20 Mol)
Natriumhydroxyd 148 ml (0, 90 Mol)
Polymeres (organische Trockensubstanz) 202,5 g
II. Natriumhydroxyd 288 g (7, 3 Mol)
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V. Destilliertes Wasser etwa 2, 21 VI. Äthanol, 95, 5%ig (Vol. -%) etwa 14, 8 I Getrennte Lösungen des Eisen-III-chlorids, des Natriumhydroxyds und des Polymeren werden hergestellt. Die Milchsäure (90 ml), 2/3 des Wasservolumens (150 ml) und das Natriumhydroxyd (148 ml) wurden getrennt miteinander vermischt, bevor das Polymere zugesetzt wurde.
Der Rest des Wassers (75 ml) wurde verwendet, um die verwendeten Gefässe auszuspülen, worauf er zu der Lösung zugesetzt wurde. Das so erhaltene Gemisch (1) wurde unter Rühren auf 800C erhitzt. Zu dem Gemisch (I) wurden wechselweise unter heftigem Rühren 9 x 90 ml-Anteile der Natriumhydroxydlö-
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gesamt 1, 0 Mol, zugesetzt. Die Zugabe erfolgte tropfenweise während 1 min für das Natriumhy- droxyd und tropfenweise während 2 min für die Eisen-m-chloridlösung. Zwischen jeder Zugabe wurde 2 min gewartet. 1 min nach der letzten Zugabe von Eisen-III-chloridlösung wurden 167 ml (0, 98 Mol) Natriumhydroxyd (n) zugesetzt. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wurde danach
35 min auf 800C gehalten, wonach das Gemisch auf 250C gekühlt wurde.
Danach wurde das Volumen des Reaktionsgemisches unter Verwendung von destilliertem Wasser auf 2250 ml eingestellt, wor- auf 5100 ml Äthanol während 15 bis 30 min unter heftigem Rühren zugesetzt wurden. Danach wurde das Rühren 10 weitere Minuten fortgesetzt. Den erhaltenen Niederschlag liess man 30 bis 60min sich absetzen, worauf die Mutterlauge abgesaugt wurde. Der Niederschlag wurde abfiltriert und einmal mit 900 ml verdünnten Äthanols (2 Vol.-Teile Äthanol und 1 Vol. -Teil destilliertes Wasser) gewa- schen. Danach wurde der Niederschlag durch Zugabe von 1350 ml auf 40t ! erhitzten destillierten
Wassers unter Rühren aufgelöst. Nach der Zugabe des Niederschlages wurde die Lösung in etwa
30 min auf 80 C erhitzt. Danach wurde das Gemisch unter Rühren 30 weitere Minuten auf 800C ge- halten.
Die Lösung wurde danach auf 250C gekühlt und unter Verwendung von 6n Salzsäure neutra- lisiert, welche tropfenweise unter heftigem Rühren während 20 bis 25 min zugesetzt wurde, bis der pH-Wert des Gemisches 6, 2 betrug. Gewöhnlich waren 140 bis 150 ml Salzsäure erforderlich. Das
Reaktionsgemisch wurde von ungelöster Materie befreit, worauf das Volumen mit destilliertem
Wasser auf 2100 ml eingestellt wurde. Eine zweite Ausfällung wurde durch Zugabe von 4575 ml Äthanol während 15 bis 20 min zu der Lösung unter Rühren durchgeführt. Das Rühren wurde 2 wei- tere Minuten fortgesetzt. Man liess den Niederschlag über Nacht absitzen.
Danach wurde die Mutter- lauge abgesaugt und der Feststoff abgenutscht und dreimal unter Verwendung von 900 ml verdünn- ten Äthanols (Äthanol : Wasser 2 : 1) und dreimal mit unverdünntem Äthanol (900 ml) gewaschen, worauf er im Vakuum bei 40 C 4 bis 5 h oder über Nacht getrocknet wurde.
Die folgenden Parameter wurden an dem getrockneten Eisenpräparat bestimmt :
1. Ausbeute an getrocknetem Eisenpräparat, gemessen in Gramm.
2. Ausbeute an komplexgebundenem Eisen, berechnet in % der Gesamtmenge anEisen-III, das während der Reaktion zugesetzt worden war.
3. Eisengehalt in dem getrockneten Eisenpräparat in Gew.-%, berechnet auf das getrocknete
Eisenpräparat.
Resorption einer intramuskulär verabreichten Injektionslösung, die unter Verwendung des oben in
H) erhaltenen getrockneten Eisenpräparates hergestellt worden war, bei Kaninchen. Aus dem unter
H) oben erhaltenen und beschriebenen getrockneten Eisenpräparat wird eine Injektionslösung gemäss der folgenden Methode hergestellt : 125 ml destilliertes Wasser wurden in einem Dreihalsrundkol- ben mit Kühler, Thermometer und Rührer auf 800C erhitzt. Wie oben beschrieben erhaltenes ge- trocknetes Eisenpräparat wurde in kleinen Anteilen während 15 min unter heftigem Rühren zuge- setzt. Es wurde getrocknetes Präparat entsprechend 7, 5 g Eisen zugesetzt. Die so erhaltene Lö- sung wurde 50 min auf 800C gehalten, worauf sie auf 25 C gekühlt wurde.
Nach Verdünnen mit de- stilliertem Wasser auf 150 ml wurde die erhaltene Lösung filtriert, auf 10 ml-Ampullen abgefüllt und 20 min bei 120 C sterilisiert. Die erhaltene Injektionslösung besass einen Gesamteisengehalt von etwa 50 mg je ml.
Die Resorptionstests bei Kaninchen wurden auf folgende Weise durchgeführt :
Die Injektionslösung wurde inDosierungen von 20mg Fe je kgKörpergewicht tief in den Gesässmuskel von Kaninchen injiziert, Es wurden stets männliche Albinokaninchen mit einem Gewicht von 2 bis 3 kg verwendet. Die Tiere wurden in unterschiedlichen Zeitintervallen nach der Injektion getötet, und die Gesässmuskeln wurden von den Beinen abgelöst. Muskulatur und Haut um die Injektionsstelle wurden mit Schwefelsäure und Salpetersäure feucht oxydiert, und der Eisengehalt wurde dann mitHilfe einer kolorimetrischenRhodanidmethode bestimmt. Es wurde gefunden, dass das Eisen sehr schnell resor- biert wurde.
In den meisten Fällen waren nach 24 h mehr als 6CP/o des verabreichten Eisens resor- biert, nach 7 Tagen mehr als 85% des Eisens resorbiert und nach 14 Tagen mehr als 90% des Eisens.
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Es wurde auch gefunden, dass die Eisenmenge, die nach 24 h ausgeschieden war, weniger als 15% betrug. Somit ist ersichtlich, dass Eisenpräparate für intramuskuläre Injektionen, die unter Verwendung des Polymeren nach der Erfindung als Stabilisierungsmittel hergestellt wurden, günstig im Vergleich mit derzeit existierenden und auf dem Markt erhältlichen, intramuskulär verabreichba-
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Bereich von 700 bis etwa 5000 liegt.
Es wurde auch festgestellt, dass Polymere, die nach den Gelfil- trationsversuchen ein mittleres Molekulargewicht im Bereich von etwa 1500 bis etwa 5000 besitzen, Eisenkomplexe ergeben, die in der Form einer Injektionslösung besonders vorteilhaft bezüglich der Resorption und Ausscheidung sind, wenn die Untersuchungen bei Kaninchen durchgeführt wurden.
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mit Polymeren, die nach der Erfindung erhalten wurden. G : 15 trennt Komponenten mit einem Molekulargewicht bis zu etwa 1500 ab. In Fig. 1 ist ersichtlich, dass der grössere Teil des Polymeren, der durch die Spitze bei etwa 80 bis 90 ml Eluiermittel repräsentiert wird, nicht in dem Gel absorbiert, sondern mit den ersten Eluiermittelanteilen, die aufgefangen werden, eluiert wird.
Fig. 2 zeigt die Molekulargewichtverteilung eines Polymeren, das einen grösseren Anteil von Komponenten besitzt, die durch das Gel verzögert werden und somit als mit Molekulargewichten unterhalb etwa 1500 beschrieben werden können. Die Komponenten in dem in Fig. 3 gezeigten Polymeren werden in grossem Umfang auf dem Gel absorbiert. Die Spitze bei etwa 130 ml Eluiermittel zeigt an, dass das mittlere Molekulargewicht des getesteten Polymeren gut unterhalb 1500 liegt.
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inFig. 4 zeigt das Ergebnis der Gelfiltration auf"Sepharose"6B von"Jectofer"im Vergleich zu einem Eisenpräparat an, welches unter Verwendung eines Polymeren nach der Erfindung erhalten wurde.
Die Menge an Carboxylgruppen in dem als Stabilisierungsmittel nach der Erfindung verwendbaren Polymeren liegt allgemein bei etwa 0,2 bis etwa 1,5 Milliäquivalenten, berechnet je Gramm der organischen Trockensubstanz, die wie unter E) oben beschrieben bestimmt wurde.
Die Polymerisation kann in einem Medium durchgeführt werden, das bezüglich der Reaktionspartnerlösung indifferent ist. Beispiele solcher indifferenter Medien sind Benzol und Terpentinersatz. Wässerige Lösung ist jedoch das bevorzugte Medium.
