DE2247021C3 - Eisenkomplexverbindung, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltendes Arzneimittel - Google Patents

Description

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Bei der Behandlung von Eisenmangel bei Säugetieren kann man Eisenverbindungen peroral oder parenteral durch intravenöse oder intramuskuläre Injektion verabreichen. Aus der FR-PS 69 07 M sind oral einnehmbare Eisenpräparate bekannt, die Eisensalze von Polymeren mit Carboxylgruppen enthalten. Diese Salze sind für Injektionen nicht geeignet, und peroral einnehmbare Mittel sind gegenüber injizierbaren nur äußerst gering wirksam, da ihre Resorption durch die Wände des bo Magen-Darm-Kanals erfolgen muß.

Für intramuskuläre Verabreichung waren Lösungen von Eisenkomplexverbindungen bekannt, die unter Verwendung von Dextrinen und Dextranen gewonnen wurden und mittlere Molekulargewichte oberhalb μ 000 besaßen. Solche Injektionslösungen besitzen zwar einen physiologischen pH-Wert, doch ergeben sich unerwünschte Nebenwirkungen, wie Schmerzen und Hautverfärbung an der Injektionsstelle (siehe »Acta Medica Scandinavica«, SuppL 342 T). Die CA-PS 6 55 420, die AT-PS 2 42 028, die DE-AS 12 19 171 und die DD-PS 52 363 beschreiben die Herstellung von Eisenkomplexverbindungeu für intramuskuläre Injektion aus Sorbit, Zitronensäure und Dextrin, die ein mittleres Molekulargewicht von nur etwa 5000 besitzen und bei der Verabreichung besser verträglich sind. Die Toxizität dieser Eisenkomplexverbindungen ist aber relativ groß, und sie werden zu erheblichem Teil ohne Anteil an der Blutbildung über die Nieren ausgeschieden, was besonders deswegen von Bedeutung ist, da wegen der relativ großen Toxizität die Dosierungen nicht beliebig erhöht werden können. Bei allen diesen bekannten dextran- und dextrinhaltigen Eisenkomplexverbindungen kommt außerdem noch hinzu, daß deren reduzierende Gruppen etwas von dem dreiwertigen Eisen zu zweiwertigem Eisen reduzieren, welches letzteres für intramuskuläre Injektionen wegen seiner Toxizität und Nebenwirkungen unerwünscht ist

Die der Erfindung zugrunde liegende Aufgabe bestand nun darin, intramuskulär verabreichbare Eisenkomplexverbindungen zu bekommen, in denen das dreiwertige Eisen bei physiologischem pH-Wert stabilisiert ist, bei denen eine möglichst geringe Reduktion von dreiwertigem zu zweiwertigem Eisen erfolgt, die zu einem möglichst geringen Anteil über die Nieren ausgeschieden werden und die eine möglichst geringe Toxizität haben, so daß ohne ernsthufte Nebenwirkungen möglichst Dosierungen von mehr als 500 mg Eisen intramuskulär verabreicht werden können.

Die erfindungsgemäßen Eisenkomplexverbindungen aus dreiwertigem Eisen und einem physiologisch unschädlichen, in Wasser quellbaren Polymer sind dadurch gekennzeichnet, daß das Polymer aus

a) Arabonsäure, Gluconsäure und/oder Glucoheptonsäure, deren Salzen und/oder Lactonen,

b) Glycerin, einem Tetrit, Pentit Hexit oder Heptit und/oder einem mit Hydroxylalkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen teilweise veräthertem Derivat hiervon und

c) einem Dihalogenhydrin, Epihalogenhydrin oder diesen entsprechenden Diepoxid

aufgebaut ist.

Diese Eisenkomplexverbindungen werden gut resorbiert und besitzen geringe Toxizität, so daß sie intramuskulär oder intravenös in Dosierungseinheiten mit mehr als 500 mg Eisen ohne ernsthafte Nebenwirkungen verabreicht werden können.

Von den in der Gruppe a) genannten Hydroxycarbonsäuren können die sterischen und optischen Isomeren in im wesentlichen reiner Form oder als Gemische verwendet werden.

Unter den mehrwertigen Alkoholen der Gruppe b) können als Tetrite beispielsweise Threit oder Erythrit, als Pentite Arabit, Xylit oder Ribit (Adonit), als Hexite Sorbit, Mamit, Talit, Idit, Galactit (Dulcit) oder AlHt und als Heptite Glyceroguloheptit («-Glucoheptit), D-GIycero-D-idoheptit, D-Glycero-D-galaheptit (a-Mannoheptit), D-Glycero-D-mannoheptit, D-Glycero-D-glucoheptit (/i-Sedoheptit), D-Glycero-L-glucoheptit sowie meso-Glyceroidoheptit verwendet werden. Ein erfindungsgemäß verwendbares teilweise veräthertes Derivat eines solchen mehrwertigen Alkohols ist beispielsweise Hydroxypropylsorbit.

Die Dihalogenhydrine und Epihalogenhydrine wandeln sich in alkalischer Lösung in das entsprechende

Diepoxid um. In der Gruppe c) verwendbare Verbindungen sind somit beispielsweise solche der allgemeinen Formel

CH₂-CH-(CH₂J_n-CH-R² X OH R¹

(D

worin π = 0,1,2,3 oder 4 bedeutet, X = Cl, Br oder I bedeutet, R¹ = OH, CL, Br oder I bedeutet und R² ein Wasserstoffatom oder, wenn R¹ die Gruppe OH ist, den Rest -CH₂-X bedeutet, worin X die obige Bedeutung hat. Die Formel I schließt somit Verbindungen der Formel

CH₂-CH-(CH₂J_n-CH-CH₂ (II) X OH OH X

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ein, worin /lund X die obige Bedeutung haben, und diese Verbindungen werden in alkalischer Lösung in ein Diepoxid der Formel

25

CH₂—CH-(CH₂),-CH CH₂ (III)

O O

30

umgewandelt, worin η die obige Bedeutung hat Weiter schließt die Formel I Dihalogenhydriiie der allgemeinen Formel

CH₂ CH CH₂ X OH X

(IV)

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ein, worin X die obige Bedeutung hat und die in alkalischer Lösung in Verbindungen der Formel

CH₂ CH-CH₂-X

(V)

umgewandelt werden, worin X die obige Bedeutung hat. ίο Schließlich umfaßt die Formel I auch Verbindungen der allgemeinen Formel

CH₂—CH—(CH₂)„—CH₂ (VI)

X OH OH

die in alkalischer Lösung in Verbindungen der Formel

CH₂ CH-(CH₂J_n-CH₂ (VII)

O OH o5

umgewandelt werden, in der "die obige Bedeutung hat.

Aus der Gruppe c) sind die Epihalogenhydrine, besonders Epichlorhydrin bevorzugt

Die erfindungsgemäß bevorzugt verwendeten Polymeren sind aus Gluconsäure, Sorbit und Epichlorhydrin aufgebaut Andere nach der Erfindung gut geeignete Polymere sind aus Gluconsäurelacton, Sorbit und Epichlorhydrin, aus Arabonsäure, Sorbit und Epichlorhydrin, aus Gluconsäurelacton, Pentaerythrit und Epichlorhydrin, aus Glycerin, Gluconsäurelacton und Epichlorhydrin, aus Mannit, Gluconsäurelacton und Epichlorhydrin, aus Dulcit Gluconsäurelacton und Epichlorhydrin oder aus Hydroxypropylsorbit, Gluconsäurelacton und Epichlorhydrin aufgebaut

Zweckmäßig enthalten die Eisenkomplexverbindungen 5 bis 40 Gew.-%, vorzugsweise 20 bis 35 Gew.-% Eisen.

Die für die Eisenkomplexverbindungen durch Umsetzung mit einer wasserlöslichen Eisen(III)-Verbindung benutzten Polymere gewinnt man durch Umsetzung wenigstens einer Verbindung aus den obigen Gruppen a) bis c), zweckmäßig in einem flüssigen Reaktionsmedium.

Die Polymerisation wird zweckmäßig in Gegenwart von Alkali durchgeführt wie von Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid. Das Alkali kann entweder in der Form einer Lösung oder im festen Zustand benutzt werden, wie beispielsweise in der Form von Tabletten. Erdalkalihydroxide, wie beispielsweise Bariumhydroxid, können ebenfalls als Alkalien benutzt werden, doch sind sie allgemein weniger brauchbar. Das bevorzugte Alkali ist Natriumhydroxid.

Die relativen Mengenverhältnisse der Reaktionspartner können stark variiert werden, etwa so, daß je Mol des mehrwertigen Alkohols b) 0,1 bis 1,0 Mol Hydroxycarbonsäure a) und 0,05 bis 5 Mol Verbindungen c) verwendet werden. Bei der bevorzugten Ausführungsform, d. h. bei der Verwendung von Gluconsäure oder eines Salzes oder eines Lactons derselben, von Sorbit und Epichlorhydrin, kann man vorteilhafterweise je Mol Sorbit 0,2 bis 1,0 Mol Gluconsäure oder des Derivates derselben und 0,1 bis 4 Mol Epichlorhydrin verwenden.

Es ist gewöhnlich vorteilhaft die Polymerisation in der Weise durchzuführen, daß man das Alkali und die Verbindungen c) getrennt in Anteilen zu einer alkalischen wäßrigen Lösung der Hydroxycarbonsäure

a) und des mehrwertigen Alkohols b) zusetzt. Die Zugabe von Alkali und einer Verbindung c) kann jedoch auch kontinuierlich zu der alkalischen Lösung der Hydroxycarbonsäure a) und des mehrwertigen Alkohols

b) erfolgen. Die Reaktionstemperatur kann in weiten Grenzen variiert werden, doch wird sie vorteilhafterweise zwischen 20° C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches gehalten. Die bevorzugte Reaktionstemperatur liegt zwischen 75 und 85° C.

Die zu verwendende Alkalimenge hängt stark von der zugesetzten Menge der Verbindung c) ab. Wenn Sorbit und Gluconsäure oder ein Salz oder Lacton derselben mit Epichlorhydrin polymerisiert werden, liegt die Gesamtmenge an Hydroxylionen während der Umsetzung zweckmäßig bei 1,5 bis 4,5 Mol je Mol Sorbit. Das Polymer wird zweckmäßig in wäßriger alkalischer Lösung gewonnen.

Bei einer Methode zur Durchführung dieser Reaktion wird eine Lösung von Gluconsäure oder dem entsprechenden Lacton und Sorbit in den ungefähren relativen Mengen von 0,1 bis 1,0, vorzugsweise etwa 0,5 Mol Gluccnsäure je Mo! Sorbit hergestellt und durch Zusatz

von Natriumhydroxid alkalisch gemacht Zu dieser Lösung werden getrennt während des Reaktionsverlaufes Epichlorhydrin und Natriumhydroxid in der ungefähren relativen Menge von 0,1 bis 4, vorzugsweise von etwa 2 Mol Epichlorhydrin, je nach der Menge des Sorbits, zugesetzt Die Temperatur 4es Reaktionsgemisches wird allmählich während der Reaktion bis auf die erwünschte Temperatur von 75 bis 85° C gesteigert Nach Zugabe des Epichlorhydrins und des Natriumhydroxids läßt man die Reaktionslösung einige Zeit stehen, wonach die Temperatur auf etwa 50⁰C gesenkt wird und der pH-Wert des Reaktionsgemisches durch Zugabe geeigneter Säure, wie HCl, auf einen Wert von 0,6 bis 4, gewöhnlich auf einen Wert im Bereich von 0,65 bis 1,0 eingestellt wird.

Das dabei ausgefällte Natriumchlorid wird durch Filtration entfernt, und das verbleibende Reaktionsgemisch wird durch wiederholtes Ausfällen und Wiederauflösen des erhaltenen Polymers aufgearbeitet Es ist bevorzugt, Äthanol als Ausfällungsmittel zu verwenden, doch können auch andere organische Lösungsmittel, wie Dioxan, Methanol, Chloroform, Aceton, n-Propanol und Isopropanol verwendet werden. Die Zugabe von Äthanol führt zur Bildung eines Zweiphasensystems, das in der wäßrigen Phase das erwünschte Reaktionsprodukt enthält Die Äthanolphase enthält unter anderem Reaktionsprodukte niedrigen Molekulargewichts, die nicht ausgefällt werden. Die das erwünschte Reaktionsprodukt enthaltende wäßrige Phase wird danach wiederum mit Wasser und Äthanol vermischt und die resultierende wäßrige Phase gesammelt Diese Reinigung und Fraktionierung kann mehrere Male wiederholt werden, zweckmäßig wenigstens fünfmal, worauf das Endprodukt mit einer geeigneten Menge Wasser verdünnt wird, um ein Produkt zu erhalten, das leicht zu handhaben ist

Bei der Polymerisation werden Gemische von Reaktionsprodukten mit stark variierenden Molekulargewichten erhalten. Es ist nicht möglich, den Reaktionsprodukten eine genaue einheitliche chemische Struktur zuzuschreiben. Das Aufarbeiten des nach der Polymerisation erhaltenen Zwischenproduktes wird, wie oben angegeben, als ein Mittel angesehen, seine Molekulargewichtsverteilung so zu verändern, daß niedermolekulare Komponenten entfernt werden. 4

Die Polymerisation kann in einem Medium durchgeführt werden, das bezüglich der Reaktionspartnerlösungen indifferent, ist, wie in Benzol und Terpentinersatz, bevorzugt aber in Wasser.

Bei einer Modifizierung der Hersteilung des Polymers wird ein Dreistufenverfahren angewendet, das nachfolgend beispielhalber mit Gluconsäure, Sorbit und Epichlorhydrin beschrieben ist. In der ersten Stufe werden Monoäther von Epichlorhydrin und Gluconsäure in saurer Lösung unter Verwendung von Schwefel- säure als Katalysator hergestellt In einer zweiten Stufe werden Epichlorhydrin und Sorbit in alkalischer Lösung polymerisiert In der dritten Stufe werden die in Stufe 1 erhaltenen Monoäther in alkalischer Lösung mit dem in Stufe 2 erhaltenen Polymer umgesetzt, worauf das &o Reaktionsprodukt in ähnlicher Weise, wie oben beschrieben, aufgearbeitet wird.

Die akute intraperitoneale Toxizitat bei Mäusen liegt bei dem Polymer bei etwa 15 g organischer Trockensubstanz je kg Körpergewicht. Somit ist das Polymer praktisch ungiftig.

Das bevorzugte Polymer aus Gluconsäure oder einem Salz oder Lacton derselben, Sorbit und Epichlorhydrin enthält 0,2 bis 1,5 Milliäquivalente Carboxylgruppen je Gramm organische Trockensubstanz und hat ein mittleres Molekulargewicht, bestimmt durch Gelfiltration, im Bereich von 700 bis 5000.

Die erfindungsgemäßen Eisenkomplexverbindungen erhält man, indem man in alkalisch-wäßriger Lösung wenigstens eine wasserlösliche Eisen(III)-Verbindung und eines der obigen physiologischen unschädlichen, in Wasser quellbaren Polymere bei 0 bis 100° C und bei einem solchen pH-Wert miteinander umsetzt daß der pH-Wert am Ende der Reaktion 10 bis 14 beträgt, danach das eisenhaltige Reaktionsprodukt ausfällt und trocknet

Das Eisen muß in der dreiwertigen Form vorliegen, da Eisen(II)-Verbindung nicht die erwünschte Stabilität ergeben. Geeignete Eisen(III)-Verbindungen sind z. B. Eisen(HI)-chlorid, das bevorzugt ist, Eisen(III)-nitrat -sulfat und -acetat sowie Doppelsalze, wie Eisen(HI)-ammoniumsulfat

Die in der Umsetzung verwendete Polymermenge kann im Bereich von 1 bis 15 g, zweckmäßig von 3 bis 6 g, berechnet als getrocknetes Produkt, je Gramm Eisen liegen, je nach dem speziell verwendeten Polymer. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise bei etwa 8O⁰C. Der pH-Wert des sauren Reaktionsgemisches wird allmählich während der Reaktion auf einen Wert von 10 bis 14 erhöht Als Alkali kann hierzu vorteilhafterweise Natriumhydroxid verwendet werden. Die Ausfällung des Eisenkomplexes aus der Reaktionslösung erfolgt unter Verwendung eines Nichtlösungsmittels für den Komplex. Zweckmäßig wird Äthanol verwendet Wenn die Lösung des Eisenkomplexes direkt als Arzneimittel verwendet werden soll, wird der Komplex nach dem letzten Auflösen nicht ausgefällt

Zur Reinigung des Niederschlages erfolgt das Wiederauflösen bequemerweise durch Zugabe des Niederschlages zu destilliertem Wasser bei einer Temperatur von etwa 40° C. Die Temperatur wird anschließend auf etwa 8O⁰C gesteigert und dort einige Zeit gehalten. Danach wird die Lösung auf Raumtemperatur gekühlt und der pH-Wert von 5,5 auf 10, vorzugsweise auf 6 bis 8, mit einer geeigneten Säure, wie HCl, eingestellt.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird eine alkalische wäßrige Lösung des Polymers und vorzugsweise von Milchsäure hergestellt Milchsäure kann in einer Menge von 0 bis etwa 10 g je Gramm Eisen zugesetzt werden. Dann wird das Gemisch auf etwa 8O⁰C erhitzt, und Anteile der Eisen(lII)-Verbindung in wäßriger Lösung und Anteile von Alkali in wäßriger Lösung werden abwechselnd zugesetzt Auf diese Weise wird der pH-Wert des Reaktionsgemisches konstant alkalisch gehalten.

