DE410055C - Verfahren zur Herstellung von Doppelverbindungen aus Dimethylxanthinen und Erdalkalisalicylaten - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Doppelverbindungen aus Dimethylxanthinen und Erdalkalisalicylaten. Durch die Entdeckung der Herz- und Gefäßwirkung des Calciums und des ihm ähnlich wirkenden Strontiums, welche beide im Gegensatz zum Barium so gut wie unschädlich sind, hat die Herstellung von Verbindungen Bedeutung gewonnen, welche diese Elemente zugleich mit den physiologisch ähnlich wir,-kenden Dimiethylxanthinen meiner therapeutisch besonders wirksamen Form enthalten.
• Die einfache Verbindung, z. B. von Theobromin mit Calciumhydroxyd oder :einem Calciumsalz, dürfte zwar in bezug auf die reine Gefäßwirkung beider Bestandteile ohne weiteres gute Ergebnisse liefern, in b.ezug auf die Nierenwirkung, d. h. also die Diurese, liegen die Verhältnisse aber nicht so einfach. Das Theobromincalcium z. B., welches seit langem bekannt ist, wirkt nach Gram (vgl. Therap. Monatshefte 189o, S. 12) als Diureticum nicht genügend zuverlässig. Auch die neueren Arbeiten über die diuretische Wirkung des Calciums zeigten kein übereinstimmendes Ergebnis (vgl. C. R ö s e, Münch. med. Wochenschr. 19z7). Ebenso fand Prof. Starkenstein, daß unter Calciumwirkung oft eine Verzögerung der Wasserausscheidung erfolgt (Therap. Halbmonatshefte 1921, S. 588). Auch schmecken diese Verbindungen recht schlecht. Die Erfinder stellten sich daher die Aufgabe, zu prüfen, ob nicht durch ein besonderes Calciumsalz, dessen Säurekomp-önente selbst therapeutische Wirkungen ausübt, die diuretische Komponente in der Kalkwirkung und auch der Geschmack günstig beeinflußt werden könnte.
• Zahlreiche vergleichende Versuche haben ergeben, daß die Verbindung mit den Erdalkalisalzen der Salicylsäure das -genannte Ziel tatsächlich erreichen lassen. Das salicylsaure Salz wirkt hier nicht etwa durch Erhöhung der Löslichkeit und Resorbierbarkeit der Dimethylxanthinbasen, wie man dies bisher von den Theobromin- und Theophyllinalkalidoppelsalzen einschließlich dem Diuretin angenommen hat (s. z. B. Therap. Monatshefte 189o, S. z9, Abs. 5), sondern es wird durch die gleichzeitige Einwirkung von Dimethylxanthin, Erdalkali und Salicylsäure auf die Nieren die diuretische Wirkung wesentlich verstärkt, etwa im Sinne der Theorie der Arzneimittelkombination von B ü r g i. Doppelsalze mit anderen Säuren, @et<va das kürzlich bekannt gewordene mit z M01. milchsaurem Kalk, zeigen diese Verstärkung der d'iuretischen Wirkung nicht, was auch nach den vergleichenden, Versuchen von R ö s c verständlich ist, welcher fand, daß milchsaurer Kalk auf die Diurese »im Durchschnitt aller Versuchsreihen mehr hemmend als fördernd wirkt«. (Münch. med. Wochenschr. 1917, S. 315, Zeile 53/55) Diese neuen Dioppelverbindungen des Calcium- oder Strontiumsalicylats sind ixn Wasser ziemlich schwer löslich, wodurch sie auch den Magen weniger belästigen als die leicht löslichen Salze. Hierdurch unterscheiden sie sich auch von der im Chem. Zentralblatt 19 19, III, S. 957, Mitte, beschriebenen Doppelverbindung von acetylsalicylsaurem Calcium mit Theophyllin, welche durch ihre leichte Löslichkeit ;ebenso leicht Erbrechen erzeugt wie Th@eophyllin selbst. Die bisher vielfach gehegte Befürchtung, daß durch die Schwerlöslichkeit die Aufsaugung im Darmkanal hehindert würde, hat sich als irrtümlich herausgestellt; -denn die Untersuchung der Ausscheidungsprodukte im Harn hat ergeben, daß sie ebenso vollständig im Darm gelöst und aufgenommen werden wie die leicht löslichen Verbindungen.