Bei einer Modifizierung des Verfahrens zur Herstellung des als Stabilisierungsmittel verwendbaren Polymeren wird ein Dreistufenverfahren angewendet, das nachfolgend mit Gluconsäure, Sorbit und Epichlorhydrin als Beispiele einer Hydroxycarbonsäure, eines mehrwertigen Alkohols bzw. eines polymerisierenden Mittels beschrieben ist. In der ersten Stufe werden Monoäther von Epichlorhydrin und Gluconsäure in saurer Lösung unter Verwendung von Schwefelsäure als Katalysator hergestellt. In einer zweiten Stufe werden Epichlorhydrin und Sorbit in alkalischer Lösung polymerisiert. In der dritten Stufe werden die in Stufe 1 erhaltenen Monoäther in alkalischer Lösung mit dem in Stufe 2 erhaltenen Polymeren umgesetzt, worauf das Reaktionsprodukt in ähnlicher Weise wie oben beschrieben aufgearbeitet wird.
Die Gehalte an Carboxylgruppen auf dem Polymeren nach der Erfindung können erhöht werden, indem man das Polymere in alkalischer Lösung mit Monochloressigsäure umsetzt. Hydroxylgruppen in dem Polymeren reagieren mit der Monochloressigsäure unter Bildung vonÄtherbindungen gemäss dem folgenden Reaktionsschema :
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Medium durchgeführt werden, das bezüglich der Reaktionspartnerlösungen indifferent ist, wie Benzol.
In einer vierstufigen Alternativmethode zur Herstellung des neuen Polymeren, das als Stabilisierungsmittel für Eisen-III verwendet werden kann, werden ein mehrwertiger Alkohol und ein polymerisierendes Mittel, das wie oben definiert ist, und Saccharose eingesetzt. Die Reaktionsbedingungen sind im wesentlichen die gleichen wie oben für die Polymerisation einer Hydroxycarbonsäure, eines mehrwertigen Alkohols md eines polymerisierenden Mittels beschrieben wurden. Somit können die Reaktionsbedingungen in wesentLichem Umfang bezüglich der relativen Anteile der Saccharose, des mehrwertigen Alkohols und des polymerisierenden Mittels variiert werden. Auch die Reaktionstemperatur und die Art und Weise, in der die Reak- : ionspartner zusammengebracht werden, können variiert werden.
Als Beispiele möglicher Variationen der relativen Mengenverhältnisse der Reaktionspartner kann erwähnt werden, dass je Mol des mehrwertigen Almhols etwa 0, 1 bis etwa 1, 0 Mol Saccharose und etwa 0,05 bis etwa 5 Mol polymerisierendes Mittel ver-
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wendet werden können. Die Reaktionstemperatur kann in weiten Grenzen variiert werden, liegt aber vorteilhafterweise bei etwa 20 C bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Die bevorzugte Reaktionstemperatur liegt bei etwa 75 bis etwa 850C. Die Menge an Alkali, die während der Reaktion vorhanden sein oder zugesetzt werden sollte, hängt stark von der Menge des zugesetzten polymerisierenden Mittels ab. Gewöhnlich beträgt die Gesamtmenge an Hydroxylionen, die während der Reaktion vorhanden ist, etwa 1, 5 bis etwa 4,5 Mol je Mol mehrwertigen Alkohols.
Zweckmässig wird Natriumhydroxyd als Alkali verwendet. Das so erhaltene Polymere enthält "geschützte" Aldehyd- und Ketogruppen, die aus der Saccharose stammen (Saccharose reduziert Fehling'sche Lösung nicht). Diese Aldehyd- und Ketogruppen werden danach in einer zweiten Reaktionsstufe durch Zusatz von Säure in einen reaktiven Zustand gebracht. Die Hydrolyse hat wahrscheinlich nur eine geringe Wirkung auf die Ätherbindungen, die die Monomeren in der Polymerstruktur verbinden, und die Hauptstruktur des Polymeren wird daher nach dieser Ansäuerung wahrscheinlich intakt gelassen. In der dritten Reaktionsstufe wird das Polymere, das die aktivierten Aldehyd- und Ketogruppen enthält, mit Cyanidionen umgesetzt, wobei die Cyanidionen unter Bildung einer Cyanhydrinverbindung an die Carbonylgruppen im Polymeren addiert werden.
In der vierten Reaktionsstufe wird die Cyanhydrinverbindung hydrolysiert, wobei die Cyangruppen in Carboxylgruppen umgewandelt werden. Unter Verwendung dieses vierstufigen Verfahrens kann ein Polymeres, das die oben beschriebene Menge an Carboxylgruppen ent-
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Die Umsetzung zwischen dem carbonylhaltigen Polymeren und Cyanid (Gleichung 1) wird nun etwas in Einzelheiten diskutiert. Die Umsetzung wird vorzugsweise unter Verwendung eines Alkalicyanids, wie KCN oder NaCN, durchgeführt, doch kann sie auch unter Verwendung von Cyanwasserstoff und Ammoniak durchgeführt werden. Vorzugsweise nimmt man die Reaktion in wässeriger Lösung vor, doch kann sie auch in hochpolaren organischen Lösungsmitteln, wie Pyridin oder Dimethylformamid, durchgeführt werden.
Die Umsetzung mit dem Cyanid erfolgt zweckmässig bei einem pH-Wert von 7 bis 11, vorzugsweise bei einem pH-Wert von etwa 9. Die Reaktionstemperatur kann variiert werden, doch ist gewöhnlich eine Temperatur im Bereich von etwa 20 bis etwa 500C günstig. Die Reaktionsgeschwindigkeit steigt mit der Temperatur, doch bei Temperaturen oberhalb etwa 500C kann der Cyanidreaktionspartner hydrolysiert werden.
Wenn die obige Reaktion (2) im wesentlichen beendet ist, wird das erhaltene Reaktionsprodukt hydrolysiert. Die Hydrolyse wird vorzugsweise durch Erhitzen der Reaktionslösung auf eine Temperatur von etwa 90 bis etwa 1000C durchgeführt. Die Hydrolyse wird erleichtert, wenn man ein gasförmiges Medium, wie Luft oder Stickstoff, durch die Lösung perlt, um das Ammoniak zu entfernen, das während der Hydrolyse gebildet wird.
Es ist nicht erforderlich, das Cyanhydrinprodukt vor der Hydrolyse zu isolieren. Das in der obigen Gleichung (1) erhaltene Reaktionsprodukt kann direkt hydrolysiert werden. Wenn erwünscht, kann die Hydrolyse jedoch erleichtert werden, indem man, beispielsweise durch Ionenaustausch, einen Überschuss an Cyanidionen vor der Hydrolyse entfernt.
Das bei der Hydrolyse erhaltene Reaktionsprodukt kann direkt für die Herstellung des Eisenkomplexes benutzt werden.
Die akute intraperitoneale Toxizität bei Mäusen liegt bei dem Polymeren nach der Erfindung bei etwa 15 g organischer Trockensubstanz je kg Körpergewicht. Somit ist das Polymere praktisch ungiftig.
Das nach der Erfindung erhältliche Polymere ist neu und hat folgende Eigenschaften : a) Es ist löslich oder quellbar in Wasser ; b) es ist physiologisch unschädlich ;
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CrTi4+, Bi2+ und ca2+, oder Mischungen hievon, unter Bildung eines Komplexes zu reagieren ; d) es hat die Fähigkeit, Eisen-III in wässerigen Lösungen für intramuskuläre oder intravenöse Injek- tion für Säugetiere einschliesslich Menschen zu stabilisieren.
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Die bevorzugte Ausführungsform nach der Erfindung, d. h. das Polymere aus Gluconsäure oder einem Salz oder Lacton derselben, Sorbit und Epichlorhydrin, hat ausserdem noch folgende Eigenschaften : e) Es enthält etwa 0, 2 bis etwa 1,5 Milliäquivalente Carboxylgruppen je Gramm organische Trocken- substanz ; f) es hat ein mittleres Molekulargewicht, bestimmt durch Gelfiltration, im Bereich von etwa 700 bis etwa 5000.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung noch näher erläutern, sie jedoch nicht beschränken.
Beispiel l :
Herstellung von Polymerem U : II 7-69 aus Gluconsäurelacton, Sorbit und Epichlorhydrin.
In einem 5 1-Kolben mit Rührer, Beschickungsgefäss, Kühler und Thermometer wurden gegeben :
150 ml entionisiertes Wasser
60 g NaOH
150 g Gluconsäurelacton
300 g Sorbit, und in den Beschickungsbehälter
200 ml Epichlorhydrin.
Die Temperatur des Gemisches in dem 5 1-Kolben wurde auf 400C eingestellt. Bei 0,15, 30 und 45 min nach Beginn wurden während etwa 7 min 50 ml Epichlorhydrin zugesetzt. Die Temperatur wurde derart gesteigert, dass sie nach 30 min 600C betrug, und diese Temperatur wurde während der anschliessenden Polymerisation gehalten. 60 min nach dem Beginn wurden 5, 0 g NaOH während etwa 2 min zugesetzt. 90,120, 150,165 und 180 min nach dem Beginn wurden 10,0 g NaOH zugegeben. 180 min nach dem Beginn wurden auch 50 ml Epichlorhydrin während etwa 7 min zugegeben. 195,210 und 225 min nach dem Beginn wurden
EMI8.1
270 min nach Beginn wurden 40, 0 ml Epichlorhydrin zugegeben. 285,300 und 315 min nach Beginn wurden 14, 0 ml 50%ige NaOH zugesetzt.