Bei einer anderen Ausführungsform des Verfahrens wird eine erste wäßrige Lösung hergestellt, die das Polymer und die gesamte Menge der zu verwendenden Eisen(III)-Verbindung enthält. Zu der so erhaltenen sauren Lösung, zu der zweckmäßig keine Milchsäure zugesetzt wird, wird allmählich Alkali bei einer geeigneten Temperatur im Bereich von 0 bis 6O⁰C zugesetzt Wenn alles Alkali zugegeben wurde, wird die Temperatur des Reaktionsgemisches auf etwa 8O⁰C gesteigert, einige 7,eit auf dieser Höhe gehalten und anschließend auf etwa 25° C erniedrigt. Der gebildete Eisenkomplex wird danach wie oben aufgearbeitet jedoch mit der Ausnahme, daß zweckmäßig etwas weiteres Polymer in alkalischer wäßriger Lösung bei jedem Wiederauflöse" -> <\gesetzt wird.

Beispielsweise wenn zwei Ausfällungen und Wiederauflösungein erfolgen, kann etwa '/« der anfangs zugesetzten Polymermenge bei jedem Wiederauflösen zugegeben werden.

Die trockenen Präparate können 5 bis etwa 40 Gew.-%, besonders 20 bis 36 Gew.-% Eisen enthalten, und die injizierbaren Lösungen können 5 bis 100 mg Eisen je ml, besonders etwa 50 mg Eisen je ml enthalten. Bs ist allgemein erwünscht, daß die Eisenkonzentration in der Injektionslösung so hoch wie möglich ist, damit das injizierte Volumen klein gehalten werden kann. In einigen Fällen können jedoch auch weniger konzentrierte Präparate besser geeignet sein.

Wenn man eine Injektionslösung der trockenen Eisenkomplexverbindung herstellen will, wird sie in Portionen unter Rühren zu destilliertem Wasser einer Temperatur von etwa 80° C zugesetzt. Wenn das gesamte trockene Eisenpräparat zugegeben wurde, wird die Temperatur einige Zeit auf 80°C gehalten, wie beispielsweise etwa 50 Minuten, worauf die Lösung auf etwa 25° C gekühlt, gegebenenfalls mit destilliertem Wasser verdünnt, filtriert und auf Flaschen abgezogen wird, die bei etwa 120° C während etwa 20 Minuten im Autoklaven sterilisiert werden. Ein typisches so erhaltenes Präparat enthält etwa 50 mg Eisen je Millimeter.

Wie aus den nachfolgenden Beispielen ersichtlich ist, werden die Eisenkomplexverbindungen in der Form von Injektionslösungen gut resorbiert, wenn sie bei Kaninchen getestet werden, während gleichzeitig die Ausscheidung an Eisen, die oftmals 24 Stunden nach Verabreichung weniger als 15% ist, gering ist. Die akute intraperitoneale Toxizität der injizierbaren Eisenpräparate bei Mäusen ist im Eiereich von 300 bis 500 ml je kg Körpergewicht Die geringe Toxizität des Eisenpräparates nach der vorliegenden Erfindung in Kombination mit seiner hohen Resorption und niedrigen Ausscheidung macht es möglich. Dosen zu verabreichen, die mehr als 500 mg Eisen enthalten. Zwei solcher Dosen können jedem Patienten auf einmal gegeben werden. w

Zur Kennzeichnung der Polymere und der daran erhaltenen Präparate wurden in den Beispielen die nachfolgend beschriebenen Methoden verwendet Der Ausdruck »Endprodukt« bezeichnet hierbei das nach dem Aufarbeiten, gegebenenfalls nach Zugabe von Wasser, erhaltene Polymerprodukt

a) Den Gewichtsverlust beim Trocknen erhält man durch Trocknen des Endproduktes bei etwa 105° C, bis man ein konstantes Gewicht erhält Der Gewichtsverlust ist in Gew.-%, berechnet auf das Endprodukt, angegeben.

b) Die Wassergehalte in dem Endprodukt werden nach der Methode von Karl Fischer bestimmt, die unter anderem in Pharmacopoeia Nordica, Band 1, Seite 75, beschrieben ist Die Wassergehalte sind in Gew.-%, bezogen auf das Endprodukt, angegeben.

c) Die Natriumgehalte (Na⁺) in dem Endprodukt werden unter Verwendung eines Flammenspektrophotometers bestimmt und sind in Gew.-%, bezogen auf das Endprodukt in trockener Form, angegeben.

d) Die Chloridionengehalte (CI-) werden durch potentiometrische Titration bestimmt und sind in Gew.-%, berechnet auf das Endprodukt bzw. das Endprodukt in trockener Form, angegeben. Die Mengen an Na⁺ und Q-, die angegeben sind, zeigen die in dem Polymerpräparat vorhandenen Salzmengen und bedeuten nicht daß Chloridionen in das Polymer eingebaut sind.

e) Die Gehalte an organischer Trockensubstanz in dem Endprodukt werden als das Gewicht des Endproduktes ausschließlich des Gewichtsverlustes beim Trocknen und ausschließlich des Gewichtes von Na⁺ und Cl- berechnet und werden in Gramm oder in Gew.-%, berechnet auf das Endprodukt, angegeben.

g) Die Gehalte an Carboxylgruppen werden in der Endlösung bestimmt.

h) Die eisenkomplexbildende Kapazität des Endproduktes wird auf folgende Weise bestimmt:

Es werden die folgenden Lösungen verwendet:

I.	Destilliertes Wasser	225 ml
	Milchsäure	90 ml (UOMoI)
	Natriumhydroxid Polymer (organische Trockensubstanz)	148 ml (0,90 Mol)
	Natriumhydroxid	202,5 g
II.	destilliertes Wasser	288 g (7,3 Mol)
	Eisen(III)-chloridhexahydrat.	1200 ml
IH.	FeCl3 · 6 H2O
	destilliertes Wasser	270 a it n MoP
	Salzsäure 6 η	405 ml' '
IV.	destilliertes Wasser	etwa 150 ml
V.	Äthanol, 95,5%ig (Vol.-%)	etwa 221
VI.	etwa 14,81

Getrennte Lösungen des Eisen(III)-chlorids, des Natriumhydroxids und des Polymers werden hergestellt. Die Milchsäure (90 ml), ²h des Wasservolumens (150 ml) und das Natriumhydroxid (148 ml) werden getrennt miteinander vermischt bevor das Polymer zugesetzt wird. Der Rest des Wassers (75 ml) wird verwendet, um die verwendeten Kessel auszuspülen, worauf er zu der Lösung zugesetzt wird. Das so erhaltene Gemisch I wird unter Rühren auf 8O⁰C erhitzt Zu dem Gemisch I wurden wechselweise unter heftigem Rühren 9 χ 90-ml-Anteile der Natriumhydroxidtösung (H), insgesamt 4^6 Mol NaOH, und 9 χ 60-ml-AnteiIe der Eisen(III)-chloridlösung (HI), insgesamt 1,0 Mol, zugesetzt Die Zugabe erfolgt tropfenweise während 1 Minute für das Natriumhydroxid und tropfenweise während 2 Minuten für die Eisen(III)-chloridlösung. Zwischen jeder Zugabe wird 2 Minuten gewartet 1 Minuten nach der letzten Zugabe von Eisen(IH)-chIoridlösung werden 167 ml (038 Mol) Natriumhydroxid (II) zugesetzt Die Temperatur des Reaktionsgemisches wird danach 35 Minuten auf 80° C gehalten, wonach das Gemisch auf 25° C gekühlt wird. Danach wird das Volumen des Reaktionsgemisches unter Verwendung von destilliertem Wasser auf 2250 ml eingestellt worauf 5100 ml Äthanol während 15 Minuten bis 30 Minuten unter heftigem Rühren zugesetzt wurden. Danach wird das Rühren 10 weitere Minuten fortgesetzt Den erhaltenen Niederschlag läßt man 30 bis 60 Minuten sich absetzen, worauf die Mutterlauge abgesaugt wird. Der Niederschlag wird abfiltriert und einmal mit 900 ml verdünntem Äthanol (2 Volumenteile Äthanol und 1 Volumenteil destilliertes Wasser) gewaschen. Danach wird der Niederschlag durch Zugabe von 1350 ml auf 40⁰C erhitzten destillierten Wassers unter Rühren aufgelöst Nach der Zugabe des Niederschlages wird die Lösung in etwa 30 Minuten auf 80°C erhitzt Danach wird das Gemisch unter Rühren 30 weitere Minuten auf 8O⁰C gehalten. Die Lösung wird nun auf 25° C gekühlt und unter Verwendung von 6n-Salzsäure neutralisiert, welche tropfenweise unter heftigem Rühren während 20 bis 25 Minuten zugesetzt wird, bis der pH-Wert des Gemi-

sches 6,2 beträgt Gewöhnlich sind 140 bis 150 ml Salzsäure erforderlich. Das Reaktionsgemisch wird von ungelöster Materie befreit worauf das Volumen mit destilliertem Wasser auf 2100 ml eingestellt wird. Eine zweite Ausfällung erfolgt durch Zugabe von 4575 ml 5 Äthanol zu der Lösung während 15 bis 20 Minuten unter Rühren. Das Rühren wird 2 weitere Minuten fortgesetzt dann läßt man den Niederschlag über Nacht absitzen. Danach wird die Mutterlauge abgesaugt und der Feststoff abgenutscht und dreimal unter Verwendung von 900 ml verdünnten Äthanols (Äthanol: Wasser 2:1) und dreimal mit unverdünntem Äthanol (900 ml) gewaschen, worauf er im Vakuum bei 40° C 4 bis 5 Stunden oder über Nacht getrocknet wird. Nun werden für das getrocknete Eisenpräparat die Ausbeute an Trockenpräparat in Gramm, die Ausbeute an komplex gebundenem Eisen, berechnet in % der Gesamtmenge an Eisen{III), das während der Reaktion zugesetzt worden war, und der Eisengehalt in dem getrockneten Eisenpräparat in Gew.-%, berechnet auf das getrocknete Eisenpräparat bestimmt

i) Die Resorption einer intramuskulär verabreichten Injektionslösung, die unter Verwendung des oben in h) erhaltenen getrockneten Eisenpräparates hergestellt worden ist wird beim Kaninchen bestimmt Die unter h) oben erhaltene und beschriebene Injektionslösung des getrockneten Eisenpräparates wird gemäß der folgenden Methode hergestellt 125 ml destilliertes Wasser werden auf 8O⁰C in einem Dreihalsrundkolben mit Kühler, Thermometer und Rührer erhitzt Wie unter h) erhaltenes getrocknetes Eisenpräparat wird in kleinen Anteilen während 15 Minuten unter heftigem Rühren zugesetzt Es wird Trockenpräparat entsprechend 73 g Eisen zugesetzt Die so erhaltene Lösung wird 50 Minuten auf 80°C gehalten, worauf sie auf 25°C gekühlt y, wird. Nach Verdünnen mit destilliertem Wasser auf 150 ml wird die erhaltene Lösung nitriert, auf 10-ml-Ampullen abgefüllt und 20 Minuten bei 120° C sterilisiert Die erhaltene Injektionslösung besitzt einen Gesamteisengehalt von etwa 50 mg je mL

Die Resorptionstests bei Kaninchen werden auf folghende Weise durchgeführt Die Injektionslösung wird in Dosierungen von 20 mg Fe je kg Körpergewicht tief in den Gesäßmuskel von Kaninchen injiziert Es werden stets männliche Albinokaninchen mit einem Gewicht von 2 bis 3 kg verwendet Die Tiere werden in unterschiedlichen Zeitintervallen nach der Injektion getötet, und die Gesäßmuskeln werden von den Beinen abgelöst Muskulatur und Haut um die Injektionsstelle werden mit Schwefelsäure und Salpetersäure feucht oxidiert, und der Eisengehalt wird dann mit Hilfe einer kolorimetrischen Rhodanidmethode bestimmt Es wurde gefunden, daß das Eisen sehr schnell resorbiert wurde, in den meisten Fällen waren nach 24 Stunden mehr als 60% des verabreichten Eisens resorbiert, nach 7 Tagen waren mehr als 85% des Eisens resorbiert und nach 14 Tagen mehr als 90% des Eisens. Es wurde auch gefunden, daß die Eisenmenge, die nach 24 Stunden ausgeschieden war, meistens weniger als 15% betrug. Somit ist ersichtlich, daß Eisenpräparate für intramuskuläre Injektionen, die unter Verwendung des Polymers nach der vorliegenden Erfindung als Stabilisierungsmittel hergestellt wurden, günstig im Vergleich mit derzeit existierenden und auf dem Markt erhältlichen intramuskulär verabreichbaren Eisenpräparaten sind.

Aus den Ergebnissen der Gelfiltration kann geschlossen werden, daß das mittlere Molekulargewicht des Polymers in der als »Endprodukt« bezeichneten Form im Bereich von 700 bis 5000 liegt Polymere, die ein mittleres Molekulargewicht im Bereich von 1500 bis 5000 besitzen, ergeben Eisenkomplexe, die in der Form einer Injektionslösung besonders vorteilhaft bezüglich der Resorption und Ausscheidung sind.

j) Die in üblicher Weise bestimmte grundmolare Viskositätszahl des Polymers liegt meistens im Bereich von 0,020 bis 0,080 dl/g.

Herstellung der Polymere

Polymer A aus Gluconsäurelacton, Sorbit und Epichlorhydrin

In einen 5-1-Kolben mit Rührer, Beschickungsgefäß, Kühler und Thermometer wurden gegeben:

150 ml entionisiertes Wasser 60 g NaOH 150 g Gluconsäurelacton 300 g Sorbit und in den Beschickungsbehälter 200 mi Epichlorhydrin.

Die Temperatur des Gemisches in dem 5-1-Kolben wurde auf 40° C eingestellt Bei 0,15, 30 und 45 Minuten nach Beginn wurden während etwa 7 Minuten 50 ml Epichlorhydrin zugesetzt Die Temperatur wurde derart gesteigert, daß sie nach 30 Minuten 60° C betrug, und diese Temperatur wurde während der anschließenden Polymerisation gehalten. 60 Minuten nach dem Beginn wurden 5,0 g NaOH während etwa 2 Minuten zugesetzt 90, 120, 150, 165 und 180 Minuten nach dem Beginn wurden 10,0 g NaOH zugegeben. 180 Minuten nach dem Beginn wurden auch 50 ml Epichlorhydrin während etwa 7 Minuten zugegeben. 195, 210 und 225 Minuten nach dem Beginn wurden 10,0 g NaOH zugesetzt 240 und 255 Minuten nach dem Beginn wurden 14,0 ml 50%ige NaOH zugesetzt und 270 Minuten nach Beginn wurden 40,0 ml Epichlorhydrin zugegeben. 285,300 und 315 Minuten nach Beginn wurden 14,0 ml 50%ige NaOH zugesetzt Die Polymerisation ließ man bei 60° C bis 415 Minuten nach dem Beginn ablaufen, worauf die ■ Temperatur auf 50° C erniedrigt wurde und 50 ml 4n-HC! zugesetzt wurden. Unter kontinuierlichem Kühlen wurden 160 ml 6-m HCI zugesetzt und ergaben einen pH-Wert von 0,65 in dem erhaltenen Reaktionsgemisch. Das Reaktionsgemisch wurde Filtriert, um ausgefälltes NaCl zu entfernen, und diese Substanz wurde mit 100 ml 50%igen Äthanols gewaschen.

Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden miteinander vereinigt und mit 2220 ml 95%igen Äthanols un<i 65 ml Wasser verrührt, worauf man die Polymerphase und Alkoholphase über Nacht absitzen ließ. Am folgenden Tag wurde die Äthanolphase abgesaugt und die Polymerphase filtriert, um ausgefälltes NaQ zu entfernen, das mit 100 ml 70%igen Äthanols gewaschen wurde. Die Polymerphase wurde mit 1550 ml 95%igen Äthanols und 10 ml absoluten Äthanols verrührt. Die Phasen ließ man während einer Stunde sich trennen, worauf die Alkoholphase abgesaugt und die Polymerphase mit 1550 ml 95%igen Äthanols und 10 ml absoluten Äthanols gerührt wurde. Die Phasen ließ man erneut sich während 1 Stunde trennen, worauf die Alkoholphase abgetrennt und die Polymerphase mit 316 ml 95%igen Äthanols und 100 ml Wasser verrührt wurde. Nach der Trennung während 1 Stunde wurde die Alkoholphase abgesaugt und die Polymerphase zweimal mit 316 ml 95%igen Äthanols gewaschen, worauf fünfmal mit je 300 ml Aceton gewaschen wurde. Nach der Zugabe des letzten Acetons ließ man das Gemisch

10

über Nacht stehen. Am folgenden Tag wurde das Aceton abgegossen und das Polymer im Vakuumtrock ner bei 40⁰C während 45 Minuten getrocknet

Analyse:

Gewicht der Polymerphase vor dem Trocknen: 519,1 g

Gewichtsverlust beim Trocknen: 26,2% (Gewicht/ Gewicht)

Gehalt an Cl-: 6,0% (Gewicht/Gewicht)

Gehalt an Na+: 4,0% (Gewicht/Gewicht)

organische Trockensubstanz: 346,1 g

is

Polymer B aus Sorbit, Gluconsäurelacton
und Epichlorhydrin

In einen 5-1-Rundkolben mit Ruhrer, zwei Tropftrich tern, Thermometer und Kühler wurden gegeben:

300 ml entionisiertes Wasser

600 g Sorbit

67,4 g NaOH und

300 g Gluconsäurelacton

In einem Tropftrichter wurden 299 g NaOH in 299 π·ί Wasser gelöst, und in den anderen Tropftrichter wurden 580 ml Epichlorhydrin gegeben.

Die Temperatur des Gemisches wurde auf 75° C gesteigert, wonach das Natriumhydroxid und das Epichlorhydrin kontinuierlich während 180 Minuten zugesetzt wurden. Danach wurde das Reaktionsgemisch 30 Minuten gerührt, worauf die Temperatur auf Raumtemperatur gesenkt und der pH-Wert mit 6-m Salzsäure auf pH 0,7 eingestellt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und 1025 ml des Filtrates wurden mit 2650 ml absoluten Äthanols gerührt, worauf man über Nacht die Phasen in dem resultierenden Gemisch sich trennen ließ. Am nächsten Tag wurde die Alkoholphase abgesaugt und die Polymerphase abfiltriert. Das Filtrat wurde mit 50 ml Wasser und 1000 ml absoluten Äthanols gerührt, wonach man die Phasen sich während 2 Stunden trennen ließ. Danach wurde die Alkoholphase abgesaugt und die Polymerphase mit 80 ml Wasser und 8(3) ml absolutem Äthanol gerührt, wonach man die Phasen sich während 1 Stunde trennen ließ. Danach wurde die Alkoholphase abgesaugt und die Polymerphase mit 40 ml Wasser und 200 ml absolutem Äthanol gerührt, so worauf man wiederum die Phasen sich während 1 Stunde trennen ließ. Sodann wurde die Alkoholphase abgesaugt und die Polymerphase zweimal-mit 150 ml absolutem Äthanol gerührt Nach diesem zweiten Vermischen mit Äthanol ließ man die Phasen sich über Nacht trennen. Am nächsten Tag wurde die Alkohol phase abgesaugt und die Polymerphase mit 20 ml Wasser verdünnt

Analyse:

Gewicht der Polymerphase vor dem Trocknen: 342 g

Gewichtsverlust beim Trocknen: 293% (Gewicht/ Gewicht)

Gehalt an CI- : 5,0% (Gewicht/Gewicht) ^ω

Gehalt an Na⁺ : 3,4% (Gewicht/Gewicht)
organische Trockensubstanz: 221Jg

Polymer C aus Sorbit, Gluconsäurelacton
und Epichlorhydrin

Die Polymerisation bis zur Filtration des Reaktionsgemisches wurde analog der Polymerisation von Polymer A bei einer Temperatur von 8O⁰C durchgeführt. Die filtrierte Polymerlösung und die zum Waschen nach der Filtrierstufe verwendete Flüssigkeit wurden vereinigt und mit 2560 ml absoluten Äthanols und 80 ml Wasser verrührt, wonach man sich die Polymerphase und die Alkoholphase über Nacht trennen ließ. Am folgenden Tag wurde die Alkoholphase abgesaugt und die Polymerphase filtriert, um ausgefälltes NaCl zu entfernen. Das ausgefällte NaCI wurde mit 100 ml 70%igen Äthanols gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt und mit 1200 ml absoluten Äthanols und 60 ml Wasser verrührt Man ließ die Phasen sich während 2 Stunden trennen, worauf die Alkoholphase abgesaugt und die Polymerphase mit 700 ml absoluten Äthanols und 70 ml Wasser verrührt wurde. Man ließ die Phasen sich während 1 Stunde trennen, worauf die Alkohoiphase abgesaugt ,wurde. Die Polymerphase wurde mit 175 ml absoluten Äthanols und 335 ml Wasser verrührt. Man ließ die Phasen sich während 1 Stunde trennen, worauf die Alkoholphase abgesaugt und die Polymerphase mit 175 ml Aceton verrührt wurde. Das nach der letzten Zugabe von Aceton erhaltene Gemisch ließ man über Nacht stehen. Am folgenden Tag wurde das Aceton abgesaugt und das Polymer bei 40⁰C in einem Vakuumtrockner während 45 Minuten getrocknet

Analyse:

Gewicht der Polymerphase vor dem Trocknen:

212,7 g

Gewichtsverlust beim Trocknen: 16,9% (Gewicht/ Gewicht)

Gehalt an Cl": 64% (Gewicht/Gewicht)

Gehalt an Na⁺: 4,3% (Gewicht/Gewicht)

organische Trockensubstanz: 189,9 g

Polymer D aus Sorbit Gluconsäurelacton
und Epichlorhydrin

Die Polymerisation bis zur Filtration des Reaktionsgemisches wurde analog der Polymerisation von Polymer A bei einer Temperatur von 75° C durchgeführt Die filtrierte Polymerlösung und die Waschflüssigkeit aus der Filtrierstufe wurden vereinigt und mit 2500 ml 95%igen Äthanols und 55 ml Wasser verrührt, worauf man die Polymerphase und die Alkoholphase sich über Nacht trennen ließ. Am folgenden Tag wurde die Äthanolphase abgesaugt und die Polymerphase filtriert, um ausgefälltes NaCl zu entfernen. Das abfiltrierte NaCl wurde mit 100 ml 70%igen Äthanols gewaschen. Die Polymerphase und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt und mit 1320 ml 95%igen Äthanols verrührt Die Phasen ließ man sich während 1 Stunde trennen, wonach die Alkoholphase abgesaugt und die Polymerphase mit 870 ml 95%igen Äthanols verrührt wurde. Man ließ die Phasen sich während 2 Stunden trennen, wonach die Alkoholphase abgesaugt und die Polymerphase mit 158 ml 95%igen Äthanols und 22 ml Wasser verrührt wurde. Nach 30 Minuten wurde die Alkohoiphase abgesaugt und die Polymerphase zweimal mit 150 ml absoluten Äthanols und fünfmal mit Aceton, jeweils mit 150 ml Aceton, gewaschen. Das nach dem

letzten Waschen mit Aceton erhaltene Gemisch ließ man über Nacht stehen. Am folgenden Tag wurde das Aceton abgesaugt und das Polymer bei 40⁰C in einem Vakuumtrockner während 55 Minuten getrocknet.

Analyse:

Gewicht der Polymerphase vor dem Trocknen:

281,2 g

Gewichtsverlust beim Trocknen: 15,8% (Gewicht/

Gewicht)

Gehalt an Cl -: 6,6% (Gewicht/Gewicht) Gehalt an Na⁺: 4,2% (Gewicht/Gewicht)

organische Trockensubstanz: 211,5 g

ic ließ man Ober Nacht vor sich gehen. Die Alkoholphase wurde danach entfernt und die Polymerphase mit 300 ml Wasser verdünnt

Analyse.

Gewicht der Polymerphase vor dem Trocknen:

3667 g

Gewichtsverlust beim Trocknen: 26,3% (Gewicht/

Gewicht)

Gehalt an Cl -: 6,2% (Gewicht/Gewicht) Gehalt an Na+: 33% (Gewicht/Gewicht)

organische Trockensubstar«: 2429,6 g

15

Polymer E aus Sorbit, Gluconsäurelacton und Epichlorhydrin

Zu einem säurebeständigen 100-1-K.ocher, ausgestattet mit Rührer, Beschickungsbehälter, Kühler und Thermometer wurden zugesetzt:

25

2000 ml Wasser

1200 g NaOH

3000 g Gluconsäurelacton

6000 g Sorbit, ,und in den Beschickungsbehälter

wurden gegeben: 4000 ml Epichlorhydrin.

30

Die Temperatur des Gemisches in dem Kocher wurde auf 40⁰C eingestellt, und das Epichlorhydrin wurde danach während 60 Minuten zugesetzt. Die Temperatur wurde derartig gesteigert, daß sie nach 30 Minuten 8O⁰C betrug, auf welcher Höhe sie während des Rests der Polymerisation gehalten wurde. Von 60 bis 30 Minuten nach dem Beginn wurden 1200 ml 50%ige NaOH zugesetzt. Ab 180 Minuten nach dem Beginn wurde eine gleichzeitige Zugabe von 1600 ml 50%iger NaOH und von 1000 ml Epichlorhydrin begonnen. Das Epichlorhydrin wurde ab 180 Minuten nach Beginn bis 195 Minuten nach Beginn und die Natronlauge ab 180 Minuten nach Beginn bis 270 Minuten nach Beginn zugesetzt Ab 270 bis 285 Minuten nach Beginn wurden 800 ml EpichJorhydrin zugegeben, und ab 285 bis 315 Minuten nach Beginn wurden 800 ml 50%iger NaOH zugesetzt Die Polymerisation ließ man danach ohne Zugabe von Reaktionspartnern bis 345 Minuten nach Beginn ablaufen, wonach die Temperatur durch Kühlen erniedrigt wurde. Wenn die Temperatur des Reaktionsgemisches 50⁰C betrug, wurden 1000 ml 4-m HCl zugesetzt, und unter kontinuierlichem Kühlen wurden weitere 6-m HCI bis zu einem pH-Wert von 0,75 zugegeben. Danach wurden 601 95%iges Äthanol zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt Der das resultierende Gemisch enthaltende Kocher blieb über Nacht ohne Rühren stehen. Am nächsten Tag wurde die Alkoholphase abgesaugt und die Polymerphase filtriert, um ausgefälltes NaCl zu entfernen. Das NaCl wurde mit 21 70%igen Äthanols gewaschen. Die Polymerphase wurde mit 14,71 95%igen Äthanols gerührt, wonach man die Phasen sich während 2 Stunden trennen ließ. Die Alkoholphase wurde danach entfernt und die Polymerphase mit 9,1 1 95%igen Äthanols und 405 ml Wasser verrührt, wonach man die Phasen sich während b5 1 Stunde trennen ließ. Die Alkoholphase wurde entfernt und die Polymerphase zweimal gerührt, jeweils mit 1600 ml absoluten Äthanols. Die letzte Trennung der Phasen Polymer F aus Sorbit, Natriumgluconat und Epichlorhydrin

Die Polymerisation wurde analog derjenigen des Polymers E unter Verwendung von 3760 g Natriumgluconat an Stelle von Gluconsäurelacton durchgeführt. Die vor Beginn der Zugabe von Epichlorhydrin vorhandene Menge an NaOH wurde von 1200 g auf 526 g reduziert

Analyse:

Gewicht der Polymerphase vor dem Trocknen: 4458 g

Gewichtsverlust beim Trocknen; 25,7% (Gewicht/

Gewicht)

Gehalt an Cl -: 6,1 % (Gewicht/Gewicht) Gehalt an Na⁺: 4,0% (Gewicht/Gewicht)

organische Trockensubstanz: 2976,6 g

Polymere aus Sorbit, Glucoheptonsäurelacton und Epichlorhydrin

Einem 5-1-Rundkolben, ausgestattet mit Rührer, Tropftrichter, Thermometer und Kühler, wurden bei 45°C zugesetzt:

150 ml destilliertes Wasser

60 g NaOH

150 g Ghicoheptonsäurelacton

300 g Sorbit

250 ml Epichlorhydrin wurden kontinuierlich während 51 Minuten zugesetzt Die Temperatur wurde während 20 Minuten auf 75° C gesteigert und auf dieser Höhe bis 165 Minuten nach Beginn gehalten. Danach wurde die Temperatur auf 85°C gesteigert 315 Minuten nach dem Beginn wurde die Temperatur auf 75° C gesenkt Die Zeit wird vom Beginn der Epichlorhydrinzugabe gerechnet Die Umsetzung wurde unter wirksamem Rühren durchgeführt

Außer den obenerwähnten Komponenten wurden die folgenden Mengen an NaOH und Epichlorhydrin zugesetzt:

110 g NaOH in fester Form

50 g NaOH, gelöst in 55 ml destilliertem

Wasser auf ein Volumen von etwa 70 ml 90 ml Epichlorhydrin.

Die Zugabe dieser weiteren Reaktionspartner erfolgte portionsweise nach der folgenden Tabelle:

Zeit (Minuten	Epichlor-	NaOH !ti	NaOH-Lösung
nach Beginn der	hydrin	fesler
Zugabe des ersten		Form
Anteiles Epichlor-
hytirin)
	(ml)	(g)	(ml)

60
75-90
105
120
135
150
165
180
195
210
225
240

50

10
10
10
10
10
10
10
10
10
10

40

14

(10 g NaOH)

14

14 14

14

415 Minuten nach dem Beginn der Zugabe des ersten Anteiles vo'.i Epichlorhydrin wurde das Reaktionsgemisch auf 60° C gekühlt.

50 ml 4-m HCl wurden langsam unter kontinuierlichem Kühlen und Rühren zugesetzt. Danach wurde 6-m HCl zugesetzt, bis der pH-Wert 0,8 betrug. Das angesäuerte Reaktionsgemisch wurde filtriert und der feste Rückstand auf dem Filter zweimal mit Äthanol, zunächst mit 25 ml und dann mit 50 ml Äthanol, das mit 1 Vol.-Teil Wasser verdünnt war, gewaschen. Das Filtrat wurde verdünnt und mit der Waschflüssigkeit vereinigt, was ein Volumen von 1025 ml ausschließlich des Äthanols in der Waschflüssigkeit ergab. Danach wurden 2560 ml 99,5%igen Äthanols unter Rühren zugesetzt, wonach man das Gemisch über Nacht stehenließ. Die Alkoholphase wurde abgegossen und die Polymerphase, die Kristalle von NaCl enthielt, filtriert. Der feste Rückstand auf dem Filter wurde zweimal mit 50 ml Äthanol gewaschen, das auf die gleiche Konzentration wie die Alkoholphase verdünnt war. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt und ergaben ein Volumen von 860 ml. Danach wurden 152 ml destilliertes Wasser und 1520 ml 99,5%igcn Äthanols zugesetzt, und man ließ das Gemisch 90 Minuten stehen. Danach wurde die Äthanolphase abgegossen und die Polymerphase, ein Volumen von 550 ml, mit 110 ml destilliertem Wasser vermischt. Zu dem resultierenden Gemisch wurden 1100 ml 99,5°/oigen Äthanols zugesetzt. Man ließ das Gemisch 30 Minuten stehen. Die Äthanolphase wurde abgegossen und die Polymerphase, ein Volumen von 450 ml, mit 90 ml destilliertem Wasser und mit 900 ml 99,5%igen Äthanols vermischt. Die Äthanolphase wurde nach 30 Minuten abgegossen. Die Polymerphase, ein Volumen von 410 ml, wurde mit 41 ml destilliertem Wasser und mit 205 ml 99,5%igen

Äthanols vermischt. Nach 30 Minuten wurde die Äthanolphase abgegossen und die Polymerphase zweimal mit 205 ml 99,5°/oigen Äthanols und fünfmal mit 205 ml Aceton gewaschen. Das gewaschene Polymer vioirde im Vakuum getrocknet, um Spuren von Aceton zu entfernen. Das erhaltene Polymer wurde gewogen und mit etwa '/io (Gewicht/Gewicht) destilliertem Wasser vermischt, um dem Produkt eine geeignete Konsistenz zu geben.

Analyse:

Gewicht der Polymerphase vor dem Trocknen:

390 g

Gewichtsverlust beim Trocknen: 18,7% (Gewicht/ Gewicht)

Gehalt an Cl-: 4,8% (Gewicht/Gewicht)

Gehalt an Na ⁺ : 3,3% (Gewicht/Gewicht)

Polymer H aus Sorbit, Gluconsäurelacton
und Epichlorhydrin

Die Polymerisation bis zur Filtration des Reaktionsgemisches wurde in analoger Weise zu der Polymerisation des Polymers / bei einer Temperatur von 85° C durchgeführt.

Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und die Kristalle von NaCl wurden mit 100 ml 50%igen Acetons gewaschen. Die filtrierte Polymerlösung und die Waschflüssigkeit wurden mit 2560 ml Aceton gerührt. Man ließ die Phasen sich über Nacht trennen. Am folgenden Tag wurde die Acetonphase abgesaugt und die Polymerphase filtriert. Ausgefälltes NaCl wurde mit 100 ml 70%igen Acetons gewaschen. Die Polymerphase und das zum Waschen verwendete Aceton wurden vereinigt und mit 100 ml Wasser und 2000 ml Aceton verrührt, wonach man die Phasen sich während 1 Stunde trennen ließ. Die Acetonphase wurde abgesaugt und die Polymerphase mit 200 ml Wasser und 2000 ml Aceton verrührt. Man ließ die Phasen sich während 1 Stunde trennen, worauf die Acetonphase abgesaugt und die Polymerphase mit 100 ml Wasser und 500 ml Aceton verrührt wurde. Man ließ die Phasen sich erneut 1 Stunde trennen, worauf die Acetonphase abgesaugt und die Polymerphase mit Aceton viermal verrührt wurde, wobei jeweils 500 ml Aceton verwendet wurden. Nach dem vierten Verrühren mit Aceton wurde die Polymerphase filtriert. Die filtrierte Polymerphase wurde danach in einem Vakuumtrockner bei 40° C y.'ährend 1 Stunde und 30 Minuten getrocknet.

Analyse:

Gewicht des Polymers vor dem Trocknen: 857 g
Gewichtsverlust beim Trocknen: 30,9%
Gehalt an Na ⁺ : 10,3% (Gewicht/Gewicht)
Gehalt an Cl -: 6,8% (Gewicht/Gewicht)
organische Trockensubstanz: 491,7 g

Polymer I aus Sorbit, Gluconsäurelacton
und Epichlorhydrin

Die Polymerisation wurde bei 85⁰C durchgeführt, doch sonst unter Verwendung von Methoden und Mengen der Reaktionspartner, die für Polymer A beschrieben sind, und zwar bis zur Ausfällung des Polymers mit Äthanol.

Die filtrierte Polymerlösung und die Waschflüssigkeit aus der Filtrierstufe wurden vereinigt und mit 2680 ml 95%igen Äthanols verrührt, worauf man über Nacht die

909 633/159

Polymerphase sich von der alkoholischen Phase trennen ließ. Am nächsten Tag wurde die Äthanolphase abgesaugt und die Polymerphase filtriert, um ausgefälltes NaCl zu entfernen. De ausgefällten Kristalle von NaCI wurden mit 100 ml 70%igen Äthanols gewaschen. Die Polymerphase und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt und mit 657 ml 95%igen Äthanols und 5 ml Wasser verrührt. Man ließ die Phasen sich während 1 Stunde trennen, worauf die Alkoholphase abgesaugt und die Polymerphase mit 333 ml 95%igen Äthanols und 20 ml Wasser verrührt wurde. Die Phasen ließ man sich während 1 Stunde trennen, worauf die Alkoholphase abgesaugt wurde. Die Polymerphase wurde mit 50 ml absoluten Äthanols und 10 ml Wasser gerührt. Man ließ die Phasen sich während 30 Minuten trennen, danach wurde die Alkoholphase abgesaugt und die Polymerphase zweimal mit je 50 ml absolutem Äthanol und danach fünfmal mit je 50 ml Aceton behandelt. Das letzte Gemisch von Aceton und Polymer ließ man über Nacht stehen.

Am folgenden Tag wurde das Aceton abgesaugt und das Polymer 1 Stunde bei 40⁰C getrocknet.

Analyse:

Gewicht der Polymerphase vor dem Trocknen: -,-90,1 g

Gewichtsverlust beim Trocknen: 12,1% (Gewicht/ Gewicht)

Gehalt an Cl-: 6,7% (Gewicht/Gewicht)

Gehalt an Na +: 4,7% (Gewicht/Gewicht) ⁱ⁽⁾

organische Trockensubstanz: 70,6 g

Polymer K aus Sorbit, Gluconsäurelacton
und Epichlorhydrin

Die Polymerisation wurde bei 85°C, sonst aber unter Verwendung der Methoden und Reaktionspartnermengen, wie sie für Polymer A beschrieben sind, bis zur Ausfällung des Polymers mit Äthanol durchgeführL Ein Drittel der filtrierten Polymerlösung wurde mit 600 ml absoluten Isopropanols und 42 ml Wasser verrührt Man ließ die Phasen sich über Nacht trennen. Am folgenden Tag wurde die Isopropanolphase abgesaugt und die Polymerphase filtriert Das Filtrat wurde mit 540 ml Isopropanol und 27 ml Wasser gerührt Die Phasen ließ man sich während 2 Stunden trennen, worauf die Isopropanolphase abgesaugt und die Polymerphase mit 440 ml Isopropanol und 40 ml Wasser verrührt wurde. Die Phasen ließ man sich während 1 Stunde trennen. Danach wurde die Isopropanolphase abgesaugt und die Polymerphase mit 110 ml Isopropanol und 22 ml Wasser verrührt Man ließ die Phasen sich während 1 Stunde trennen. Nunmehr wurde die Isopropanolphase abgesaugt und die Polymerphase zweimal mit 110 ml Isopropanol verrührt. Nach der zweiten Behandlung mit Isopropanol wurde das Polymer filtriert, worauf es fünfmal mit Aceton (jeweils 80 ml Aceton) behandelt wurde. Nach der letzten Behandlung mit Aceton wurde das Polymer in einem Vakuumtrockner während 1 Stunde bei 40° C getrocknet.

Analyse:

Gewicht der Polymerphase vor dem Trocknen: 155,4 g

Gewichtsverlust beim Trocknen: 19,6%

Gehalt an Ch: 5,6% (Gewicht/Gewicht)

Gehalt an Na ⁺ : 8,2% (Gewicht/Gewicht)

organische Trockensubstanz: 108,1 g

Eisenpräparate unter
Polymere wurden wie
hergestellt. Es wurden
erhalten:

Verwendung einiger dieser

unter h) oben beschrieben

die folgenden Ergebnisse

Beispiel

Ausbeute an

trockenem

Eisenpräparat

Ausbeute an
komplexgebundenem Eisen

Eisengehalt

in dem trockenen

Eisenpräparat Resorption nach

24h

7 Tagen 14 Tagen

Ausscheidung

nach

24 Stunden

19

35,4
!7,4
80,5
75,4
26,6
28,4
33,9
27,6

40,3
84,0
37,2
66,0
63,0
56,6
72,5
77,0
70

26,3
29,4
26,5
22,9

23,5
26,4
31,7
28,9

31,5

Polymer O aus Sorbit, Kaliumarabonat
und Epichlorhydrin

In einen 1-l-Rundkolben mit Rührer, Tropftrichter, Thermometer und Kühler wurden bei 45°C

60 ml destilliertes Wasser
11 g NaOH

69 g Kaliumarabonat und
120 g Sorbit

61
67
42
68
57
70
18
43

86

90

80

86

83/87

82

51

4!

26

59
41

7,2
12

O
J

19
11

6
11
12

100 ml Epichlorhydrin wurden kontinuierlich während 26 Minuten zugesetzt. Die Temperatur wurde während 15 Minuten, berechnet vom Beginn der Epichlorhydrinzugabe, auf 75°C gesteigert, 95 Minuten nach Beginn der Epichlorhydrinzugabe wurde die Temperatur auf 85⁰C gesteigert und dort gehalten, bis 205 Minuten nach Beginn der Epichlorhydrinzugabe vergangen waren. Danach wurde die Temperatur auf 75°C gesenkt, und diese Temperatur wurde während des restlichen Teils der Polymerisation beibehalten, welche unter wirksamem Rühren durchgeführt wurde.

Die folgenden Reagentien wurden portionsweise nach der folgenden Aufstellung zugesetzt:

65 g NaOH wurden in 88 ml destilliertem Wasser gelöst. Die Lösung wurde auf 91 ml verdünnt

36 ml Epichlorhydrin.

Zeit	Epichlor	NaOH-
	hydrin	Lösung
Minuten	ml	ml
45		2,8
55		2,8
65		5,6
75		5,6
85		5,6
95		5,6
105		5,6
115	20	5,6
125		5,6
135		5,6
145		5,6
155		5,6
165		5,6
175		5,6
185	16
195		5,6
205		5,6
215		7,0

10

20

25

30 Analyse:

Gewichtsverlust beim Trocknen 21.6% Gehalt an K⁺ 2,0%, berechnet für die trockene Probe

Gehalt an Na⁺ 2,9%, berechnet für die trockene

Gehalt an Cl- 6,0%, berechnet für die trockene Probe

Polymer P aus Hydroxypropylsorbit, Gluconsäurelacton und Epichlorhydrin

In einen Rundkolben mit Rührer, Tropftrichter, Thermometer und Rückflußkühler wurden bei 45° C 60 ml destilliertes Wasser, 24 g NaOH, 60 g Gluconsäurelacton und 120 g Hydroxypropylsorbit mit einem Gehalt von etwa 84 Gew.-% Trockensubstanz gegeben.

Während 45 Minuten wurden kontinuierlich 80 ml Epichlorhydrin zugesetzt. Die Temperatur wurde während 20 Minuten, berechnet vom Beginn der Epichlorhydrinzugabe, auf 75° C gesteigert. Ab 165 Minuten wurde die Temperatur auf 85° C gesteigert und 300 Minuten auf dieser Höhe gehalten, wonach die Temperatur auf 75° C erniedrigt wurde. Während des Restes der Polymerisation, die unter wirksamem Rühren durchgeführt wurde, wurde die Temperatur von 75° C gehalten.

Reagentien wurden anteilweise nach der folgenden Aufstellung zugegeben:

34 g NaOH in fester Form

20,2 g NaOH, gelöst in destilliertem Wasser, auf

ein Volumen von 28 ml
36 ml Epichlorhydrin

Nachdem 260 Minuten, berechnet vom Beginn der ersten Epichlorhydrinzugabe, verstrichen waren, wurde das Reaktionsgemisch auf 60° C gekühlt. Während fortgesetztem Kühlen auf Raumtemperatur wurde der pH-Wert unter Verwendung von 6-m HCl auf 0,6 eingestellt. Das Gemisch wurde mit destilliertem Wasser auf 450 ml verdünnt, wonach 1125 ml Äthanol von 99,5% unter Rühren zugesetzt wurden. Am nächsten Tag wurde die Mutterlauge abgesaugt, und der ausgefällte Sirup, der Kristalle enthielt, wurde filtriert. Der Rückstand auf dem Filter wurde mit Hepianol gewaschen, das auf die gleiche Konzentration wie die Mutterlauge verdünnt worden war. Die Waschflüssigkeit wurde sorgfältig mit dem Filtrat vermischt. Insgesamt wurden 51 ml destilliertes Wasser zugesetzt einschließlich des Wassers, das in der Waschflüssigkeit enthalten war. 510 ml 99,5%igen Äthanols wurden zugesetzt, d. h. das doppelte Volumen des unverdünnten Filtrats. Nach 45 Minuten wurde die Mutterlauge abgesaugt und der ausgefällte Sirup mit einem Volumen von 200 ml mit 40 ml destilliertem Wasser vermischt. 400 ml 99,5%igen Äthanols wurden unter Rühren zugesetzt. Man ließ das Gemisch 30 Minuten stehen, t>o worauf die Mutterlauge abgesaugt wurde. Der ausgefällte Sirup wurde zweimal jeweils unter Verwendung von 100 ml 99,5%igen Äthanols und fünfmal unter Verwendung von 100 ml Aceton gewaschen. Der gewaschene Sirup wurde im Vakuum während 2 t>5 Stunden bei etwa 50°C getrocknet. Danach wurde er mit destilliertem Wasser auf 181 g verdünnt. Das Prouuki wurde als SEG i/72 F9 bezeichnet.

Zeit	Epichlorhydrin	NaOH	NaOH
(min)	(ml)	(g)	(ml-Lösung)
60		2
75		2
90		2
120		4
150		4
165		4
180	20	4
195		4
210		4
225		4
240			5,6
255			5,6
270	16
185			5,6
300			5,6
315			5,6

415 Minutennach Beginn der Zugabe von Epichlorhydrin wurde das Reaktionsgemisch auf 6O⁰C gekühlt. Unter kontinuierlichem Kühlen auf Raumtemperatur wurden 20 ml 4-m HCI zugegeben, und danach wurde ö-ir.! !Cl bis zu einem p! !-Wert von 0,9 zugesetzt. Das

Reaktionsgemisch, das Kristalle enthielt, wurde filtriert Der feste Rückstand auf dem Filter wurde mit 20 ml Äthanol, das mit 1 Teil Wasser verdünnt war, gewaschen. Die Waschflüssigkeit und ¹O ml destilliertes Wasser wurden mit dem Filtrat vermischt, worauf unter s Rühren 1050 ml 99,5%iges Äthanol zugesetzt wurden. Am nächsten Tag wurden die ausgefällten Kristalle abfiltriert und mit 50 ml Äthanol, das auf die gleiche Konzentration wie die Mutterlauge verdünnt worden war, gewaschen. Die Waschflüssigkeit wurde mit dem Filtrat vermischt, worauf 0,5 Volumenteile Chloroform unter Rühren zugesetzt wurden. Nach 30 Minuten hatten sich 2 Phasen gebildet Die schwerere Phase wurde abgetrennt und mit 0,5 Volumenteilen 99,5%igen Äthanols und Ve Volumenteil Chloroform vermischt Es bildeten sich zwei Phasen, die nach 2 Stunden getrennt wurden. Die schwere Phase wurde mit einem Zehntel Volumenleil Wasser, einem halben Volumenteil 99,5%igen Äthanols und einem sechstel Volumenteil Chloroform vermischt Die schwerere der beiden sich 2υ bildenden Phasen wurde nach 2 Stunden abgetrennt Ihr Volumen betrug 190 ml. Die abgetrennte Phase wurde fünfmal mit 95 ml Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet, um Acetonreste zu entfernen. Das getrocknete Produkt wurde mit 10 ml destilliertem Wasser verdünnt, um eine geeignete Viskosität zu erhalten.

Ausbeute: 118 g. Das Produkt wurde als SEG 33/71 Fl 1 bezeichnet.

Analyse:

30

Gewichtsverlust beim Trocknen 20,6%

Gehalt an Na⁺ 5,9%, berechnet auf die trockene Probe

Gehalt an Cl - 8,8%, berechnet auf die trockene

Probe i^r>

Polymer Q aus Pentaerythrit, Epichlorhydrin
und Gluconsäurelacton

Einem 3-1-Rundkolben mit Rührer, Tropftrichter, Thermometer und Kühler wurden bei 40⁰C 75 ml destilliertem Wasser, 30 g NaOH, 75 g Gluconsäurelacton und 150 g Pentaerythrit zugesetzt.

Die Temperatur des Gemisches wurde auf 75° C gesteigert 120 Minuten nach Beginn wurde die Temperatur auf 85°C angehoben und 185 Minuten nach Beginn wieder auf 75° C gesenkt.

Während 55 Minuten wurden 100 ml Epichlorhydrin zugesetzt Außerdem wurden 135 Minuttn nach Beginn 25 ml und 165 Minuten nach Beginn 20 ml zugegeben.

75 g NaOH wurden in destilliertem Wasser auf ein Endvolumen von 300 ml aufgelöst. Die erhaltene Natronlauge wurde in Portionen von 10 ml 90, 95 und 100 Minuten und in Portionen von 20 ml 105, 115, 120 125,130,145,150,155,160,180,185,190 und 195 Minuten und schließlich in einem Anteil von 10 ml 200 Minuten nach dem Beginn zugesetzt, d. h. nach dem Beginn der Zugabe des ersten Epichlorhydrinanteils.

Nach 210 Minuten wurde das Reak'.ionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, worauf 6-m HCl zugesetzt wurde, bis der pH-Wert 0,7 war. Die Lösung wurde unter Verwendung von destilliertem Wasser auf 1050 ml verdünnt, worauf 2625 ml Äthanol (99,5%ig) unter heftigem Rühren zugesetzt wurden. Man ließ das Gemisch sich über Nacht trennen. Die ausgefällte weiße und kristalline feste Phase wurde von der klaren Mutterlauge durch Filtration abgetrennt. Die Mutterlauge wurde im Vakuum auf 600 ml eingedampft, wonach 1-m NaOH zugesetzt wurde, bis der pH-Wert 1,0 betrug. Das Eindampfen wurde fortgesetzt, bis das Volumen etwa 280 ml war. Die während des Eindampfens ausgefällten Salzkristalle wurden abfiltriert und mit Äthanol der gleichen Konzentration wie die Mutterlauge gewaschen. Die Waschflüssigkeit wurde mit dem Filtrat vermischt, worauf 30 ml destilliertes Wasser zugesetzt wurden. Zu dem so erhaltenen Gemisch wurden 825 ml Äthanol (99,5%) und 412 ml Chloroform zugegeben. Es bildeten sich zwei Phasen. Die schwerere Phase wurde abgetrennt und stand über Nacht worauf die ausgefällten Salzkristalle durch Filtration entfernt wurden. Die Kristalle wurden mit verdünntem Äthanol (5 Anteile von 99,5%igem Äthanol und 1 Anteil destilliertes Wasser) gewaschen. Die Waschflüssigkeit wurde mit dem Filtrat vermischt. wobei man ein Gesamtvolumen von 245 ml erhielt. 5 ml Äthanol (99,5%ig) und 70 ml Chloroform wurden zugesetzt worauf sich zwei Phasen bildeten. Die schwerere Phase (Volumen 140 ml) wurde abgetrennt und mit 5 ml destilliertem Wasser, 70 ml Äthanol (99,5%ig) und 85 ml Chloroform vermischt. Es bildeten sich zwei Phasen. Die schwerere dieser Phasen wurde abgetrennt und dreimal mit 1 Volumenteil Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet, um Acetonspuren zu entfernen. Das getrocknete Produkt wurde mit 25 ml destilliertem Wasser verdünnt, um einen leichter zu handhabenden Sirup zu erhalten. Ausbeute 80 g.