Die Polymerisation liess man bei 600C bis 415 min nach dem Beginn ablaufen, worauf die Temperatur auf 500C erniedrigt wurde und 50 ml 4n HCl zugesetzt wurden. Unter kontinuierlichem Kühlen wurden 160 ml 6n HCl zugesetzt und ergaben einen PH-Wert von 0, 65 in dem erhaltenen Reaktionsgemisch. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, um ausgefällte, NaCl zu entfernen, und diese Substanz wurde mit 100 ml 50%igen Äthanols gewaschen.
Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden miteinander vereinigt und mit 2220ml 95%igem Äthanol und 65 ml Wasser verrührt, worauf man die Polymerphase und Alkoholphase über Nacht absitzen liess. Am folgenden Tag wurde die Äthanolphase abgesaugt und die Polymerphase filtriert, um ausgefälltes NaCl zu entfernen, das mit 100 ml 70% gem Äthanol gewaschen wurde. Die Polymerphase wurde mit 1550 ml 95% igem Äthanol und 10 ml absolutem Äthanol verrührt. Die Phasen liess man während 1 h sich trennen, worauf die Alkoholphase abgesaugt und die Polymerphase mit 1550ml 95%igemÄthanol und 10 ml absolutem Äthanol gerührt wurde.
Die Phasen liess man erneut sich während 1 h trennen, worauf die Alkoholphase abgetrennt und die Polymerphase mit 316 ml 95% igem Äthanol und 100 ml Wasser verrührt wurde. Nach der Trennung während 1 h wurde die Alkoholphase abgesaugt und die Polymerphase zweimal mit 316 ml 95% igem Äthanol gewaschen, worauf fünfmal mit je 300 ml Aceton gewaschen wurde. Nach der Zugabe des letzten Acetons liess man das Gemisch über Nacht stehen. Am folgenden Tag wurde das Aceton abgegossen und das Polymere im Vakuumtrockner bei 400C während 45 min getrocknet.
Analyse :
Gewicht der Polymerphase vor dem Trocknen : 519, 1 g.
Gewichtsverlust beim Trocknen : 26, 2% (Gewicht/Gewicht).
Gehalt an Cl- : 6,0% (Gewicht/Gewicht).
Gehalt an Na+ : 4, 0% (Gewicht/Gewicht).
Organische Trockensubstanz : 346, 1 g.
Gelfiltrationskurve, Sephadex (R) G : 15, ist in Fig. l gezeigt.
Beispiel 2 :
Herstellung von Polymerem U : II 53-69 aus Sorbit, Gluconsäurelacton und Epichlorhydrin.
In einen 5 l-Rundkolben mit Rührer, zwei Tropftrichter, Thermometer und Kühler wurden gegeben :
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300 ml entionisiertes Wasser
600 g Sorbit
67, 4 g NaOH und
300 g Gluconsäurelacton
In einem Tropftrichter wurden 299 g NaOH in 299 ml Wasser gelöst, und in den andern Tropftrichter wurden 580 ml Epichlorhydrin gegeben.
Die Temperatur des Gemisches wurde auf 750C gesteigert, wonach das Natriumhydroxyd und das Epichlorhydrin kontinuierlich während 180 min zugesetzt wurden. Danach wurde das Reaktionsgemisch 30 min gerührt, worauf die Temperatur auf Raumtemperatur gesenkt und der pH-Wert mit 6n Salzsäure auf PH 0, 7 eingestellt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und 1025 ml des Filtrates wurden mit 2650 mi absolutem Äthanol gerührt, worauf man über Nacht die Phasen in dem resultierenden Gemisch sich trennen liess. Am nächsten Tag wurde die Alkoholphase abgesaugt und die Polymerphase abfiltriert. Das Filtrat wurde mit 50 ml Wasser und 1000 ml absolutem Äthanol gerührt, wonach man die Phasen sich während 2 h trennen liess.
Danach wurde die Alkoholphase abgesaugt und die Polymerphase mit 80 ml Wasser und 800ml absolutem Äthanol gerührt, wonach man die Phasen sich während 1 h trennen liess. Danach wurde die Alkoholphase abgesaugt und die Polymerphase mit 40 ml Wasser und 200 ml absolutem Äthanol gerührt, worauf man wieder die Phasen sich während 1 h trennen liess. Sodann wurde die Alkoholphase abgesaugt und die Polymerphase zweimal mit 150 ml absolutem Äthanol gerührt. Nach diesem zweiten Vermischen mit Äthanol liess man die Phasen sich über Nacht trennen. Am nächsten Tag wurde die Alkoholphase abgesaugt und die Polymerphase mit 20 ml Wasser verdünnt.
Analyse :
Gewicht der Polymerphase vor dem Trocknen : 342 g.
EMI9.1
: 29, 3%Organische Trockensubstanz : 221, 7 g
Beispiel 3 :
Herstellung von Polymerem U : TI 38-69 aus Sorbit, Gluconsäurelacton und Epichlorhydrin.
Die Polymerisation bis zur Filtration des Reaktionsgemisches wurde analog der Polymerisation gemäss Beispiel 1 bei einer Temperatur von 800C durchgeführt. Die filtrierte Polymerlösung und die zum Waschen nach der Filtrierstufe verwendete Flüssigkeit wurden vereinigt und mit 2560ml absolutem Äthanol und 80 ml Wasser verrührt, wonach man sich die Polymerphase und die Alkoholphase über Nacht trennen liess. Am folgenden Tag wurde die Alkoholphase abgesaugt und die Polymerphase filtriert, um ausgefälltes NaCl zu entfernen. Das ausgefällte NaCl wurde mit 100 ml 70% igem Äthanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt und mit 1200 ml absolutem Äthanol und 60 ml Wasser verrührt.
Man liess die Phasen sich während 2 h trennen, worauf die Alkoholphase abgesaugt und die Polymerphase mit 700 ml absolutem Äthanol und 70 ml Wasser verrührt wurde. Man liess die Phasen sich während 1 h trennen, worauf die Alkoholphase abgesaugt wurde. Die Polymerphase wurde mit 175 ml absolutem Äthanol und 35 ml Wasser verrührt. Man liess die Phasen sich während 1 h trennen, worauf die Alkoholphase abgesaugt und die Polymerphase mit 175 ml Aceton verrührt wurde. Das nach der letzten Zugabe von Aceton erhaltene Gemisch liess man über Nacht stehen. Am folgenden Tag wurde das Aceton abgesaugt und das Polymere bei 40 C in einem Vakuumtrockner während 45 min getrocknet.
Analyse :
EMI9.2
Gehalt an Cl- : 6, 5% (Gewicht/Gewicht).
Gehalt an Na+ : 4, 3% (Gewicht/Gewicht).
Organische Trockensubstanz : 189, 9 g.
Beispiel 4 :
Herstellung von Polymerem U : TI 6-69 aus Sorbit, Gluconsäurelacton und Epichlorhydrin.
Die Polymerisation bis zur Filtration des Reaktionsgemisches wurde analog zur Polymerisation gemäss Beispiel 1 bei einer Temperatur von 750C durchgeführt. Die filtrierte Polymerlösung und die Waschflüssigkeit aus der Filtrierstufe wurden vereinigt und mit 2500 ml 95% igem Äthanol und 55 ml Wasser verrührt, worauf man die Polymerphase und die Alkoholphase sich über Nacht trennen liess. Am folgenden Tag wurde die Äthanolphase abgesaugt und die Polymerphase filtriert, um ausgefälltes NaCl zu entfernen. Das abfiltrierte NaCl wurde mit 100 ml 70% igem Äthanol gewaschen. Die Polymerphase und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt und mit 1320 ml 95% gem Äthanol verrührt.
Die Phasen liess man sich während 1 h trennen, wonach die Alkoholphase abgesaugt und die Polymerphase mit 870 ml 95% gem Äthanol verrührt wurde. Man
<Desc/Clms Page number 10>
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<Desc/Clms Page number 11>
mitAnalyse :
Gewicht der Polymerphase vor dem Trocknen : 4458 g.
Gewichtsverlust beim Trocknen : 25, 7% (Gewicht/Gewicht).
Gehalt an Cl- : 6, 1% (Gewicht/Gewicht).
Gehalt an Na+ : 4, 0% (Gewicht/Gewicht).
Organische Trockensubstanz : 2976, 6 g.
Beispiel 7 :
Herstellung von Polymerem P 13-8-70 aus Sorbit, Glucoheptonsäurelacton und Epichlorhydrin.
Einem 5 l-Rundkolben, ausgestattet mit Rührer, Tropftrichter, Thermometer und Kühler, wurden bei 450C zugesetzt :
150 ml destilliertes Wasser
60 g NaOH
150 g Glucoheptonsäurelacton
300 g Sorbit.
250 ml Epichlorhydrin wurden kontinuierlich während 51 min zugesetzt. Die Temperatur wurde während 20 min auf 750C gesteigert und auf dieser Höhe bis 165 min nach Beginn gehalten. Danach wurde die Temperatur auf 850C gesteigert. 315 min nach dem Beginn wurde die Temperatur auf 750C gesenkt. Die Zeit wird vom Beginn der Epichlorhydrinzugabe gerechnet. Die Umsetzung wurde unter wirksamem Rühren durchgeführt.
Ausser den oben erwähnten Komponenten wurden die folgenden Mengen an NaOH und Epichlorhydrin zugesetzt :
110 g NaOH in fester Form
50 g NaOH, gelöst in 55 ml destilliertem Wasser auf ein Volumen von etwa 70 ml
90 ml Epichlorhydrin.
Die Zugabe dieser weiteren Reaktionspartner erfolgte portionsweise nach der folgenden Tabelle :
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<tb>
<tb> Zeit <SEP> Epichlorhydrin <SEP> NaOH <SEP> in <SEP> fester <SEP> Form <SEP> NaOH-Lösung
<tb> (Minuten <SEP> nach <SEP> Beginn <SEP> (ml) <SEP> (g) <SEP> (ml)
<tb> der <SEP> Zugabe <SEP> des <SEP> ersten
<tb> Anteiles <SEP> Epichlorhydrin)
<tb> 60 <SEP> 5
<tb> 75 <SEP> 5 <SEP>
<tb> 90 <SEP> 10 <SEP>
<tb> 105 <SEP> 10
<tb> 120 <SEP> 10
<tb> 135 <SEP> 10
<tb> 150 <SEP> 10
<tb> 165 <SEP> 10
<tb> 180 <SEP> 50 <SEP> 10
<tb> 195 <SEP> 10
<tb> 210 <SEP> 10
<tb> 225 <SEP> 10
<tb> 240 <SEP> 14
<tb> (10 <SEP> g <SEP> NaOH)
<tb>
<Desc/Clms Page number 12>
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<tb>
<tb> Zeit <SEP> Epichlorhydrin <SEP> NaOH <SEP> in <SEP> fester <SEP> Form <SEP> NaOH-Lösung
<tb> (Minuten <SEP> nach <SEP> Beginn <SEP> (ml) <SEP> (g) <SEP> (ml)
<tb> der <SEP> Zugabe <SEP> des <SEP> ersten
<tb> Anteiles <SEP> Epichlorhydrin)
<tb> 255 <SEP> 14
<tb> 270 <SEP> 40
<tb> 285 <SEP> 14
<tb> 300 <SEP> 14
<tb> 315 <SEP> 14
<tb>
EMI12.2
<Desc/Clms Page number 13>
8Analyse : Gewicht des Polymeren vor dem Trocknen : 857 g.
Gewichtsverlust beim Trocknen : 30, 9%.
EMI13.1
: 10, 3% (Gewicht/Gewicht).Organische Trockensubstanz : 491, 7 g.
Gelfiltrationskurve, Sephadex @ G : 15, ist in Fig. 3 gezeigt.
Beispiel 9 :
Herstellung von Polymerem U : H 19-69 aus Sorbit, Gluconsäurelacton und Epichlorhydrin.
Die Polymerisation wurde bei 850C durchgeführt, doch sonst unter Verwendung von Methoden und Men- gen der Reaktionspartner, die in Beispiel 1 beschrieben sind, u. zw. bis zur Ausfällung des Polymeren mit Äthanol.
Die filtrierte Polymerlösung und die Waschflüssigkeit aus der Filtrierstufe wurden vereinigt und mit
2680 ml 95%igem Äthanol verrührt, worauf man über Nacht die Polymerphase sich von der alkoholischen
Phase trennen liess. Am nächsten Tag wurde die Äthanolphase abgesaugt und die Polymerphase filtriert, um ausgefälltes NaCl zu entfernen. Die ausgefällten Kristalle von NaCl wurden mit 100 ml 70%igem Äthanol gewaschen. Die Polymerphase und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt und mit 657 ml 95%igem Äthanol und
5 ml Wasser verrührt. Man liess die Phasen sich während 1 h trennen, worauf die Alkoholphase abgesaugt und die Polymerphase mit 333 ml 95%igem Äthanol und 20 ml Wasser verrührt wurde. Die Phasen liess man sich während 1 h trennen, worauf die Alkoholphase abgesaugt wurde.
Die Polymerphase wurde mit 50 ml absolutem Äthanol und 10 ml Wasser gerührt. Man liess die Phasen sich während 30 min trennen, danach wurde die Alkoholphase abgesaugt und die Polymerphase zweimal mit je 50 ml absolutem Äthanol und danach fünfmal mit je 50 ml Aceton behandelt. Das letzte Gemisch von Aceton und Polymerem liess man über Nacht stehen.
Am folgenden Tag wurde das Aceton abgesaugt und das Polymere 1 h bei 40 C getrocknet.
Analyse :
Gewicht der Polymerphase vor dem Trocknen : 90, 1 g.
Gewichtsverlust beim Trocknen : 12, 1% (Gewicht/Gewicht).
Gehalt an Cl- : 6, 7% (Gewicht/Gewicht).
Gehalt an Na+ : 4, 7% (Gewicht/Gewicht).
Organische Trockensubstanz : 70, 6 g.
Beispiel 10 :
Herstellung von Polymerem U : II 23a-69 aus Sorbit, Gluconsäurelacton und Epichlorhydrin.
Die Polymerisation wurde bei 85 C, sonst aber unter Verwendung der Methoden und Reaktionspartnermengen, wie sie in Beispiel 1 beschrieben sind, bis zur Ausfällung des Polymeren mit Äthanol durchgeführt.
Ein Drittel der filtrierten Polymerlösung wurde mit 600 ml absolutem Isopropanol und 42 ml Wasser verrührt. Man liess die Phasen sich über Nacht trennen. Am folgenden Tag wurde die Isopropanolphase abgesaugt und die Polymerphase filtriert. Das Filtrat wurde mit 540 ml Isopropanol und 27 ml Wasser gerührt. Die Phasen liess man sich'während 2 h trennen, worauf die Isopropanolphase abgesaugt und die Polymerphase mit 440 ml Isopropanol und 40 ml Wasser verrührt wurde. Die Phasen liess man sich während 1 h trennen. Danach wurde die Isopropanolphase abgesaugt und die Polymerphase mit 110 ml Isopropanol und 22 ml Wasser verrührt. Man liess die Phasen sich während 1 h trennen. Nunmehr wurde die Isopropanolphase abgesaugt und die Polymerphase zweimal mit 110 ml Isopropanol verrührt.
Nach der zweiten Behandlung mit Isopropanol wurde das Polymere filtriert, worauf es fünfmal mit Aceton (jeweils 80 ml Aceton) behandelt wurde.
Nach der letzten Behandlung mit Aceton wurde das Polymere in einem Vakuumtrockner während 1 h bei 400C getrocknet.
Analyse :
Gewicht der Polymerphase vor dem Trocknen : 155, 4 g.
Gewichtsverlust beim Trocknen : 19, 6%.
Gehalt an Cl- : 5, 6% (Gewicht/Gewicht).
Gehalt an Na+ : 8, 2% (Gewicht/Gewicht).
Organische Trockensubstanz : 108, 1 g.
Beispiel 11 :
Herstellung von Polymerem U : II-26-70 aus Sorbit, Natriumgluconat und Epichlorhydrin.
Einem 5 l-Rundkolben, ausgestattet mit Rührer, Tropftrichter und Kühler, wurde folgendes zugesetzt :
<Desc/Clms Page number 14>
300 g Sorbit
94 g Natriumgluconat
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betrug. 60 min nach dem Beginn war alles Epichlorhydrin zugesetzt, und es begann nun die Zugabe von 45 g
NaOH, gelöst in 45 ml Wasser. 175 min nach dem Beginn wurde Natriumgluconat (94 g) und 3, 9 g NaOH, ge- löst in 28, 6 g Wasser, zugesetzt. 180 min nach dem Beginn begann die Zugabe von 50 ml Epichlorhydrin gleichzeitig mit der Zugabe von 60 g NaOH in 60 ml Wasser. Ab 195 min nach dem Beginn bis 270 min nach dem Beginn wurde nur NaOH-Lösung zugesetzt. Ab 270 bis 285 min nach Beginn wurden 40 ml Epichlorhydrin zugegeben. Ab 285 bis 315 min nach Beginn wurden 30 g NaOH, gelöst in 30 ml Wasser, zugesetzt.
345 min nach Beginn wurde die Polymerlösung gekühlt. Wenn ihre Temperatur 500C betrug, wurde mit der
Zugabe von 50 ml 4n HCl begonnen, wonach 150 ml 6n HCl zugesetzt wurden, was einen pH-Wert in der Polymerlösung von 0, 7 ergab. Zu der Polymersuspension und dem ausgefällten Natriumchlorid werden unter Rühren 2560 ml absolutes Äthanol zugesetzt. Nach zehnminütigem Rühren liess man die Phasen sich über Nacht trennen. Am folgenden Tag wurde die Alkoholphase abgesaugt und die Polymérphase filtriert. Die NaCl-Kristalle wurden mit 100 ml 70%igem Äthanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt und mit 52 ml entionisiertem Wasser und 1040 ml absolutem Äthanol gerührt, worauf man die Phasen sich während 2 h trennen liess.
Die Alkoholphase wurde abgesaugt und die Polymerphase mit 66 ml Wasser und 660 ml absolutem Äthanol verrührt, wonach man sich die Phasen während 1 h trennen liess. Die Alkoholphase wurde abgesaugt und die Polymerphase mit 26 ml Wasser und 130 ml absolutem Äthanol verrührt, worauf man die Phasen sich während 1 h trennen liess. Die Alkoholphase wurde abgesaugt und die Polymerphase zweimal mit 120 ml absolutem Äthanol gerührt. Nach dem zweiten Rühren mit Äthanol liess man die Phasen sich über Nacht trennen. Am folgenden Tag wurde die Alkoholphase abgesaugt und die Polymerphase mit 21 ml Wasser verdünnt.