Analyse:

Gewichtsverlust beim Trocknen 29,5%
Gehalt an Na⁺ 4,1 % (Gewicht/Gewicht)
Gehalt an Cl-6,5% (Gewicht/Gev.;cht)

Polymer R aus Dulcit, Gluconsäurelacton
und Epichlorhydrin

Einem Rundkolben mit Rührer, Tropftrichter, Thermometer und Kühler wurden bei 50° C 30 ml destilliertes Wasser, 12 g NaOH. 30 g Gluconsäurelacion und 60 g Dulcit zugesetzt

40 ml Epichlorhydrin wurden kontinuierlich während 48 Minuten zugegeben. Die Temperatur wurde während 30 Minuten auf 75°C gesteigert und bis 165 Minuten iui dieser Höhe gehalten. Nach 165 Minuten wurde die Temperatur auf 85°C erhöht Nach 300 Minuten wurrie die Temperatur wieder auf 75°C erniedrigt. Die Zeit wurde vom Beginn der Epichlorhydrinzugabe berechnet Die Polymerisation wurde unter wirksamem Rühren durchgeführt. Außer den oben aufgeführten Reagentien wurden folgende Mengen an NaOH und Epichlorhydrin zugegeben:

17 g NaOH in fester Form

10,1 g NaOH, gelöst in destilliertem Wasser auf 14 ml

18 ml Epichlorhydrin

Die Zugabe erfolgte portionsweise nach dem folgenden Schema:

Zeit	Epichlorhydrin	NaOH in fester	NaOH-
		Form	Lösung
(min)	(ml)	(gi	(ml)
60		1
75		1
90		1

Fortsetzung

Iipichlorhydrin

NaOH in fester
I urin

NaOH-Lüsung

(ml)

120
150
165
180
195
210
225
240
255
270
285
300
315

10

2,8 2,8

2,8
2,8
2,8

415 Minuten nach Beginn der Epichlorhydrinzugabe wurde das Reaktionsgemisch auf 60⁰C gekühlt. Es wurden 5 ml 4-m HCl langsam unter fortgesetztem Kühlen und Rühren zugesetzt. Danach wurde 6-m HCl bis zu einem pH-Wert von 0,9 zugegeben. Das angesäuerte Reaktionsgemisch wurde filtriert und der Rückstand auf dem Filter mit 10 ml Äthanol, das mit einem Volumentei! Wasser verdünnt war, gewaschen. Die Waschflüssigkeit wurde mit dem Filtrat vermischt, das anschließend mit Wasser auf ein Volumen von 200 ml ausschließlich des Volumens des in der Waschflüssigkeit enthaltenen Äthanols verdünnt. 500 ml 99,5%igen Äthanols wurden unter Rühren zugegeben, worauf man das Gemisch über Nacht stehen ließ. Die Mutterlauge wurde abgegossen und der Rest, der aus einem kristallhaltigen Sirup bestand, wurde filtriert. Der Rückstand auf dem Filter wurde mit 30 ml Äthanol gewaschen, das auf die gleiche Konzentration wie die Mutterlauge verdünnt war. Die Waschflüssigkeit wurde mit dem Filtrat, dessen ursprüngliches Volumen 93 ml betrug, vermischt. Es wurden 9 ml Wasser und 186 ml 99,5%iges Äthanol zugesetzt. Nach 90 Minuten wurde die Mutterlauge von dem gebildeten Sirup mit einem Volumen von 60 ml abgegossen. Der Sirup wurde mit 12 ml Wasser und 120 ml 99,5%igen Äthanols vermischt. Man ließ das Gemisch 30 Minuten stehen. Die Mutterlauge wurde erneut abgegossen und der Sirup mit einem Volumen von 55 ml mit 11 ml Wasser und 110 ml 99,5%igem Äthanol vermischt Nach 30 Minuten hatten sich 50 ml Sirup gebildet der von der Mutterlauge abgetrennt wurde. Der Sirup wurde mit dreimal 25 ml 99,5%igen Äthanols gewaschen, worauf er im Vakuum bei 40° C während 45 Minuten getrocknet wurde, um das Äthanol zu entfernen. Das getrocknete Produkt wurde mit Wasser auf 46 g verdünnt

Analyse:

Gewichtsverlust beim Trocknen 19,4%

Gehalt an Na⁺ 3,5%, berechnet auf die getrocknete Probe

Gehalt an Cl- 5,2%, berechnet auf die getrocknete Probe

Polymer S aus Mannit, Gluconsäurelacton und Epidilorhydrin

Einem Rundkolben mit Rührer, Tropftrichter, Thermometer und Kühler wurden bei 45°C 150 ml destilliertes Wasser, 60 g NaOH, 150 g Gluconsäurelacton und 300 g Mannit zugesetzt.

350 ml Epichlorhydrin wurden kontinuierlich während 50 Minuten zugegeben. Die Temperatur wurde wahrend 60 Minuten, berechnet vom Beginn der Zugabe des Epichlorhydrins, auf 85°C gesteigert. Die Polymerisation wurde unter wirksamem Rühren durchgeführt. Außer den oben erwähnten Reagentien wurden die folgenden Mengen an NaOH und Epichlorhydrin zugesetzt:

161g NaOH in fester Form 50,6 g NaOH, gelöst in destilliertem Wasser auf

70 ml
90 ml Epichlorhydrin

Die Zugabe erfolgte portionsweise nach dem folgenden Schema:

Zeit Epichlor-

hvdrin

(min)

(ml)

NaOH in fester Form

(g)

NaOH-Lösung

(ml)

60
75
90
105

3-, 120
135
150
165

180
182
195
210

5 225
240
255
270

so 285
300
315

50

10
12
18
18
18
20
20

10
10
10
10

40

14 14

14 14 14

430 Minuten nach Beginn der ersten Epichlorhydrin zugabe wurde das Reaktionsgemisch auf 60° C gekühlt 25 ml 4-m HCl wurde;" langsam unter kontinuierlichen-Kühlen und Rühren zugesetzt Danach wurde 6-m HC bis zu einem pH-Wert von 0,4 zugegeben. Da!

angesäuerte Reaktionsgemisch wurde filtriert und dei Rückstand auf dem Filter mit 100 ml verdünnten· Äthanol (1 Teil Äthanol und 1 Teil destilliertes Wasser gewaschen. Die Waschflüssigkeit wurde mit dem Filtrat das mit destilliertem Wasser auf ein Volumen vor 1025 ml ausschließlich des in der Waschflüssigkeil enthaltenen Äthanols verdünnt wurde, vermischt 256C ml 99,5%igen Äthanols wurden unter Rühren zugesetzt worauf das Gemisch Ober Nacht stehen blieb. Die

Mutterlauge wurde nun abgegossen und der Rest, der aus einem kristallhaltigen "irup bestand, abi'iitriert. Der Rückstand auf dem Filter wurde mit 75 ml Äthanol, das mit Wasser auf die gleiche Konzentration wie die Mutterlauge verdünnt worden war, gewaschen. Die -> Waschflüssigkeit wurde mit dem Filtrat, dessen ursprüngliches Volumen 750 ml betrug, vermischt. 150 ml destilliertes Wasser und 1500 ml 99,5%igen Äthanols wurden unter Rühren zugesetzt. Nach 60 Minuten wurde die Mutterlauge abgegossen und in hinterließ den gebildeten Sirup mit einem Volumen von 370 ml. Der Sirup wurde mit 74 ml destilliertem Wasser und 740 ml 99,5%igen Äthanols vermischt. Man ließ das Gemisch 30 Minuten stehen. Die Mutterlauge wurde abgegossen und der Sirup mit einem Volumen von 320 π ml und 32 ml destilliertem Wasser und 160 ml 99,5%igem Äthanol vermischt. Nach 60 Minuten wurde die Mutterlauge abgegossen und der Sirup mit zweimal 16OmI 99,5%igen Äthanols und mit fünfmal 160 ml Aceton gewaschen. Der gewaschene Sirup wurde im jo Vakuum bei 45°C 2 Stunden getrocknet, um Acetonreste zu entfernen. Das getrocknete Produkt wurde danach mit destilliertem Wasser auf 271 g verdünnt.

Analyse: 2>

Gewichtsverlust beim Trocknen 19,9% Gehaltan Na⁺ 3,1%, berechnet auf die getrocknete Probe

Gehalt an Cl- 4,5%, berechnet auf die getrocknete Probe "'

Polymer T auf Glycerin, Gluconsäurelacton und Epichiorhydrin

r>

Einem 3-1-Rundkolben mit Rührer, Tropftrichter, Thermometer und Kühler wurden bei etwa 40°C 150 ml destilliertes Wasser, 60 g NaOH, 150 g Gluconsäurelacton (99,5%ig) und 300 g Glycerin (99,5%ig) zugesetzt.

Die Temperatur wurde auf 75°C gesteigert, und diese 4« Temperatur wurde während der gesamten Synthese beibehalten. 400 ml Epichiorhydrin wurden in Portionen von 50 ml 0, 15, 90, 150, 210, 255, 300 und 330 Minuten nach der ersten Epichlorhydrinzugabe zugesetzt. Jede Zugabe erfolgte während 10 Minuten. Außerdem wurden 205 g NaOH in der Form von Blättchen folgendermaßen zugesetzt: 5 g nach 15 Minuten, 10 g nach 30, 45, 60, 75, 105, 120, 135, 165, 180, 195, 225, 240, 255,270,285,300,315,330,345 und 360 Minuten nach der ersten Epichlorhydrinzugabe. 390 Minuten nach der ersten Epichlorhydrinzugabe wurde das Reaktionsgemisch auf 6O⁰C gekühlt. 50 ml 4-m HCl und 212 ml 6-m HCl wurden zugesetzt, während das Kühlen auf Raumtemperatur fortgesetzt wurde. Nach diesen Säurezugaben betrug der pH-Wert 1,0 und das Volumen 1180 ml. 20 ml destilliertes Wasser und 3000 ml Äthanol (99,5%ig) wurden unter Rühren zugesetzt, worauf man das Gemisch über Nacht absitzen ließ. Es bildeten sich zwei Phasen. Die ausgefällte weiße und kristalline feste' Phase wurde von der klaren Mutterlauge durch t>o Filtration abgetrennt und mit dreimal 50 ml Äthanol (99,5%ig) gewaschen. Die Waschflüssigkeit wurde mit dem Filtrat vermischt und ergab ein Gesamtvolumen von 3900 ml. 780 ml (Vs Volumenteil) Chloroform wurden unter heftigem Rühren zugegeben. Nach 30 Minuten existierte noch eine Phase, und es wurde eine weitere Menge von 468 ml Chloroform zugesetzt (Die Chloroformmenge, die erforderlich war, um zwei Phasen zu erhalten, wurde durch Titration bestimmt.) Nach 3 Stunden hatte sich das Gemisch in zwei Phasen getrennt. Die schwere Phase (Volumenteil 500 ml) wurde mit 250 ml Äthanol (99,5%ig) und mit 83 ml Chloroform ('/6 Volumenteil von 500 ml) vermischt. Man ließ das Gemisch über Nacht stehen, wobei sich zwei Phasen bildeten. Die schwere Phase (Volumen 420 ml) enthielt weiße Kristalle, die durch Filtration entfernt wurden. Das Filtrat wurde mit 210 ml ('/2 Volumenteil) Äthanol (99,5%ig) und 70 ml ('/β Volumenteil) Chloroform vermischt. Nach 2 Stunden wurde die gebildete schwere Phase (Volumen 330 ml) mit 33 ml destilliertem Wasser, 165 ml Äthanol (99,5%ig) und 55 ml Chloroform vermischt. Nach 30 Minuten wurde die gebildete schwere Phase (Volumen 280 ml) abgetrennt und mit 14 ml (1/20 Volumenteil) destillierten Wassers und mit 140 mi Aceton vermischt, worauf sie im Vakuum bei 40 bis 50° C getrocknet wurde.

Ausbeute 162,2 g (es sei festgestellt, daß diese Ausbeute durch Eindampfen und weitere Behandlung der leichten Phasen erhöht werden kann).

Analyse:

Gewichtsverlust beim Trocknen 5,2%
Gehalt an Na⁺ 2,6% (Gewicht/Gewicht)
Gehalt an Cl- 4,1 % (Gewicht/Gewicht)

Beispiel 1

In 113 ml destilliertem Wasser wurden 154 g Polymer F und 45 ml Milchsäure aufgelöst. Eine getrennte Lösung von 144 g NaOH in 600 ml destilliertem Wasser wurde hergestellt. Von dieser NaOH-Lösung wurden 75 ml zu dem Gemisch von Polymerisat und Milchsäure zugesetzt. Nach Erhitzen des so erhaltenen Gemisches auf 80°C unter Rühren in einem geschlossenen 2-1-Rundkolben mit Umlenkblechen wurden 9 Anteile von jeweils 45 ml der Natronlauge zugesetzt. Nach der Zugabe eines jeden solchen Anteiles wurden 30 ml einer 1,88-m Lösung von Eisen(lll)-chlorid zugegeben. Die Zugaben erfolgten tropfenweise während 1 Minute bei der Natronlauge und während 2 Minuten bei der Eisen(III)-chloridlösung. Die Zugaben von NaOH-Lösung und Eisen(III)-chloridlösung erfolgten in Abständen von 2 Minuten. Nach Zugabe des neunten Anteils von Eisen(lll)-chloridlösung wurden 83 ml der NaOH-Lösung zugesetzt. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wurde danach 35 Minuten unter Rühren auf 8O⁰C gehalten, worauf das Reaktionsgemisch auf 25° C gekühlt wurde. Die Lösung wurde danach auf 1125 ml verdünnt. Zu der verdünnten Lösung wurden 2550 ml 95%igen Äthanols während 20 Minuten unter Rühren zugesetzt. Danach wurde das Rühren 10 Minuten fortgesetzt Nach 60 Minuten wurde die Mutterlauge von dem ausgefällten Niederschlag abgesaugt, und der Niederschlag wurde mit 450 ml 63%igen Äthanols gewaschen. Danach wurde der Niederschlag in 675 ml destilliertem Wasser einer Temperatur von 4O⁰C in einem geschlossenen 1-1-Kolben unter Rühren aufgelöst Nunmehr wurde die Temperatur während 30 Minuten auf 80° C gesteigert, wonach das Gemisch unter Rühren 30 Minuten auf 8O⁰C erhitzt wurde. Die Lösung wurde auf 25° C gekühlt und der pH-Wert unter Verwendung von 6n-HCl auf 6,8 eingestellt Danach wurde der während der Reaktion gebildete unlösliche Niederschlag durch Zentrifugieren während 2 Minuten abgetrennt Dieser Niederschlag wog in trockenem Zustand 30 g. Die Lösung wurde danach durch ein

Seitzfilter 3/1250 filtriert. Das Filtrat wurde auf 1050 rnl mit destilliertem Wasser verdünnt, und 2300 ml 95%igen Äthanols wurden tropfenweise während 20 Minuten unter Rühren zugesetzt, worauf das Rühren noch 2 Minuten fortgesetzt wurde. Den erhaltenen Niederschlag ließ man 15 Stunden stehen, wonach die Mutterlauge von dem ausgefällten Niederschlag abgesaugt und der Niederschlag dreimal mit 450 ml 63%igen Äthanols und dreimal mit 450 ml 95%igen Äthanols gewaschen wurde. Der Niederschlag wurde im Vakuum bei 40° C getrocknet, worauf 72,8 g eines getrockneten Präparates mit einem Eisengehalt von 243 Gew.-%, berechnet auf das trockene Präparat, erhalten wurden.