Analyse :
Gewicht der Polymerphase vor dem Trocknen : 301 g.
Gewichtsverlust beim Trocknen : 26, 5% (Gewicht/Gewicht).
Gehalt an Cl- : 5,5% (Gewicht/Gewicht).
Gehalt an Na+ : 3, 8% (Gewicht/Gewicht).
Organische Trockensubstanz : 200, 6 g.
Eisenpräparate unter Verwendung von Polymeren, die nach einigen der obigen Beispiele hergestellt worden waren, wurden wie unter H) oben beschrieben hergestellt. Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten :
<Desc/Clms Page number 15>
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<tb>
<tb> Beispiel <SEP> Ausbeute <SEP> an <SEP> Ausbeute <SEP> an <SEP> Eisengehalt <SEP> in <SEP> dem <SEP> Resorption <SEP> nach <SEP> Ausscheidung
<tb> trockenem <SEP> komplexgebundenem <SEP> trockenen <SEP> Eisen- <SEP> 24h <SEP> 7 <SEP> Tagen <SEP> 14 <SEP> Tagen <SEP> nach <SEP> 24 <SEP> h
<tb> Eisenpräparat, <SEP> Eisen, <SEP> präparat, <SEP> %
<tb> g <SEP> % <SEP> % <SEP> (%) <SEP>
<tb> 2 <SEP> 19 <SEP> 40, <SEP> 3 <SEP> 26, <SEP> 3 <SEP> 61 <SEP> 86 <SEP> 7, <SEP> 2 <SEP>
<tb> 3 <SEP> 35, <SEP> 4 <SEP> 84, <SEP> 0 <SEP> 29, <SEP> 4 <SEP> 67 <SEP> 90 <SEP> 93 <SEP> 12
<tb> 4 <SEP> 17, <SEP> 4 <SEP> 37,
<SEP> 2 <SEP> 26, <SEP> 5 <SEP> 42 <SEP> 80 <SEP> 9
<tb> 6 <SEP> 80, <SEP> 5 <SEP> 66, <SEP> 0 <SEP> 22, <SEP> 9 <SEP> 68 <SEP> 86 <SEP> 19
<tb> 5 <SEP> 75, <SEP> 4 <SEP> 63, <SEP> 0 <SEP> 23, <SEP> 5 <SEP> 57 <SEP> 83/87 <SEP> 11
<tb> 7 <SEP> 26, <SEP> 6 <SEP> 56, <SEP> 6 <SEP> 26, <SEP> 4 <SEP> 70 <SEP> 82 <SEP> 93 <SEP> 9
<tb> 8 <SEP> 28, <SEP> 4 <SEP> 72, <SEP> 5 <SEP> 31, <SEP> 7 <SEP> 18 <SEP> 51 <SEP> 6
<tb> 9 <SEP> 33, <SEP> 9 <SEP> 77, <SEP> 0 <SEP> 28, <SEP> 9 <SEP> 43 <SEP> 41 <SEP> 59 <SEP> 11
<tb> 10 <SEP> 27, <SEP> 6 <SEP> 70 <SEP> 31, <SEP> 5 <SEP> 11 <SEP> 26 <SEP> 41 <SEP> 12
<tb>
<Desc/Clms Page number 16>
EMI16.1
EMI16.2
<tb>
<tb>
:Zeit <SEP> Produkt <SEP> aus <SEP> Stufe <SEP> 1 <SEP> I\aOH
<tb> min <SEP> ml <SEP> g
<tb> ON <SEP> 100 <SEP>
<tb> 15 <SEP> 10
<tb> 25 <SEP> 10
<tb> 35 <SEP> 10
<tb> 45 <SEP> 10
<tb> 50 <SEP> 100
<tb> 60 <SEP> 10
<tb> 65 <SEP> 10
<tb> 70 <SEP> 10
<tb> 75 <SEP> 100
<tb> 85 <SEP> 10
<tb> 90 <SEP> 10
<tb> 95 <SEP> 100
<tb> 105 <SEP> 10
<tb> 110 <SEP> 100
<tb> 120 <SEP> 10
<tb> 125 <SEP> 100
<tb> 135 <SEP> 10
<tb> 140 <SEP> 10
<tb> 145 <SEP> 100
<tb>
<Desc/Clms Page number 17>
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<tb>
<tb> Zeit <SEP> Produkt <SEP> aus <SEP> Stufe <SEP> 1 <SEP> NaOH
<tb> min <SEP> ml <SEP> g
<tb> 155 <SEP> 10
<tb> 160 <SEP> 10
<tb> 165 <SEP> 10
<tb> 170 <SEP> 10
<tb> 175 <SEP> 10
<tb> 180 <SEP> 10
<tb> 190 <SEP> 10
<tb> 200 <SEP> 10
<tb>
EMI17.2
<Desc/Clms Page number 18>
ein leichter zu handhabendes Produkt zu erhalten.
Analyse :
Gewichtsverlust beim Trocknen : 15, 4%.
Gehalt an Cl: 6,9%.
Gehalt an Na+ : 5, 9%.
Der Gehalt an Carbonsäure in den hochmolekularen Fraktionen stieg von 0, 319 Milliäquivalenten je Gramm organischer Trockensubstanz im Ausgangsmaterial auf 2, 479 Milliäquivalente je Gramm organische Trockensubstanz in dem Endprodukt.
Beispiel 14 :
Variationen der relativen Mengen an Epichlorhydrin und Gluconsäure bei der Polymerherstellung.
Polymere von Sorbit, Epichlorhydrin und Gluconsäure wurden unter Verwendung variierender Mengen von Epichlorhydrin und Gluconsäurelacton hergestellt. Die Variationen wurden mit folgendem Grundverfahren durchgeführt :
Zu einem Gemisch mit einer Temperatur von 450C von 300 ml destilliertem Wasser, 120 g NaOH, 300 g Gluconsäurelacton und 600 g Sorbit wurden 300 ml Epichlorhydrin während etwa 50 min zugesetzt. Die Temperatur wurde unter heftigem Rühren allmählich auf 800C gesteigert. Danach wurden während 270 min weitere 180 ml Epichlorhydrin zugesetzt, ein Anteil von 100 ml 180 min nach dem Beginn mit Zugabe der ersten 400 ml Epichlorhydrin und ein Anteil von 80 ml 270min nach dem Beginn der Zugabe der ersten 400 ml Epichlorhydrin, und ausserdem wurden 271 g NaOH in 12 Anteilen von etwa 20 g und 3 Anteilen von 10 g zugesetzt.
Das Reaktionsprodukt wurde unter Ausfällung mit Äthanol, wie oben beschrieben wurde, aufgearbeitet. Die Gesamtmenge an Sorbit, Epichlorhydrin und Gluconsäure, die zugesetzt worden waren, betrugen entsprechend 600 g, 580 ml bzw. 300 g. Polymere wurden unter Verwendung relativer Mengen der Reaktionspartner nach der folgenden Zusammenstellung hergestellt :
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<tb>
<tb> Sorbit <SEP> verwendete <SEP> Menge <SEP> Gluconsäure <SEP> Ausbeute <SEP> an <SEP> trockener
<tb> an <SEP> Epichlorhydrin <SEP> organischer <SEP> Substanz
<tb> g <SEP> g <SEP> g <SEP> g
<tb> 600 <SEP> 25 <SEP> 300 <SEP> 228
<tb> 600 <SEP> 580 <SEP> 300 <SEP> 332
<tb> 600 <SEP> 880 <SEP> 330 <SEP> 527
<tb> 600 <SEP> 980 <SEP> 300 <SEP> 493
<tb> 600 <SEP> 1080 <SEP> 300 <SEP> 317
<tb> 728 <SEP> 580 <SEP> 150 <SEP> 656
<tb> 684 <SEP> 580 <SEP> 200 <SEP> 556
<tb> 472 <SEP> 580 <SEP> 450 <SEP> 202
<tb>
Wenn die Menge an Epichlorhydrin und Gluconsäurelacton variiert wurde, wurden entsprechende Korrekturen der gesamten Menge an NaOH vorgenommen.
Auch die in der oben erwähnten"Standardumsetzung"verwendete Gesamtmenge an 1\aOH wurde variiert.
In dem als Grundlage verwendeten Verfahren wurden insgesamt 391 g NaOH zugesetzt. Es wurden Polymere unter Verwendung einer Gesamtmenge von 210,290, 471 und 551 g NaOH in dem oben beschriebenen"Stan- dardverfahren" erhalten. Die Zusätze von 210 und 290 g NaOH wurden unter Zugabe kleinerer Mengen als in dem "Standardverfahren" durchgeführt, hauptsächlich während des letzten Teils der Polymerisation. Die Verfahren mit erhöhten Mengen an NaOH wurden unter Zugabe von Teilmengen im ersten Teil sowie im letzten Teil der Polymerisation durchgeführt.