41,2 g des so erhaltenen getrockneten Präparates wurden in Anteilen während 15 Minuten zu 170 ml destillierten Wassers einer Temperatur von 80" in einem geschlossenen 250-ml-Rundkolben unter Rühren zugesetzt. Die Temperatur wurde danach 250 Minuten auf 80° C gehalten, worauf die Lösung auf 25⁰C gekühlt wurde. Die Lösung wurde auf 200 ml verdünnt Nach der Filtration wurde die Lösung auf 10-ml-Injektionsflaschen abgefüllt, die 20 Minuten bei 120°C sterilisiert wurden. Die erhaltene Eisenlösung besaß einen Gesamtgehalt von Eisen von 48,8 mg/ml, einen Gehalt an Eisen(ll) von 0,70 mg/ml, eine Viskosität von 5,4 eps und einen pH-Wert von 7,47. Die Resorption des Eisens in Kaninchen nach einer Injektion von 20 mg Eisen je kg Körpergewicht betrug 63% nach 24 Stunden und 88% nach 7 Tagen. Nach 24 Stunden waren 16% des Eisens ausgeschieden.

Die so erhaltene Injektionslösung wurde hinsichtlich der Toxizität, der Eisenresorption und der Eisenausscheidung durch die Nieren mit dem Handelsprodukt »jeetofer« gemäß der CAPS 6 59 420 verglichen.

Akute Toxizität LD₅₀

Substanz

LD50 (mg/kg Körpergewicht) bei der Maus

Verabreichung

i. p. i. v. subkutan

lnjektionslösung 300-500 1000 2000 nach der Erfindung

»Jeetofer« 35-50 35-50 35-50

CA-PS 659 420

Resorbierbarkeit des Eisens bei Versuchen mit Kaninchen

Zeit nach der »Jeetofer« Injektionslösung

Verabreichung CA-PS 659420 nach der Erfindung

Resorbiertes Eisen (% berechnet auf insgesamt verabreichtes Eisen)

7 Tage ca. 80 88

Über die Nieren ausgeschiedenes Eisen (% berechnet auf insgesamt verabreichtes Eisen)

24 Stunden ca. 30 16

Beispiel 2

Ein trockenes Eisenpräparat wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie in Beispiel 1 beschrieben ist, jedoch unter Verwendung des Polymers E und von nur 6 Anteilen der Lösungen von Eisen(III)-chlorid und Natriumhydroxid. Außerdem wurde die Endzugabe von 83 ml NaOH-Lösung weggelassen. Das Verhältnis der

^r> Gramme des Polymers als organische Trockensubstanz zu den Grammen Eisen war daher 5,44 statt 3,61. Nur 0,3 Gramm Niederschlag wurden während der Reaktion gebildet, und ein Zentrifugieren der Lösung wurde weggelassen. Man erhielt 79,1 g getrocknetes Eisenpräparat. Der Eisengehalt betrug 22,1 Gew.-%, berechnet auf das getrocknete Eisenpräparat.

Von dem erhaltenen getrockneten Eisenpräparat wurde eine lnjektionslösung analog zu Beispiel 1 hergestellt. Der Gesamteiscngehalt in der erhaltenen Injektionslösung betrug 51,8 mg/ml, der Gehalt an Eisen(II) betrug 0,36 mg/ml, die Viskosität 7,82 eps und der pH-Wert 7,62.

Die Resorption in Kaninchen nach einer Injektion von 20 mg Eisen je kg Körpergewicht betrug 68% nach 24 Stunden und 89% nach 7 Tagen. Nach 24 Stunden waren 21% des verabreichten Eisens ausgeschieden.

Beispiel 3

1,52 kg Polymer E und 0,45 1 Milchsäure wurden in

:?5 1,125 1 destilliertem Wasser aufgelöst. Eine getrennte Lösung von NaOH wurde durch Auflösen von 1,15 kg NaOH in 4,8 1 destilliertem Wasser hergestellt, 0,745 1 der NaOH-Lösung wurden zu der Lösung von Polymer und Milchsäure zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde unter Rühren in einem säurebeständigen 30-1-Kocher, ausgestattet mit Umlenkflächen, auf 8O⁰C erhitzt, wonach 6 Anteile von jeweils 0,45 1 der NaOH-Lösung zugesetzt wurden. Nach jeder NaOH-Zugabe wurden 0,3 1 einer 1,88 m Lösung von

Eisen(III)-chlorid zugegeben. Die Zugaben erfolgten tropfenweise während 1 Minute bei dem Natriumhydroxid und während 2 Minuten bei der Eisen(III)-chloridlösung. Die Zugaben von NaOH-Lösung und Eisen(III)-chloridlösung erfolgten mit zweiminütigen Abständen.

Eine Minute nach Zugabe des letzten Anteils Eisen(HI)-chlorid wurden 0,95 1 der NaOH-Lösung zugesetzt. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wurde danach 35 Minuten auf 8O⁰C gehalten, wobei noch gerührt wurde, worauf das Reaktionsgemisch auf 25°C gekühlt und mit 9,2 1 destillierten Wassers verdünnt wurde. Zu der verdünnten Lösung wurden 21 1 95%igen Äthanols während 20 Minuten unter heftigem Rühren zugesetzt, worauf das Rühren 10 Minuten fortgesetzt wurde. Nach 60 Minuten wurde die Mutterlauge von dem ausgefällten Niederschlag abgesaugt, der danach mit 4,5 1 63%igen Äthanols gewaschen wurde. Der gewaschene Niederschlag wurde zu 4,20 1 destilliertem Wasser bei 70° C in dem Reaktionskessel zugesetzt, wonach die Temperatur während 30 Minuten auf 8O⁰C gesteigert wurde. Danach wurde die Temperatur weitere 30 Minuten auf 8O⁰C gehalten. Während des gesamten Auflösungsprozesses betrug die Rührgeschwindigkeit 235 Umdrehungen je Minute. Nach dem Kühlen auf 25° C wurde der pH-Wert auf 6,8 unter 6n-HCl eingestellt, wonach die Lösung durch ein Seitz-Filter 3/1250 filtriert und auf 6,48 1 verdünnt wurde. Zu dieser Lösung wurden 14,1 1 95%igen Äthanols unter Rühren während 20 Minuten zugesetzt. Nach einem Rühren während weiterer 2 Minuten ließ man den Niederschlag 15 Stunden stehen. Der Niederschlag wurde dreimal mit 4,5 1 63%igen Äthanols und dreimal mit 4,5 1 95%igen Äthanols gewaschen, wonach er im Vakuum bei 45° C getrocknet wurde und 730 g getrocknetes Eisenpräparat

mit einem Eisengehalt von 19,9 Gew.-%, berechnet auf das Trockenpräparat, ergab.

Aus dem getrockneten Präparat wurde eine Injektionslösung auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt Der Gesamteisengehalt der erhaltenen Injektionsiösung betrug 56,0 mg/ml. Der Gehalt an Cisen(II) betrug 1,92 mg je ml. Die Viskosität der Injektionslösung war 6,54 cps und der pH-Wert lag bei 7,45. Die Resorption in Kaniiic'nen nach einer Injektion von 20 mg Eisen je kg Körpergewicht betrug ni 72% nach 24 Stunden und 93% nach 7 Tagen. Nach 24 Stunden waren 24% des verabreichten Eisens, ausgeschieden.

Beispiel 4

!5

67,2 g Polymer E imd 20 ml Milchsäure wurden in 50 ml destilliertem Wasser aufgelöst. Eine getrennte Lösung vor· 80 g NaOH in 400 mi destilliertem Wasser wurde hergestellt. Von dieser NaOH-Lösung wurden 40 ml zu der Lösung von Polymer und Milchsäure zugesetzt. Das erhaltene Gemisch würde unter Rühren auf 80° C erhitzt, wonach 9 Anteile von jeweils 24 ml der NaOH-Lösung zugesetzt wurden. Nach jeder Zugabe von NaOH-Lösung wurden 14 ml der Eisen(III)-chloridlösung, die durch Auflösen von 60 g FeCh · 6 H2O in 90 ml destilliertem Wasser hergestellt worden war, zugesetzt. Die 18 Anteile von NaOH-Lösung und Eisen(!!I)-chlorid!ösung wurden während 25 Minuten zugegeben. 5 Minuten danach wurden 45 ml der NaOH-Lösung zugesetzt, worauf die Temperatur weitere 35 Minuten unter fortgesetztem Rühren auf 8O⁰C gehalten wurde. Danach wurde das Gemisch auf 25° C gekühlt und mit destilliertem Wasser auf 550 ml verdünnt. Zu der verdünnten Lösung wurden 1100 ml 99,5%igen Äthanols zugesetzt. Nach 30 Minuten wurde die Mutterlauge von dem ausgefällten Niederschlag, der sich gebildet hatte, abgesaugt, und der Niederschlag wurde mit 200 ml verdünnten Äthanols (Äthanol und Wasser in den Mengenverhältnissen von 2:1) gewaschen. Der gewaschene Niederschlag wurde in Anteilen während 15 Minuten und unter heftigem Rühren zu 300 ml destillierten Wassers einer Temperatur von 8O⁰C zugesetzt. Die Temperatur wurde danach weitere 30 Minuten unter Rühren auf 8O⁰C gehalten. Nunmehr wurde die Lösung auf 25° C gekühlt und der pH-Wert der Lösung unter Verwendung von 96 ml 2 n-HCl auf 6,2 eingestellt. Die neutralisierte Lösung wurde filtriert. Die Lösung wurde mit destilliertem Wasser auf 450 ml verdünnt. Zu dem verdünnten Filtrat wurden 900 ml 99,5%igen Äthanols unter heftigem Rühren zugesetzt. Nach 30 Minuten wurde die Mutterlauge von dem erhaltenen Niederschlag abgesaugt. Den Niederschlag ließ man 15 Stunden stehen. Danach wurde der Niederschlag in destilliertem Wasser auf gleiche Weise, wie oben beschrieben, aufgelöst Nach dem Kühlen und Filtrieren wurde die Lösung auf 350 ml mit destilliertem Wasser verdünnt, und 700 ml 99,5%igen Äthanols wurden unter Rühren zugesetzt. Nach 30 Minuten wurde die Mutterlauge von dem ausgefällten Niederschlag abgesaugt, und der Niederschlag wurde dreimal mit 200 ml Äthanol und Wasser (im Mengenverhältnis 2:1) und dreimal mit 99,5%igem Äthanol gewaschen. Der erhaltene Niederschlag wurde im Vakuum getrocknet und ergab 27,4 g trockenes Präparat mit einem Eisengehalt von 27,6 Gew.-%, berechnet auf das trockene Präparat

25,4 g des so erhaltenen getrockneten Eisenpräparates wurden in Anteilen zu 130 ml destillierten Wassers bei 80°C während 15 Minuten und unter Rühren zugesetzt Die Temperatur wurde weitere 50 Minuten auf 8O⁰C gehalten, wonach die Lösung auf 25° C gekühlt wurde. Die Lösung wurde auf 140 mi \ erdünnt. Nach dem Filtrieren durch eine Filterplatte "id ein 0,65 μ Membranfilter wurde die Lösung auf 10-ml-Injektionskolben abgefüllt, die 20 Minuten bei 12O⁰C sterilisiert wurden. Die erhaltene Eisenlösung besaß einen Gesamteisengehalt von 49,7 mg/ml, einen Gehalt an Eisen(M) von 0,9 mg/ml, eine Viskosität von 6,1 cps, eine Gefrierpunktserniedrigung von 0.3⁰C und einen pH-Wert von 7,13. Die Resorption in Kaninchen nach einer Injektion von 20 mg Eisen je kg Körpergewicht betrug 56% nach 24 Stunden und 93% nach 7 Tagen. Die Ausscheidung nach 24 Stunden betrug 9%.

Beispiel 5

Polymer E entsprechend 40 g organischer Trockensubstanz wurde in 300 ml destillierten Wassers bei Raumtemperatur aufgelöst. Eine Lösung, die aus 60 g FeCl₃ 6 H₂O, gelöst in 100 ml destilliertem Wasser, bestand, wurde mit der Polymerlösung bei Raumtemperatur vermischt Zu dem so erhaltenen Gemisch wurden unter heftigem Rühren 960 ml 1-m NaOH-Lösung zugesetzt, wobei die Temperatur der Reaktionslösung 30⁰C nicht übersteigen durfte. Nach 45 Minuten bei Raumtemperatur wurde die Temperatur des Gemisches auf 8O⁰C gesteigert Das Gemisch wurde während 20 Minuten auf dieser Temperatur gehalten, worauf es auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert wurde. Das Filtrat wurde mit destilliertem Wasser auf 1500 ml verdünnt, wonach 3000 ml 99,5%igen Äthanols unter heftigem Rühren zugesetzt wurden. Nach 20 Minuten wurde der gebildete Niederschlag abfiltriert und in einem Gemisch von 600 ml destilliertem Wasser, 10 g Polymer, berechnet als organische Trockensubstanz, und 20 ml 1-m NaOH gelöst Die Temperatur wurde auf 80° C gesteigert und dort während 25 Minuten gehalten, wonach die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt wurde. Nach dem Kühlen wurde die Lösung durch eine Seitz-Filterplatte EKS filtriert Das Filtrat wurde mit destilliertem Wasser auf 1000 ml verdünnt, wonach unter heftigem Rühren 2000 ml 99,5%igen Äthanols zugesetzt wurden. Nach 90 Minuten wurde der Niederschlag filtriert und auf gleiche Weise noch einmal aufgelöst, erhitzt und gekühlt Zu der so erhaltenen gekühlten Lösung wurde langsam und unter Rühren 1-m HCl zugesetzt bis der pH-Wert der Lösung 7,0 betrug, wonach die Lösung mit destilliertem Wasser auf 1000 ml verdünnt wurde. Danach wurden 2000 ml 99,5%igen Äthanols unter Rühren zugesetzt Nach 60 Minuten wurde der erhaltene Niederschlag abfiltriert und gewaschen, zunächst mit 100 ml Äthanol der gleichen Konzentration wie die Mutterlauge und dann mit 100 ml 75%igen Äthanols. Der Niederschlag wurde danach dreimal mit 150 ml 99,5%igen Äthanols gewaschen, worauf er im Vakuum während 3 Stunden bei 50°C getrocknet wurde. Ausbeute: 35,6 g getrocknetes Präparat mit einem Gesamtgehalt an Eisen von 28,8 Gew.-%, bezogen auf das trockene Eisenpräparat

Einem 500-ml-Rundkolben mit Rührer, Kühler und Thermometer wurden 130 ml destilliertes Wasser zugesetzt, und dieses wurde auf 80° C erhitzt 26,0 g des oben erhaltenen getrockneten Präparates wurden zu dem destillierten Wasser während 10 Minuten unter Rühren zugesetzt Das erhaltene Gemisch wurde während 60 Minuten, berechnet vom Beginn der Zugabe des Trockenpräparates, auf 80° C gehalten. Danach

wurde die Lösung auf Raumtemperatur gekühlt, und der pH-Wert wurdemit 1-m HCl auf e;va 7,7 eingestellt. Das Volumen der Lösung wurde mit destilliertem Wasser auf 150 ml eingestellt, wonach die Lösung filtriert wurde. Die filtrierte Lösung wurde auf Ampullen abgefüllt, die 20 Minuten bei 120° C sterilisiert wurden. Die erhaltene Injektionslösung besaß einen Gesamtgehalt an Eisen von 51,4 mg/ml, einen Gehalt an Eisen(II) von 0,57 mg/ml, eine Viskosität von 2,87 eps und einen pH-Wert von 7,84. Die Eisenresorption in Kaninchen- in muskeln nach 7 Tagen betrug 91%. Nach 24 Stunden waren 12% des verabreichten Eisens im Urin ausgeschieden. _n . ■ , _£
Beisp ι e ' 6

80 g organische Trockensubstanz von Polymer E wurden in 600 ml destilliertem Wasser aufgelöst. Ein Gemisch von 236 ml, 1,88-m FeCl₃-Lösung und 24 ml destilliertem Wasser wurde zugesetzt. 1440 ml 2 n-NaOH wurden während 60 Minuten unter heftigem Rühren bei Raumtemperatur zugegeben. Nachdem die NaOH-Lösung zugesetzt war, wurde die Lösung weitere 90 Minuten unter Rühren auf Raumtemperatur gehalten. Die Lösung wurde filtriert. Das Filtrat wurde auf 2400 ml verdünnt, 5600 ml 95%igen Äthanols wurden während 20 Minuten unter heftigem Rühren ;>·> zugesetzt, worauf der Schlamm 10 Minuten unter Rühren gehalten wurde. Nach 80 Minuten wurde der Niederschlag filtriert und in einem Gemisch von 1200 ml destillierten Wassers, 20 g Polymer E, berechnet als organische Trockensubstanz, und 40 ml 1 n-NaOH unter jn Rühren aufgelöst. Die Lösung wurde 90 Min. unter Rühren bei Raumtemperatur gehalten. 1 -m HCI wurde langsam unter Rühren zu der Lösung zugesetzt, bis der pH-Wert der Lösung 6,8 betrug. Die Lösung wurde durch eine Filterplatte filtriert. Das Filtrat wurde auf r, 2000 ml mit destilliertem Wasser verdünnt, worauf 4460 ml 95 volumen-%igen Äthanols während 20 Minuten und unter heftigem Rühren zugegeben wurden. Der Schlamm wurde 2 Minuten unter Rühren gehalten. Nach 16 Stunden wurde der Niedersclag abfiltriert und zunächst mit 200 ml 63 volumen-%igen Äthanols und dann mit 200 ml 71volumen-°/oigen Äthanols gewaschen. Der Niederschlag wurde dann dreimal mit 300 ml 95volumen-%igen Äthanols gewaschen und anschließend im Vakuum 12 Stunden bei 40" C getrocknet. Ausbeute: 65,2 g Trockensubstanz mit einem Gesamtgehalt an Eisen von 27,6 Gew.-%.