Im folgenden soll ein weiteres Anwendungsbeispiel für ein nach der Erfindung erhältliches Polymeres zur Herstellung eines trockenen Eisenpräparates sowie einer daraus zu gewinnenden Injektionslösung beschrieben werden :
Herstellung eines trockenen Eisenpräparates FeU 127-70 :
In 113 ml destilliertem Wasser wurden 154 g Polymeres aus Sorbit, Gluconsäurelacton und Epichlorhyirin, das auf die gleiche Weise wie dieses für das Polymere U : 11-41-70 im Beispiel 6 beschrieben worden ist, hergestellt worden war, und 45 ml Milchsäure aufgelöst. Eine getrennte Lösung von 114 g NaOH in 300 ml destilliertem Wasser wurde hergestellt. Von dieser NaOH-Lösung wurden 75 ml zu dem Gemisch von Polymerisat und Milchsäure zugesetzt.
Nach Erhitzen des so erhaltenen Gemisches auf 800C unter Rühren
<Desc/Clms Page number 19>
EMI19.1
<Desc/Clms Page number 20>
EMI20.1
<tb>
<tb> AnteilsZeit <SEP> Epichlorhydrin <SEP> NaOH-Lösung
<tb> min <SEP> ml <SEP> ml
<tb> 45 <SEP> 2, <SEP> 8 <SEP>
<tb> 55 <SEP> 2, <SEP> 8 <SEP>
<tb> 65 <SEP> 5, <SEP> 6 <SEP>
<tb> 75 <SEP> 5, <SEP> 6 <SEP>
<tb> 85 <SEP> 5, <SEP> 6 <SEP>
<tb> 95 <SEP> 5, <SEP> 6 <SEP>
<tb> 105 <SEP> 5, <SEP> 6 <SEP>
<tb> 115 <SEP> 20 <SEP> 5, <SEP> 6 <SEP>
<tb> 125 <SEP> 5, <SEP> 6 <SEP>
<tb> 135 <SEP> 5, <SEP> 6 <SEP>
<tb> 145 <SEP> 5, <SEP> 6 <SEP>
<tb> 155 <SEP> 5, <SEP> 6 <SEP>
<tb> 165 <SEP> 5, <SEP> 6 <SEP>
<tb> 175 <SEP> 5, <SEP> 6 <SEP>
<tb> 185 <SEP> 16
<tb> 195 <SEP> 5, <SEP> 6 <SEP>
<tb> 205 <SEP> 5, <SEP> 6 <SEP>
<tb> 215 <SEP> 7,
0
<tb>
EMI20.2
<Desc/Clms Page number 21>
EMI21.1
<tb>
<tb>
Zeit <SEP> Epichlorhydrin <SEP> NaOH <SEP> NaOH
<tb> min <SEP> (ml) <SEP> (g) <SEP> (ml-Lösung)
<tb> 60 <SEP> 2
<tb> 75 <SEP> 2
<tb> 90 <SEP> 2
<tb> 120 <SEP> 4
<tb> 150 <SEP> 4
<tb> 165 <SEP> 4
<tb> 180 <SEP> 20 <SEP> 4
<tb> 195 <SEP> 4
<tb> 210 <SEP> 4
<tb> 225 <SEP> 4
<tb> 240 <SEP> 5, <SEP> 6 <SEP>
<tb> 255 <SEP> 5, <SEP> 6 <SEP>
<tb> 270 <SEP> 16
<tb> 285 <SEP> 5,6
<tb> 300 <SEP> 5, <SEP> 6
<tb> 315 <SEP> 5,6
<tb>
415 min nach Beginn der Zugabe von Epichlorhydrin wurde das Reaktionsgemisch auf 600C gekühlt. Un- ter kontinuierlichem Kühlen auf Raumtemperatur wurden 20 ml 4n HCl zugegeben, und danach wurde 6n HCI bis zu einem pH-Wert von 0, 9 zugesetzt. Das Reaktionsgemisch, das Kristalle enthielt, wurde filtriert.
Der feste Rückstand auf dem Filter wurde mit 20 ml Äthanol, das mit 1 Teil Wasser verdünnt war, gewaschen. Die Waschflüssigkeit und 10 ml destilliertes Wasser wurden mit dem Filtrat vermischt, worauf unter Rühren
1050 ml 99, 5%iges Äthanol zugesetzt wurden. Am nächsten Tag wurden die ausgefällten Kristalle abfiltriert und mit 50 ml Äthanol, das auf die gleiche Konzentration wie die Mutterlauge verdünnt worden war, gewa- schen. Die Waschflüssigkeit wurde mit dem Filtrat vermischt, worauf 0,5 Vol. -Teile Chloroform unter Rüh- ren zugesetzt wurden. Nach 30 min hatten sich 2 Phasen gebildet. Die schwerere Phase wurde abgetrennt und mit 0, 5 vol. -Teilen 99, 5%igem Äthanol und 1/6 Vol. -Teil Chloroform vermischt.
Es bildeten sich zwei Pha- sen, die nach 2 h getrennt wurden. Die schwere Phase wurde mit 1/10 Vol. -Teil Wasser, 1/2 Vol. -Teil
99, 5% igem Äthanol und 1/6 Vol. -Teil Chloroform vermischt. Die schwerere der beiden sich bildenden Phasen wurde nach 2 h abgetrennt. Ihr Volumen betrug 190 ml. Die abgetrennte Phase wurde fünfmal mit 95 ml Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet, um Acetonreste zu entfernen. Das getrocknete Produkt wurde mit 10 ml destilliertem Wasser verdünnt, um eine geeignete Viskosität zu erhalten.
Ausbeute : 118 g.
Das Produkt wurde als SEG 33/71 F11 bezeichnet.
Analyse :
Gewichtsverlust beim Trocknen : 20, 6%.
Gehalt an Na+ : 5, 9%, berechnet auf die trockene Probe.
Gehalt an CI- : 8, 8%, berechnet auf die trockene Probe.
Beispiel 17 :
Herstellung des Polymeren P 7-4-72 aus Pentaerythrit, Epichlorhydrin und Gluconsäurelacton.
Einem 3 1-Rundkolben mit Rührer, Tropftrichter, Thermometer und Kühler wurden bei 400C 75 ml destilliertes Wasser, 30 g NaOH, 75 g Gluconsäurelacton und 150 g Pentaerythrit zugesetzt.
Die Temperatur des Gemisches wurde auf 750C gesteigert. 120 min nach Beginn wurde die Temperatur auf 850C angehoben und 185 min nach Beginn wieder auf 750C gesenkt.
Während 55 min wurden 100 ml Epichlorhydrin zugesetzt. Ausserdem wurden 135 min nach Beginn 25 ml und 165 min nach Beginn 20 ml zugegeben.
75 g NaOH wurden in destilliertem Wasser auf ein Endvolumen von 300 ml aufgelöst. Die erhaltene Natronlauge wurde in Portionen von 10 ml 90,95 und 100 min und in Portionen von 20 ml 105,115, 120,125, 130,145, 150,155, 160,180, 185,190 und 195 min und schliesslich in einem Anteil von 10 ml 200 min nach dem Beginn zugesetzt, d. h. nach dem Beginn der Zugabe des ersten Epichlorhydrinanteils.
Nach 210 min wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, worauf 6n HCI zugesetzt wurde, bis der pH-Wert 0, 7 war. Die Lösung wurde unter Verwendung von destilliertem Wasser auf 1050 ml verdünnt, worauf 2625 ml Äthanol (99, 5%ig) unter heftigem Rühren zugesetzt wurden. Man liess das Gemisch sich über Nacht trennen. Die ausgefällte weisse und kristalline feste Phase wurde von der klaren Mutterlauge durch Filtration abgetrennt. Die Mutterlauge wurde im Vakuum auf 600 ml eingedampft, wonach In NaOH zugesetzt wurde, bis der pH-Wert 1, 0 betrug. Das Eindampfen wurde fortgesetzt, bis das Volumen etwa
<Desc/Clms Page number 22>
280 ml war. Die während des Eindampfens ausgefällten Salzkristalle wurden abfiltriert und mit Äthanol der gleichen Konzentration wie die Mutterlauge gewaschen.
Die Waschflüssigkeit wurde mit dem Filtrat vermischt, worauf 30 ml destilliertes Wasser zugesetzt wurden. Zu dem so erhaltenen Gemisch wurden 823 ml Äthanol (99, 5%) und 412 ml Chloroform zugegeben. Es bildeten sich zwei Phasen. Die schwerere Phase wurde abgetrennt und stand über Nacht, worauf die ausgefällten Salzkristalle durch Filtration entfernt wurden.
Die Kristalle wurden mit verdünntem Äthanol (5 Anteile von 99, 5% igem Äthanol und 1 Anteil destilliertes Wasser) gewaschen. Die Waschflüssigkeit wurde mit dem Filtrat vermischt, wobei man ein Gesamtvolumen von 245 ml erhielt. 5 ml Äthanol (99, 5%ig) und 70 ml Chloroform wurden zugesetzt, worauf sich zwei Phasen bildeten. Die schwerere Phase (Volumen 140 ml) wurde abgetrennt und mit 5 ml destilliertem Wasser, 70 ml Äthanol (99, 5%ig) und 85 ml Chloroform vermischt. Es bildeten sich zwei Phasen. Die schwerere dieser Phasen wurde abgetrennt und dreimal mit einem VolumanteilAceton gewaschen und im Vakuum getrocknet, um Acetonspuren zu entfernen. Das getrocknete Produkt wurde mit 25 ml destilliertem Wasser verdünnt, um einen leichter zu handhabenden Sirup zu erhalten.
Ausbeute : 80 g.
Analyse :
Gewichtsverlust beim Trocknen : 29, 5%.
Gehalt an Na+ : 4, 1% (Gewicht/Gewicht).
Gehalt an Cl- : 6, 5% (Gewicht/Gewicht).