Einem 500-ml-Rundkolben mit Rührer, Kühler und Thermometer wurden 230 ml destilliertes Wasser zugesetzt, und dieses wurde auf 8O⁰C erhitzt. 48,2 g des -,0 wie oben erhaltenen Präparates wurden während 15 Minuten unter Rühren dem destillierten Wasser zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 65 Minuten, berechnet vom Beginn der Zugabe des trockenen Präparates, auf 8O⁰C gehalten. Die Lösung wurde auf 25^CC gekühlt und auf 250 ml verdünnt, worauf sie filtriert wurde. Die filtrierte Lösung wurde auf Ampullen abgefüllt, die 20 Min. bei 120° C sterilisiert wurden. Die erhaltene Injektionslösung besaß einen Gesamteisengehalt von 50,6 mg/ml, einen Gehalt von Eisen(II) von 1,21 mg/ml, eine Viskosität von 2,94 eps und einen pH-Wert von 6,78. Die Eisenresorption in K?ninchenmuskeln nach 7 Tagen betrug 83%, nach 24 Stunden waren 14% des verabreichten Eisens im Urin ausgeschieden.

Beispiel 7

80 g organische Trockensubstanz von Polymer E wurden in 600 ml destilliertem Wasser aufgelöst. Ein Gemisch von 236 ml 1,88-m FeCl₃ und 24 ml destilliertem Wassers wurde zugesetzt, und die Lösung wurde auf eine Temperatur von 4° C gekühlt 2880 ml 1 n-NaOH-Lösung von 4⁰C wurden unter heftigem Rühren während 60 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Kühlen in einem Eisbad auf eine Temperatur zwischen 4 und 9° C gehalten. Nachdem die NaOH-Lösung zugesetzt war, wurde die Lösung 60 Minuten unter Rühren auf 4° C gehalten. Die Temperatur wurde auf 25° C gesteigert und die Lösung filtriert und auf 3800 ml verdünnt 8860 ml 95%igen Äthanols wurden während 20 Minuten unter heftigem Rühren zugesetzt, worauf der Schlamm 10 Minuten unter Rühren gehalten wurde.

Nach 75 Minuten wurde der Niederschlag abfiltrien und in einem Gemisch von 1200 ml destilliertem Wasser, 20 g Polymer E berechnet als organische Trockensubstanz, und 40 ml 1 n-NaOH aufgelöst. Die Temperatur wurde während 30 Minuten auf 8O⁰C gesteigert und 30 Minuten auf 8O⁰C gehalten, worauf die Lösung auf 25⁰C gekühlt wurde. 1-m HCl wurde langsam zu der Lösung unter Rühren zugesetzt, bis der pH-Wert der Lösung 6,8 betrug. Die Lösung wurde durch eine Filterplatte filtriert. Das Filtrat wurde mit destilliertem Wasser auf 2000 ml verdünnt, worauf 4460 ml 95volumen-%igen Äthanols während 20 Minuten unter heftigem Rühren zugesetzt wurden. Der Schlamm wurde 2 Minuten unter Rühren gehalten. Nach 16 Stunden wurde der Niederschlag abfiltriert und zunächst mit 200 ml 63volumen-%igen Äthanols und sodann mit 200 m 71volumen-°/oigen Äthanols gewaschen. Der Niederschlag wurde dann dreimal mit 300 ml 95volumen· %igen Äthanols gewaschen und anschließend in einerr Vakuum 12 Stunden bei 40° C getrocknet.

Ausbeute 71 g Trockensubstanz mit einem Gesamt eisengehalt von 27,9 Gew.-%.

Einem 500-ml-Rundkolben mit Rührer, Kühler unc Thermometer wurden 170 ml destilliertes Wassei zugesetzt, und dieses wurde auf 8O⁰C erhitzt. 39,3 g de: obigen Präparates wurden während 15 Minuten untei Rühren dem destillierten Wasser zugesetzt. Das se erhaltene Gemisch wurde 65 Minuten, berechnet von Beginn der Zugabe des Trockenpräparates, auf 8O⁰C gehalten. Die Lösung wurde auf 25°C gekühlt und au 200 ml verdünnt, wonach sie filtriert wurde. Die filtriert« Lösung wurde auf Ampullen abgefüllt, die 20 Minuter bei 12O⁰C sterilisiert wurden. Die erhaltene Injektions lösung besaß einen Gesamteisengehalt von 49,8 mg/ml einen Gehalt an EisenilI) von 0,8 mg/ml, eine Vlskositä von 3,03 eps und einen pH-Wert von 7,84. Di< Eisenresorption im Kaninchenmuskel nach 7 Taget betrug 86%. Nach 24 Stunden waren 20% de: verabreichten Eisens im Urin ausgeschieden.

Beispiel 8

Eine Menge von Polymer O entsprechend 50 j organischer Trockensubstanz wurde in 300 ml destillier tem Wasser bei Raumtemperatur gelöst. Eine Lösung mit einem Gehalt von 60 g FeCI₃ · 6 H₂O, gelöst in 10( ml destilliertem Wasser, wurde mit der Polymerlösun§ bei Raumtemperatur vermischt. Zu dem so erhaltener Gemisch wurden unter heftigem Rühren 1440 m 1-m NaOH zugesetzt, wobei die Temperatur 30°C nichi übersteigen durfte. Nach 45 Minuten bei Raumtempera tür wurde die Temperatur des Gemisches auf 8O⁰C gesteigert. Die Temperatur des Gemisches wurde während 20 Minuten auf 8O⁰C gehalten, worauf aul

909 633/15!

Raumtemperatur gekühlt und filtriert wurde. Das Filtrat wurde mit destilliertem Wasser auf 2000 ml verdünnt, und dann wurden 6000 ml 99,5%igen Äthanols unter heftigem Rühren zugesetzt Nach 20 Minuten wurde der erhaltene Niederschlag abfiltriert und in einem Gemisch von 600 ml destillierten Wassers, 12,5 g Polymer, berechnet als organische Trockensubstanz, und 20 ml i.-m NaOH aufgelöst Die Temperatur wurde danach auf 80°C gesteigert und auf dieser Höhe während 25 Minuten gehalten, worauf die Lösung auf Raumtempe- 1» ratur gekühlt wurde. Zu der gekühlten Lösung wurde 1-m HCI unter heftigem Rühren zugesetzt, bis die Lösung einen pH-Wert von 7 besaß. Die Lösung wurde danach auf 1000 ml mit destilliertem Wasser verdünnt, worauf 2000 ml 99,5%iges Äthanol unter heftigem r. Rühren zugesetzt wurden. Nach 60 Minuten v. urde der erhaltene Niederschlag abfiltriert und mit 100 ml Äthanol gewaschen, das auf die gleiche Konzentration wie die Mutterlauge verdünnt worden war, und anschließend wurde noch dreimal mit 150 ml 99,5°/oigen jo Äthanols gewaschen. Der gewaschene Niederschlag wurde im Vakuum 3 Stunden bei 50⁰C getrocknet.

Ausbeute.42,6 g Produkt mit einem Gehalt von 26,6% Fe, bezogen auf die ursprüngliche Probe.

Einem 500-ml-Rundkolben mit Rührer, Thermometer r> und Kühler wurden 130 ml destilliertes Wasser zugesetzt, und dieses wurde auf 8O⁰C erhitzt. 28,2 g des obigen trockenen Eisenpräparates wurden während 10 Minuten unter Rühren zu dem Wasser zugesetzt. Die Temperatur des Gemisches wurde 65 Minuten, berech- so net vom Beginn der Zugabe des trockenen Eisenpräparates, auf 8O⁰C gehalten. Die erhaltene Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, der pH-Wert wurde auf 7,3 unter Verwendung von 1-m HCl eingestellt, und das Volumen wurde mit destilliertem Wasser auf 150 ml r» eingestellt. Danach wurde die Lösung filtriert. Das erhaltene Filtrat wurde auf Ampullen abgefüllt und 20 Minuten bei 120^c C im Autoklaven behandelt.

Analyse: _)o

Gesamtmenge an Fe 50,7 mg/ml
Menge an Fe²⁴ 0,46 mg/ml
Viskosität 5,8 cps
pH 8,0

Resorption an Fe durch den Kaninchenmuskel ⁴'

nach 7 Tagen 89%

Ausscheidung an Fe im Kanincheniirin während
der ersten 24 Stunden nach der Injektion 1 %.

Beispiel 9

Eine Menge des Polymers E entsprechend 70 g organischer Trockensubstanz wurde in 200 ml destilliertem Wasser aufgelöst. Eine Lösung aus 106,7 g Fe₂ >-> (SO₄) · (NH₄J₂SO₄ · 24 H₂O in 200 ml destilliertem Wasser wurde mit der Polymerlösung bei Raumtemperatur vermischt. Zu dem so erhaltenen Gemisch wurden unter heftigem Rühren 750 ml verdünntes Ammoniumhydroxid mit einem Gehalt von 75 ml konzentrierter mi Ammoniaklösung (28 bis 30% NH₃) zugesetzt. Danach wurden 500 ml verdünnte Ammoniumhydroxidlösung zugegeben, die 250 ml der oben erwähnten konzentrierten Lösung enthielten. Schließlich wurden 100 ml der konzentrierten Ammoniumhydroxidlösung zugesetzt, m Nach 65 Minuten bei Raumtemperatur wurde das Gemisch auf 6O⁰C erhitzt. Das Gemisch wurde 20 Minuten auf dieser Temperatur gehalten, worauf es auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert wurde. Das Filtrat wurde mit destilliertem Wasser auf 2000 ml verdünnt, worauf 4000 ml Äthanol (99,5%) unter heftigem Rühren zugesetzt wurden. Nach 20 Minuten wurde der erhaltene Niederschlag durch Filtration abgetrennt und mit dreimal 150 ml Äthanol, das auf die gleiche Konzentration wie die Mutterlauge verdünnt war, und mit 200 ml Äthanol, das auf 75% verdünnt war, und schließlich mit 200 ml Äthanol (99,5%ig) gewaschen. Der gewaschene Niederschlag wurde in einem Gemisch von 600 ml destilliertem Wasser, 17,5 g Polymer (organische Trockensubstanz) und 20 ml 1-m NaOH gelöst. Die Temperatur wurde auf 60°C gesteigert und 25 Minuten auf dieser Temperatur gehalten, worauf die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt wurde. Zu der gekühlten Lösung wurde 2-m HCl unier heftigem Rühren zugesetzt, bis der pH-Wert 6,6 betrug. Die Lösung wurde filtriert. Das Filtrat wurde auf 1000 ml mit destilliertem Wasser verdünnt, worauf 2000 ml Äthanol (99,5%ig) unter heftigem Rühren zugesetzt wurden. Der so erhaltene Niederschlag wurde filtriert und mit 100 ml Äthanol, das auf die gleiche Konzentration wie die Mutterlauge verdünnt worden war, mit 100 ml Äthanol, das auf 75% verdünnt worden war, und schließlich mit dreimal 150 ml Äthanol (99,5%) gewaschen. Der gewaschene Niederschlag wurde im Vakuum bei 50°C getrocknet. Ausbeute: 47,2%. Eisengehalt: 21,9%, berechnet auf die ursprüngliche Probe.

Beispiel 10

Eine Menge des Polymers E entsprechend 70 g organischer Trockensubstanz wurde in 200 ml destilliertem Wasser gelöst. Eine Lösung aus 50 g Fe₂(SO₄J₃ · XH₂O (entsprechend 12,4 g Eisen) und 200 ml destilliertem Wasser wurde mit der Polymerlösung bei Raumtemperatur vermischt. 750 ml verdünnte Ammoniumhydroxidlösung, die 75 ml konzentrierte Ammoniumhydroxidlösung (23—30% NH₃) enthielt, wurden unter heftigem Rühren zu der erhaltenen Lösung zugesetzt. Danach wurde eine weitere Menge von 500 ml verdünnter Ammoniumhydroxidlösung mit einem Gehalt von 250 ml der oben erwähnten konzentrierten Lösung zugesetzt. Schließlich wurden noch 100 ml konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung zugegeben. Nach 70 Minuten bei Raumtemperatur wurde die Temperatur des Gemisches auf 60° C gesteigert. Das Gemisch wurde auf dieser Temperatur 25 Minuten gehalten, wonach es auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert wurde. Das Filtrat wurde auf 2000 ml mit destilliertem Wasser verdünnt, worauf 4000 ml Äthanol (99,5%ig) unter heftigem Rühren zugesetzt wurden. Nach 30 Minuten wurde der erhaltene Niederschlag durch Filtration abgetrennt und mit dreimal 150 ml Äthanol, das auf die gleiche Konzentration wie die Mutterlauge verdünnt worden war, und mit 200 ml auf 75% verdünnten Äthanols und schließlich mit 200 ml Äthanol (99,5%) gewaschen. Der gewaschene Niederschlag wurde in einem Gemisch von 600 ml destillierten Wassers, 17,5 g Polymer (organische Trockensubstanz) und 20 ml 1 m NaOH aufgelöst. Die Temperatur wurde auf 6O⁰C gesteigert und 25 Minuten auf dieser Temperatur gehalten, worauf die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt wurde. Zu der gekühlten Lösung wurde 2-m HCl unter heftigem Rühren zugesetzt, bis der pH-Wert 6,3 betrug. Die Lösung wurde durch eine Seitz-Filterplatte EKS filtriert. Das Filtrat wurde auf 1000 ml mit destilliertem Wasser verdünnt.

worauf 2000 ml Äthanol (99,5%) unter heftigem Rühren zugesetzt wurden. Der erhaltene Niederschlag wurde filtriert, mit 100 ml Äthanol, das auf die gleiche Konzentration wie die Mutterlauge verdünnt, worden war, mit 100 ml auf 75% verdünnten Äthanols und schließlich mit dreimal 150 ml Äthanol (99,5%) gewaschen. Der gewaschene Niederschlag wurde im Vakuum bei 50°C getrocknet Ausbeute: 41,5 g, Eisengehalt: 22,7%, berechnet auf die ursprüngliche Probe.

Polymer P entsprechend 40 g organischer Trockensubstanz wurde in 300 ml destilliertem Wasser bei Raumtemperatur gelöst Eine Lösung mit einem Gehalt von 60 g FeCl₃ ■ 6 H₂O, gelöst in 100 ml destilliertem Wasser, wurde mit der Polymerlösung bei Raumtemperatur vermischt Zu dem erhaltenen Gemisch wurden unter heftigem Rühren 1440 ml 1-m NaOH zugesetz». Nach 60 Minuten bei Raumtemperatur wurde die Temperatur des Gemisches auf 80° C gesteigert. Das Gemisch wurde 20 Minuten auf dieser Temperatur gehalten, worauf es auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert wurde. Das Filtrat wurde mit destilliertem Wasser auf 2000 ml verdünnt, worauf 4000 ml 99,5%igen Äthanols unter heftigem Rühren zugesetzt wurden. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und in einem Gemisch von 400 ml destilliertem Wasser, 10 g des Polymers, berechnet als organische Trockensubstanz, und 20 ml 1-m NaOH aufgelöst Die Temperatur wurde auf 80°C gesteigert und 25 Minuten dort gehalten, wonach die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt jo wurde. Zu der gekühlten Lösung wurde 1 -m HCl unter heftigem Rühren zugesetzt bis man einen pH-Wert von 6,4 erhielt. Die Lösung wurde filtriert Das Filtrat wurde mit destilliertem Wasser auf 600 ml verdünnt, worauf 1200 ml 99,5%igen Äthanols unter heftigem Rühren j> zugesetzt wurden. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und mit 100 ml Äthanol, das auf die gleiche Konzentration wie die Mutterlauge verdünnt war, und mit 100 ml Äthanol, das auf 75% verdünnt war, und schließlich dreimal mit 150 ml 99,5%igen Äthanols 4.) gewaschen. Der gewaschene Niederschlag wurde im Vakuum bei 5O⁰C getrocknet Ausbeute 28,6 g. Gesamteisengehalt 35,6%, berechnet auf die ursprüngliche Probe.

Einem Rundkolben mit Rührer, Thermometer und Kühler wurden 130 ml destilliertes Wasser zugesetzt, das auf 8O⁰C erhitzt wurde. 21,1 g des obigen trockenen Eisenpräparates wurden dem Wasser während 5 Minuten unter Rühren zugesetzt Die Temperatur des Gemisches wurde während 60 Minuten, berechnet vom w Beginn der Zugabe des trockenen Eisenpräparates, auf 8O⁰C gehalten. Die so erhaltene Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, wonach sie mit destilliertem Wasser auf 150 ml verdünnt wurde. Die Lösung wurde danach filtriert. Das Filtrat wurde auf Ampullen « abgefüllt und während 20 Minuten bei 120°C in einem Autoklaven behandelt.

Analyse:

Gesamteisenmenge 51,1 mg/ml to

Menge an Eisen-111,38 mg/ml

Viskosität 1,8 cps

pH-Wert 7,4

Eisenresorption im Kaninchenmuskel nach 7 _t-Tagen:56%

Eisenausscheidung im Kaninchenurin während der ersten 24 Stunden nach der Injektion: 12%

Beispiel 11

Eine Menge des Polymers Q entsprechend 40 g organischer Trockensubstanz wurde ir. 300 ml destilliertem Wasser bei Raumtemperatur gelöst. Eine Lösung mit einem Gehalt von 60 g FeCl₃ · 6 H₂O, gelöst in 100 ml destilliertem Wasser, wurde mit der Polymerlösung bei Raumtemperatur vermischt Zu dem so erhaltenen Gemisch wurden unter heftigem Rühren 1440 ml 1-m NaOH-Lösung zugesetzt, wobei man die Temperatur des Reaktionsgemisches 30° C nicht übersteigen ließ. Nach 55 Minuten bei Raumtemperatur wurde die Temperatur des Gemisches auf 80°C gesteigert Das Gemisch wurde auf dieser Temperatur während 20 Minuten gehalten, wonach es auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert wurde. Das Filtrat wurde mit destilliertem Wasser auf 2000 ml verdünnt, wonach unter heftigem Rühren 4000 ml 99,5%iges Äthanol zugesetzt wurden. Nach 90 Minuten wurde der gebildete Niederschlag abfiltriert und in einem Gemisch von 400 ml destilliertem Wasser, 10 g Polymer, berechnet als organische Trockensubstanz, und 20 ml 1-m NaOH aufgelöst. Die Temperatur wurde auf 8O⁰C gesteigert und 25 Minuten auf dieser Höhe gehalten, wonach die Lösung auf Raumtemperatur gekühlt wurde. Zu der so erhaltenen gekühlten Lösung wurde langsam 1-m HCl unter Rühren zugesetzt, bis der pH-Wart der Lösung 6,4 betrug. Danach wurde die Lösung filtriert Das Filtrat wurde mit destilliertem Wasser auf 600 ml verdünnt, worauf unter heftigem Rühren 1200 ml 99,5%iges Äthanol zugesetzt wurden. Nach 18 Stunden wurde der erhaltene Niederschlag abfiltriert und zunächst mit 100 ml Äthanol der gleichen Konzentration wie die Mutterlauge und anschließend mit 100 ml 75%igem Äthanol gewaschen. Der Niederschlag wurde danach dreimal mit 150 ml 99,5%igem Äthanol gewaschen, worauf er im Vakuum 3 Stunden bei 50⁰C getrocknet wurde. Ausbeute: 33,1 g Trockenpräparat mit einem Gesamteisengehalt von 35,0 Gew.-%.

Einem 500-ml-Rundkolben mit Rührer, Kühler und Thermometer wurden 130 ml destilliertes Wasser zugesetzt, wonach dieses auf 8O⁰C erhitzt wurde. 21,5 g des obigen getrockneten Eisenpräparates wurden 10 Minuten unter Rühren zu dem destillierten Wasser zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 60 Minuten, berechnet vom Beginn der Zugabe des getrockneten Eisenpräparates, auf 8O⁰C gehalten. Danach wurde die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt. Der pH-Wert betrug 7,4. Das Volumen der Lösung wurde mit destilliertem Wasser auf 150 ml eingestellt, wonach die Lösung filtriert wurde. Die filtrierte Lösung wurde auf Ampullen abgefüllt, die während 20 Minuten bei 120⁰C sterilisiert wurden. Die erhaltene Injektionslösung enthielt eine Gesamtmenge an Eisen von 51,3 mg/ml und 0,91 mg/ml Eisen(II). Die Viskosität der Lösung betrug 1,7 cps und der pH-Wert 7,45. Die Eisenresorption im Kaninchenmuskel nach 7 Tagen betrug 71%. Nach 24 Stunden waren im Urin 24% des verabreichten Eisens ausgeschieden.

Beispiel 12

Eine Menge des Polymers R entsprechend 20 g organischer Trockensubstanz wurde in 150 ml destilliertem Wasser bei Raumtemperatur aufgelöst. Eine Lösung, die 30 g FeCl₃ · 6 H₂O in 50 ml destilliertem Wasser enthielt, wurde mit der Polymerlösung beim Raumtemperatur vermischt. Zu dem erhaltenen Gemisch wurden unter heftigem Rühren 720 ml 1-m NaCH

zugesetzt Nach 65 Minuten bei Raumtemperatur wurde die Temperatur des Gemisches auf 80° C gesteigert Das Gemisch wurde 20 Minuten auf 80° C gehalten, wonach es auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert wurde. Das Filtrat wurde mit destilliertem Wasser auf 1000 ml 5 verdünnt, wonach 2000 ml 99,5%iges Äthanol unter heftigem Rühren zugesetzt wurden. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und in einem Gemisch von 300 ml destilliertem Wasser, 6,3 g Polymer, berechnet als organische Trockensubstanz, und 10 ml 1-m NaOH aufgelöst Die Temperatur wurde auf 80° C gesteigert und 20 Minuten auf dieser Höhe gehalten, wonach die Lösung auf Raumtemperatur gekühlt wurde. Zu der gekühlten Lösung wurde unter heftigem Rühren 1-m HCl bis zu einem pH-Wert von 6,4 zugesetzt. Die erhaltene Lösung wurde filtriert Das Filtrat wurde mit destilliertem Wasser auf 500 ml verdünnt, wonach unter heftigem Rühren 1000 ml 99,5%iges Äthanol zugesetzt wurden. Nach 120 Minuten wurde der erhaltene Niederschlag abfiltriert und mit 50 ml /.thanol, das auf die gleiche Konzentration wie die Mutterlauge verdünnt war, und mit 50 ml Äthanol, das auf 75% verdünnt war, sowie schließlich dreimal mit 75 ml 99,5%igen Äthanols gewaschen. Der gewaschene Niederschlag wurde im Vakuum bei 50°C getrocknet. Ausbeute: 20,5 g, Gesamteisenmenge 30,3%.

Einem 500-ml-Rundkolben mit Rührer, Thermometer und Kühler wurden 95 ml destilliertes Wasser zugesetzt, das auf 80° C erhitzt wurde. 18,2 g des obigen trockenen Eisenpräparates wurden dem Wasser während 5 jo Minuten unter Rühren zugesetzt. Die Temperatur des Gemisches wurde 60 Minuten, berechnet vom Beginn der Zugabe des trockenen Eisenpräparates, auf 80° C gehalten. Die erhaltene Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, wonach sie mit destilliertem Wasser auf J5 110ml verdünnt wurde. Danach wurde die Lösung durch eine Filterplatte und durch ein Membranfilter 0,65 μ filtriert. Das Filtrat wurde auf Ampullen abgefüllt, di' dann während 20 Minuten bei 12O⁰C im Autoklaven behandelt wurden.

Analyse:

Gesamteisengehalt 50,2 mg. ml

Gehalt an Eisen(II) 0,8 mg/ml

Viskosität 3,0 cps pH-Wert 7,8

Eisenresorption im Kaninchenmuskel nach

7 Tagen 89%.

Eisenausscheidung im Kaninchenurin während

der ersten 24 Stunden nach der Injektion 13%.

50

Beispiel 13

Polymer S entsprechend 40 g organischer Trockensubstanz wurde in 300 ml destilliertem Wasser bei Raumtemperatur gelöst. Eine Lösung, die 60 g FeCl₃ · 6 H₂O, gelöst in 100 ml destilliertem Wasser, enthielt, wurde mit der Polymerlösung bei Raumtemperatur vermischt. Zu dem erhaltenen Gemisch wurden unter heftigem Rühren 1440 ml 1-m NaOH zugesetzt, bo Nach 75 Minuten bei Raumtemperatur wurde die Temperatur des Gemisches auf 8O⁰C gesteigert. Das Gemisch wurde "¹O Minuten auf dieser Temperatur gehalten, worauf es auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert wurde. Das Filtrat wurde auf 1930 ml mit μ destilliertem Wasser verdünnt, worauf 3860 ml 99,5%iges Äthanol unter heftigem Rühren zugesetzt wurden. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und in einem Gemisch von 600 ml destilliertem Wasser, 5,5 g Polymer, berechnet als organische Trockensubstanz, und 20 ml 1-m NaOH aufgelöst Die Temperatur wurde auf 8O⁰C gesteigert und auf dieser Höhe 35 Minuten gehalten, wonach die J.«sung auf Raumtemperatur abgekühlt wurde. Zu der gekühlten Lösung wurde 2-m HCl unter heftigem Rühren bis zu einem pH-Wert von 6,9 zugesetzt Die Lösung wurde filtriert Das Filtrat wurde mit destilliertem Wasser auf 1000 ml verdünnt, wonach 2000 ml 99,5%iges Äthanol unter heftigem Rühren ausgesetzt wurden. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und mit 100 ml Äthanol, das auf die gleiche Konzentration wie die Mutterlauge verdünnt war, mit 100 ml auf 75% verdünntem Äthanol und schließlich mit 150 ml 99,5%igem Äthanol gewaschen. Der gewaschene Niederschlag wurde im Vakuum bei 50° C getrocknet Ausbeute 36,2 g. Gesamteisengehalt 29,3%, berechnet auf die ursprüngliche Probe.

Einem Rundkolben mit Rührer, Thermometer und Kühler wurden 100 ml destilliertes Wasser zugesetzt, das auf 8O⁰C erhitzt wurde. 17,05 g des obigen trockenen Eisenpräparates wurden dem Wasser während 5 Minuten unter Rühren zugesetzt. Die Temperatur des Gemisches wurde 55 Minuten, berechnet vom Beginn der Zugabe des trockenen Eisenpräparates, auf 80° C gehalten. Die erhaltene Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt wonach der pH-Wert mit 2-m HCl auf 7,1 eingestellt wurde. Danach wurde die Lösung durch eine Filterplatte und durch ein Membranfilter 0,65 μ filtriert Das Filtrat wurde auf Ampullen abgefüllt, die bei 120⁰C 20 Minuten im Autoklaven behandelt wurden.

Analyse:

Gesamteisengehalt 45,4 mg/ml

Gesamtgehalt an Eisen-II 0,4 mg/ml

Viskosität 2,9 cps

pH-Wert 7,4

Eisenresorption im Kaninchenmuskel nach

7 Tagen 94%.

Eisenausscheidung im Kaninchenurin während

24 Stunden nach der Injektion 2%.

Beispiel 14

51g Polymer T und 20 ml Milchsäure wurden in 50 mi destilliertem Wasser aufgelöst Eine getrennte Lösung mit einem Gehalt von 80 g NaOH in 400 ml destilliertem Wasser wurde hergestellt. 40 ml dieser NaOH-Lösung wurden zu der Lösung von Polymer und Milchsäure zugesetzt Das erhaltene Gemisch wurde unter Rühren auf 80° C erhitzt, wonach 9 Anteile von jeweils 24 ml NaOH-Lösung zugesetzt wurden. Nach jeder Zugabe von NaOH-Lösung wurden 14 ml Eisen(III)-chloridlösung zugesetzt, die durch Auflösen von 60 g FeCU ■ 6 H₂O in 90 ml destilliertem Wasser hergestellt worden war. Die 18 Anteile NaOH-Lösung und Eisen(III)-chloridlösung wurden während 20 Minuten zugesetzt. 5 Minuten danach wurden 45 ml NaOH-Lösung zugesetzt, worauf die Temperatur während weiterer 25 Minuten unter fortgesetztem Rühren auf 8O⁰C gehalten wurde. Danach wurde das Gemisch auf 25° C gekühlt und mit destilliertem Wasser auf 550 ml .erdünnt Zu der verdünnten Lösung wurden 1100 ml 99,5%iges Äthanol zugesetzt. Nach 30 Minuten wurde die Mutterlauge von dem Niederschlag, der sich gebildet hatte, abgetrennt, und der Niederschlag wurde mit 200 ml verdünntem Äthanol (Äthanol und Wasser im

Verhältnis von 2 :1) gewaschen. Das gewaschene Filtrat wurde portionsweise während 15 Minuten und unter heftigem Rühren zu 300 ml destilliertem Wasser einer Temperatur von 80⁰C zugesetzt. Die Temperatur wurde danach während weiterer 30 Minuten unter Rühren auf <■■, 80° C gehalten. Nunmehr wurde die Lösung auf 25° C gekühlt und der pH-Wert der Lösung auf 6,1 mit 2n-HCl eingestellt. Die neutralisierte Lösung wurde filtriert. Die Lösung wurde mit destilliertem Wasser auf 400 ml verdünnt. 800 ml 99,5%iges Äthanol wurden zu i< > dem verdünnten Filtrat unter heftigem Rühren zugesetzt. Nach 30 Minuten wurde die Mutterlauge von dem Niederschlag abgetrennt. Man ließ den Niederschlag 15 Stunden stehen. Danach wurde er in 250 ml destilliertem Wasser aufgelöst und 30 Minuten auf 80° C erhitzt, wie ι ■-, oben beschrieben wurde. Nach dem Kühlen und Filtrieren wurde die Lösung auf 250 ml mit destilliertem Wasser verdünnt, und 750 ml 99,5%iges Äthanol wurden unter Rühren zugesetzt. Nach 20 Stunden wurde die Mutterlauge von dem Niederschlag, der sich gebildet hatte, abgetrennt, und der Niederschlag wurde zweimal mit 100 ml Äthanol und Wasser (Verhältnis 2 :1) und dreimal mit 99,5%igem Äthanol gewaschen. Der erhaltene Niederschlag wurde im Vakuum getrocknet, wobei man 20,1 g getrocknetes Eisenpräparat erhielt, welches 26,9 Gew.-% Eisen, berechnet auf das Trockenpräparat, enthielt.

17,7 g des obigen getrockneten Eisenpräparates wurden innerhalb von 5 Minuten bei 80°C in 90 ml destilliertem Wasser 20 Minuten auf 120°C erhitzt. Danach wurde das erhaltene Gemisch filtriert. Das Filtrat wurde mit destilliertem Wasser auf 90 ml verdünnt, wonach es auf Injektionsflaschen abgefüllt wurde, die 120 Minuten bei 120°C sterilisiert wurden. Die erhaltene Lösung enthielt insgesamt 47,3 mg Eisen je ml, besaß einen Gehalt von 0,2 mg/ml Eisen(ll), eine Viskosität von 12,5 cps, eine Gefrierpunktserniedrigung von 0,3°C und einen pH-Wert von 6,6. Die Resorption im Kaninchenmuskel nach einer Injektion von 20 mg Eisen je kg Körpergewicht betrug 82% 7 Tage nach der Injektion und die Ausscheidung im Kaninchenurin 24 Stunden nach der Injektion 3%.

Claims (6)

Patentansprüche:

1. Eisenkomplexverbindung aus dreiwertigem Eisen und einem physiologisch unschädlichen, in Wasser quellbaren Polymer, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymer aus

a) Arabonsäure, Gluconsäure und/oder Glucoheptonsäure, deren Salzen und/oder Lactonen,

b) Glycerin, einem Tetrit, Pentit Hexit oder Heptit und/oder einem mit Hydroxyalkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen teilweise verätherten Derivat hiervon und

c) einem Dihalogenhydrin, Epihalogenhydrin oder diesem entsprechenden Diepoxid

aufgebaut ist

2. Eisenkomplexverbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß er 5 bis 40 Gew.-%, vorzugsweise 20 bis 35 Gew.-%, Eisen enthält.

3. Eisenkomplexverbindung nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymer aus Gluconsäure, Sorbit und Epichlorhydrin aufgebaut ist

4. Verfahren zur Herstellung einer Eisenkomplexverbindung nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet daß man in wäßriger Lösung wenigstens eine wasserlösliche Eisen(III)-Verbindung und ein physiologisch unschädliches, wasserquellbares Polymer, welches aus

a) Arabonsäure, Gluconsäure und/oder Glucoheptonsäure, einem Salz oder Lacton derselben,

b) Glycerin, einem Tetrit, Pentit, Hexit oder Heptit und/oder einem mit Hydroxyalkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen teilweise verätherten Derivat hiervon und

c) einem Dihalogenid, Epihalogenhydrin oder einem diesen entsprechenden Diepoxid

aufgebaut ist,

bei 0 bis 100⁰C und bei einem solchen pH-Wert miteinander umsetzt, daß der pH-Wert am Ende der Reaktion 10 bis 14 beträgt, danach das erhaltene eisenhaltige Reaktionsprodukt ausfällt und trocknet.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man dem Reaktionsgemisch Miichsäure zusetzt.

6. Arzneimittel enthaltend einen Eisenkomplex nach Anspruch i bis 3 in wäßriger Lösung.