Beispiel 18 :
Herstellung des Polymeren SEG 30/71 aus Dulcit, Gluconsäurelacton und Epichlorhydrin.
Einem Rundkolben mit Rührer, Tropftrichter, Thermometer und Kühler wurden bei 500C 30 ml destilliertes Wasser, 12 g NaOH, 30 g Gluconsäurelacton und 60 g Dulcit zugesetzt.
40 ml Epichlorhydrin wurden kontinuierlich während 48 min zugegeben. Die Temperatur wurde während 30 min auf 750C gesteigert und bis 165 min auf dieser Höhe gehalten. Nach 165 min wurde die Temperatur auf 850C erhöht. Nach 300 min wurde die Temperatur wieder auf 750C erniedrigt. Die Zeit wurde vom Beginn der Epichlorhydrinzugabe berechnet. Die Polymerisation wurde unter wirksamem Rühren durchgeführt.
Ausser den oben aufgeführten Reagentien wurden folgende Mengen an NaOH und Epichlorhydrin zugegeben :
17 g NaOH in fester Form
10, 1 g NaOH, gelöst in destilliertem Wasser auf 14 ml
18 ml Epichlorhydrin
Die Zugabe erfolgte portionsweise nach dem folgenden Schema :
EMI22.1
<tb>
<tb> Zeit <SEP> Epichlorhydrin <SEP> NaOH <SEP> in <SEP> fester <SEP> Form <SEP> I <SEP> aOH-Lösung
<tb> min <SEP> (ml) <SEP> (g) <SEP> (ml) <SEP>
<tb> 60 <SEP> 1
<tb> 75'1
<tb> 90 <SEP> 1
<tb> 120 <SEP> 2
<tb> 150 <SEP> 2
<tb> 165 <SEP> 2
<tb> 180 <SEP> 10 <SEP> 2
<tb> 195 <SEP> 2
<tb> 210 <SEP> 2
<tb> 225 <SEP> 2
<tb> 240 <SEP> 2, <SEP> 8
<tb> 255 <SEP> 2, <SEP> 8
<tb> 270 <SEP> 8
<tb> 285 <SEP> 2, <SEP> 8 <SEP>
<tb> 300 <SEP> 2,8
<tb> 315 <SEP> 2,8
<tb>
415 min nach Beginn der Epichlorhydrinzugabe wurde das Reaktionsgemisch auf 600C gekühlt.
Es wurlen 5 ml 4n HCl langsam unter fortgesetztem Kühlen und Rühren zugesetzt. Danach wurde 6n HCl bis zu einem pH-Wert von 0, 9 zugegeben. Das angesäuerte Reaktionsgemisch wurde filtriert und der Rückstand auf lem Filter mit 10 ml Äthanol, das mit 1 Vol. -Teil Wasser verdünnt war, gewaschen. Die Waschflüssigkeit vurde mit dem Filtrat vermischt, das anschliessend mit Wasser auf ein Volumen von 200 ml ausschliesslich
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des Volumens des in der Waschflüssigkeit enthaltenen Äthanols verdünnt. 500 ml 99, 5%iges Äthanol wurden unter Rühren zugegeben, worauf man das Gemisch über Nacht stehenliess. Die Mutterlauge wurde abgegossen und der Rest, der aus einem kristallhaltigen Sirup bestand, wurde filtriert.
Der Rückstand auf dem Filter wurde mit 30 ml Äthanol gewaschen, das auf die gleiche Konzentration wie die Mutterlauge verdünnt war. Die Waschflüssigkeit wurde mit dem Filtrat, dessen ursprüngliches Volumen 93 ml betrug, vermischt. Es wurden 9 ml Wasser und 186 ml 99,5%igues Äthanol zugesetzt. Nach 90 min wurde die Mutterlauge von dem gebildeten Sirup mit einem Volumen von 60 ml abgegossen. Der Sirup wurde mit 12 ml Wasser und 120 ml 99, 5% igem Äthanol vermischt. Man liess das Gemisch 30 min stehen. Die Mutterlauge wurde erneut abgegossenundderSirupmiteinemVolumenvon55mlmit11mlWasserund110ml99,5%igemÄthanolvermischt.
Nach 30 min hatten sich 50 ml Sirup gebildet, der von der Mutterlauge abgetrennt wurde. Der Sirup wurde mit dreimal 25 ml 99, 5%igem Äthanol gewaschen, worauf er im Vakuum bei 40 C während 45 mingetroeknet wurde, um das Äthanol zu entfernen. Das getrocknete Produkt wurde mit Wasser auf 46 g Polymeres SEG 30-71 verdünnt.
Analyse :
Gewichtsverlust beim Trocknen : 19, 4%.
Gehalt an Na + : 3, 5%, berechnet auf die getrocknete Probe.
Gehalt an CI- : 5, 2%, berechnet auf die getrocknete Probe.
Beispiel 19 :
Herstellung des Polymeren SEG 26-71 aus Mannit, Gluconsäurelacton und Epichlorhydrin.
Einem Rundkolben mit Rührer, Tropftrichter, Thermometer und Kühler wurden bei 45 C 150 ml destilliertes Wasser, 60 g NaOH, 150 g Gluconsäurelacton und 300 g Mannit zugesetzt.
350 ml Epichlorhydrin wurden kontinuierlich während 50 min zugegeben. Die Temperatur wurde während 60 min, berechnet vom Beginn der Zugabe des Epichlorhydrins, auf 850C gesteigert. Die Polymerisation wurde unter wirksamem Rühren durchgeführt. Ausser den oben erwähnten Reagentien wurden die folgenden Mengen an NaOH und Epichlorhydrin zugesetzt :
161 g NaOH in fester Form 50, 6 g NaOH, gelöst in destilliertem Wasser auf 70 ml
90 ml Epichlorhydrin
Die Zugabe erfolgte portionsweise nach dem folgenden Schema :
EMI23.1
<tb>
<tb> Zeit <SEP> Epichlorhydrin <SEP> NaOH <SEP> in <SEP> fester <SEP> Form <SEP> KaOH-Lösung
<tb> (min) <SEP> (ml) <SEP> (g) <SEP> (ml)
<tb> 60 <SEP> 5
<tb> 75 <SEP> 10 <SEP>
<tb> 90 <SEP> 12
<tb> 105 <SEP> is <SEP>
<tb> 120 <SEP> 18
<tb> 135 <SEP> 18
<tb> 150 <SEP> 20
<tb> 165 <SEP> 20 <SEP>
<tb> 180 <SEP> 50
<tb> 182 <SEP> 10
<tb> 195 <SEP> 10
<tb> 210 <SEP> 10
<tb> 225 <SEP> 10
<tb> 240 <SEP> 14
<tb> 255 <SEP> 14
<tb> 270 <SEP> 40
<tb> 285 <SEP> 14
<tb> 300 <SEP> 14
<tb> 315 <SEP> 14
<tb>
430 min nach Beginn der ersten Epichlorhydrinzugabe wurde das Reaktionsgemisch auf 600C gekühlt.
25 ml 4n HCl wurden langsam unter kontinuierlichem Kühlen und Rühren zugesetzt. Danach wurde 6n HCl bis zu einem pH-Wert von 0,4 zugegeben. Das angesäuerte Reaktionsgemisch wurde filtriert und der Rückstand auf dem Filter mit 100 ml verdünntem Äthanol (L Teil Äthanol und 1 Teil destilliertes Wasser) gewa-
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EMI24.1
EMI24.2
<tb>
<tb>
- <SEP> - <SEP> ----. <SEP> -----vermiZeit <SEP> zugesetzte <SEP> Epichlor- <SEP> zugesetzte <SEP> zugesetzte <SEP> Menge
<tb> (min) <SEP> hydrinmenge <SEP> NaOH-Menge <SEP> an <SEP> NaOH-Lösung
<tb> (ml) <SEP> (g) <SEP> (g) <SEP>
<tb> 60 <SEP> 5
<tb> 75 <SEP> 10
<tb> 90 <SEP> 10
<tb> 105 <SEP> 10
<tb> 120 <SEP> 10
<tb> 135 <SEP> 10
<tb> 150 <SEP> 50
<tb> 165 <SEP> 10
<tb> 180 <SEP> 10
<tb> 195 <SEP> 10
<tb> 210 <SEP> 14
<tb> 225 <SEP> 14
<tb> 240 <SEP> 5
<tb>
<Desc/Clms Page number 25>
EMI25.1
<tb>
<tb> Zeit <SEP> zugesetzte <SEP> Epichlor- <SEP> zugesetzte <SEP> zugesetzte <SEP> Menge
<tb> (min) <SEP> hydrinmenge <SEP> NaOH-Menge <SEP> an <SEP> NaOH-Lösung
<tb> (ml) <SEP> (g) <SEP> (g)
<tb> 246 <SEP> 250 <SEP> ml <SEP> Benzol
<tb> werden <SEP> zugesetzt
<tb> 248 <SEP> 200 <SEP> ml <SEP> destilliertes <SEP> Wasser <SEP> werden <SEP> zugesetzt <SEP>
<tb>
Bei 285 min begann das Kühlen des Reaktionsgemisches gleichzeitig mit langsamer Zugabe von 40 ml
5n HCl. 100 ml 6n HCI wurden danach zugesetzt, wobei das Polymere eine leicht bewegliche Suspension in einem Benzol-Wasser-Gemisch bildete. Bei 305 min lag die Temperatur in dem Reaktionsgemisch bei 56 C, und bei 330 min wurde das Kühlen abgebrochen. Die Temperatur war dann SOOC. 70 ml 2n NaOH wurden zugesetzt, wonach der pH-Wert nach 15 min gemessen < 0 ist. Das Reaktionsgemisch wurde durch doppelte Filterpapiere filtriert. Die Filtration war sehr langsam und wurde über Nacht fortgesetzt.
Am nächsten Tag wurde die Filtration beendet, und das Filtrat hatte zwei Phasen gebildet. Auf dem Filter blieb eine kleine Menge eines klebrigen Rückstandes. Die verschiedenen Fraktionen wurden folgendermassen definiert :
Filtrat, Benzol-Phase F 1, weggeworfen.
Filtrat, Wasser-Phase F 2.
Rückstand auf dem Filter, F 3, weggeworfen.
F 2 war stark schillernd und wurde daher durch eine Seitz-Filterplatte Ko2 filtriert. Das Filtrat war noch schillernd, doch wesentlich weniger als vor dem Filtrieren.
Bezeichnung : Filtrat F 4, Volumen 1070 ml.
Rückstand auf dem Filter F 5, sehr kleine Menge, weggeworfen. F 4 wurde mit Wasser auf 1200 ml verdünnt. Der pH-Wert betrug 0, 02. 3000 ml 99,5%iges Äthanol wurden unter heftigem Rühren zugesetzt, worauf das Gemisch 60 min stehenblieb.
Bezeichnung : Mutterlauge F 6, weggeworfen.
Rest F 7, Volumen 750 ml.
F 7 wurde mit 150 ml destilliertem Wasser und 1500 ml 99, 5% igem Äthanol vermischt. Man liess das Gemisch 2 h stehen.
Bezeichnung : Mutterlauge F 8.
Rest F 9, Volumen 650 ml.
F 9 wurde mit 325 ml destilliertem Wasser vermischt. Das Gemisch wurde 10 min gerührt, und danach wurden 1300 ml 99, 5% iges Äthanol zugesetzt. Man liess das Gemisch 30 min stehen.
Bezeichnung : Mutterlauge F 10.
Rest F 11, Volumen 630 ml.
F 11 wurde mit 315 ml destilliertem Wasser und mit 1260 ml 99, 5%igem Äthanol vermischt, wonach man das Gemisch 40 min stehenliess.
Bezeichnung : Mutterlauge F 12.
Rest F 13, Volumen 500 ml.
F 13 wurde mit 100 ml destilliertem Wasser und 1000 ml 99, 5%igem Äthanol vermischt. Man liess das Gemisch 30 min stehen.
Bezeichnung : Mutterlauge F 14.
Rest F 15.
F 15 wurde dreimal mit 250 ml 99, 5% igem Äthanol gewaschen, worauf es im Vakuum bei 500C während 60 min getrocknet wurde, um Reste des Äthanols zu entfernen. Das getrocknete F 15 wurde mit destilliertem Wasser auf 493 g verdünnt und mit SEG 35/71 F 16 bezeichnet.
Analyse von SEG 35/71 F 16 :
Gewichtsverlust beim Trocknen : 32, 7%.
Gehalt an Na+ : 4, 7%, berechnet auf die getrocknete Probe.
Gehalt an CI- : 7, 2%, berechnet auf die getrocknete Probe.
Das Produkt SEG 35/71 F 16 wurde als Ausgangsmaterial bei der Synthese von SEG 36/71 verwendet, bei dem die Cyanhydrinreaktion durchgeführt wurde.
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Beispiel 21 : Herstellung des Polymeren SEG 36/71 durch Umsetzung von SEG 35/71 mit Kaliumcyanid.
Ausgangsmaterialien : 1. 273 g Polymeres SEG 35/71 F 16 gemäss Beispiel 20.
Die Substanz enthält reduzierende Gruppen entsprechend 18 g Glucose. 500 ml destilliertes Wasser,
EMI26.1
II. Eine Lösung von 15 g KCN entsprechend der doppelten äquivalenten Menge von Glucose plus etwa
10% Glucose im Überschuss, berechnet auf 18 g Glucose, in 50 ml destilliertem Wasser.
Die Lösung I wurde einem Rundkolben mit Magnetrührer, Tropftrichter, Thermometer und Kühler mit
Aufnahmebehälter zugesetzt. Die Lösung II wurde der Lösung I bei Raumtemperatur zugegeben, dann liess man 30 min stehen. Nunmehr wurde die Temperatur auf 400C angehoben und 120 min dort gehalten. Sodann liess man die Lösung abkühlen und 3 Tage bei Raumtemperatur stehen. Die Temperatur wurde danach in
90 min auf 700C gesteigert, während gleichzeitig ein Luftstrom durch die Lösung geführt wurde. mach 15 min bei 700C wurde das Erhitzen unterbrochen und man liess die Temperatur auf 300C fallen. 2n HCl wurde lang- sam und unter heftigem Rühren bis zu einem pH-Wert von etwa 6 zugegeben.
Die Lösung wurde danach wie- der auf etwa 700C während gleichzeitiger Belüftung erhitzt. Nach diesem wiederholtenErhitzen und Belüften, was 60 min lang durchgeführt wurde, liess man die Lösung sich auf Raumtemperatur abkühlen, wonach der pH-Wert auf etwa 1 mit 2n HCl eingestellt wurde. Die angesäuerte Lösung liess man bis zum nächsten Tag stehen, worauf sie 30 min auf 700C erhitzt wurde. Nach dem Kühlen der Lösung wurde sie hinsichtlich der Anwesenheit von Cyanidionen geprüft. Die Prüfung zeigte, dass keine Cyanidionen vorhanden waren. Die Lösung wurde im Vakuum auf etwa die Hälfte ihres Volumens eingedampft, wonach der PH-Wert unter Verwendung von BAHCO, auf 5 eingestellt wurde. Unter Rühren wurden 10 g Aktivkohle zugesetzt. Nach 15 min wurde das Gemisch durch eine Seitz-Filterplatte Nr.
Ko2 filtriert. Die Filterplatte wurde mit destilliertem Wasser gewaschen. Das Waschwasser wurde mit dem Filtrat vermischt, wonach das erhaltene Gemisch im Vakuum auf etwa 250 ml eingedampft wurde. Es wurden 2 Vol. -Teile 99, 5%iges Äthanol zugesetzt, worauf man das Gemisch 30 min stehenliess. Danach hatten sich zwei Phasen gebildet, die folgendermassen bezeichnet wurden :
Leichte Phase : F 1.
Schwere Phase : F 2, Volumen 230 ml.
F 2 wurde mit 1/5 Vol. -Teil destilliertem Wasser und 2 Vol. -Teilen 99, 5%igem Äthanol vermischt.
Man liess das Gemisch 30 min stehen, wobei sich zwei Phasen bildeten, die folgendermassen bezeichnet wurden :
Leichte Phase : F 3.
Schwere Phase : F 4.
F 4 wurde mit 1/2 Vol.-Teil destilliertem Wasser und mit 2 Vol.-Teilen 99, 5% igem Äthanol vermischt.
Man liess das Gemisch 30 min stehen, wobei sich zwei Phasen bildeten, die folgendermassen bezeichnet wurden :
Leichte Phase : F 5.
Schwere Phase : F 6, Volumen 210 ml.
F 6 wurde mit 21 ml destilliertem Wasser und mit 105 ml 99, 51/obigem Äthanol vermischt. Nach 30 min wurde die leichte Phase (F 7) abgegossen. Die schwere Phase (E'8) wurde zweimal mit 105 ml 99, 5%igem Äthanol und dreimal mit Aceton gewaschen, worauf sie im Vakuum getrocknet wurde, um verbliebene Acetonreste zu entfernen. Die getrocknete Fraktion wurde mit destilliertem Wasser auf 231 g verdünnt und als SEG 36/71 F 9 bezeichnet.
Analyse :
Gewichtsverlust beim Trocknen : 35, 5%.
Gehalt an K+ : 3, 3%, berechnet auf die getrocknete Probe.
EMI26.2
Gehalt an Cl- : 6, 2%, berechnet auf die getrocknete Probe.
Gehalt an Carboxylgruppen 0, 54 Milliäquivalente je Gramm organischer Trockensubstanz.
Herstellung von trockenem Eisenpräparat SEM 67-71 mit einem Gehalt an diesem Polymeren SEG 36-71 F 9.
Eine Menge des Polymeren SEG 36-71 F 9 entsprechend 60 g organischer Trockensubstanz wurde in 300 ml destilliertem Wasser bei Raumtemperatur aufgelöst. Eine Lösung mit einem Gehalt von 60 g FeCl.
J H 0 in 100 ml destilliertem Wasser wurde mit der Polymerlösung bei Raumtemperatur vermischt. Zu dem erhaltenen Gemisch wurden unter Rühren 1000 ml In NaOH zugesetzt. Nach 70 min bei Raumtemperatur vurde die Temperatur des Gemisches auf 800C gesteigert. Das Gemisch wurde auf dieser Temperatur während 20 min gehalten, worauf es auf Raumtemperatur gekühlt und durch eine Seitz-Filterplatte Ko2 filtriert wurde. Das Filtrat wurde mit destilliertem Wasser auf 1900 ml verdünnt, wonach 3800 ml 99, 5%iges Ätha-
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EMI27.1
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EMI28.1
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.