• Die Darstellung dieser Doppelverbindungen kann z. B. in einfacher Weise dadurch geschehen, daß man die entsprechenden Natriumsalze in Wasser auflöst und einen geringen L?berschuß ;eines löslichen Calcium- oder Strontiumsalzes, z. B. Calcium- oder Strontiumchlorid, hinzufügt und die Lösung noch mit etwas Ammoniak versetzt. Daß hierbei wirklich eine Umsetzung zu Doppelverbindungen eintritt und nicht etwa Theobromincalcium und Calciumsalicylat in unveränderter Form nebeneinander ausfallen, läßt sich aus der Kristallform und der Art der Fällung erkennen, wenn man zum Vergleich die Einzelsalze in gleicher Weise behandelt.
• Die neuen Verbindungen enthalten äquivalente Mengen Dimethylxanthin, Salicylsäure und Erdalkali. nur unwillig genommen und oft schlecht vertragen werden.
• Die Analyse ergab folgende Zahlen: 48 Prozent Theobromin, bestimmt nach K j ,e 1 d a hl, 37 Prozent Salicylsäure, bestimmt durch Ausäthern nach Zersetzen mit Säure. i i Prozent Calcium, bestimmt als Sulfat in der Asche, berechnet für eine Verbindung aus je i Mol. Theobromin, Salicylsäure und Calcium: 5o,5 Prozent, 38,2 Prozent und i 1,2 Prozent.
• Aus der Analyse ;ergibt sich, daß nur i Mol. = 2 Äquivalente Calcium auf je i Mol. Theobromin und Salicyls.äure vorhanden sind, statt, wie man bei der stark alkalischen Reaktion der Mutterlauge hätte erwarten können, 3 Äquivalente. In welcher Weise dieses Calcium-Molekül gebunden ist, konnte bisher mit Sicherheit tnicht ;ermittelt werden; da das Präparat sich jedoch anders verhält als das nach Beispiel 3, erste Zeile, erhältliche Doppelsalz aus je i Mol. Theobromincalcium und neutralem salicylsaurem_ Calcium, so erscheint es wahrscheinlich, daß hiereine isomere Verbindung von Theobromin mit basischem Calciumsalicylat vorliegt. Beispiel 2. Doppelverbindung aus Theophyllin und salicvlsaurem Strontium.
• 9 g Theophyllin, 7 g Salicylsäure werden in der berechneten Menge ioprozentiger Natronlauge gelöst. Man fügt eine Lösung von 12 g Strontiumchlorid in 15 g Wasser, der 2 ccm 25prozentiges Ammoniak beigegeben ist, hinzu. Nach einiger Zeit scheidet sich ein Kristallpulver aus, das abgesaugt, gewaschen und getrocknet wird.
• Die Analyse ergab folgende Zahlen: gefunden: berechnet: Theophyllin 42,¢ Prozent, ,1q.,6 Prozent, Salicylsäure 3o,6 - 33,7 -Strontium 2i,o - 21,7 -Das in Beispiel i und 2 zugefügte Ammoniak kann auch weggelassen werden. Der LTberschuß des angewandten Chlorcalciums und Chlorstrontiums kann auf die berechneten Mengen vermindert werden. Erwärmen der Mischung beschleunigt die Abscheidung der Doppelverbindung. Beispiel i. Doppelverbindung aus Theobromin und salicylsaurem Calcium.
• ioo g Theobromin werden in 300 ccm 8prozentiger Natronlauge gelöst und mit einer Lösung von 9o g salicylsaurem Natrium in Zoo g Wasser versetzt. Zu dieser Mischung kommt eine Auflösung von i i o g wasserfreiem Chlorcalcium in der gleichen Menge Wasser, die mit 2o ccm 25pro entigem Ammoniak versetzt ist. Zunächst bleibt alles gelöst, nach einiger Zeit erstarrt die ganze Masse. Man läßt über Nacht stehen, saut ab und wäscht mit Wasser nach. Man kann die Abscheidung beschleunigen, wenn man die Reaktionslösung erwärmt.
• Die so erhaltene Doppelverbindung stellt ein unter dem Mikroskop -einheitlich kristallinisch erscheinendes, in Wasser schwer lösliches Pulver dar. Durch seinen milden Geschmack und seine gute Verträglichkeit beim Einnehmen unterscheidet. -es sich vorteilhaft von den bisher bekannten Doppelsalzen des Theobromins, die wegen ihres stark laugenhaft bitteren Geschmacks von vielen Patienten. Beispiel 3. i o g Theobrominealcium werden mit 8 g neutralem Calciumsalicylat oder 9 g reines Tlheobromin mit 9 g basischem Calciumsalicylat fein zusammengerieben und die Masse 12o dann mit wenig Wasser angefeuchtet. Die anfänglich dünnbreiige Masse wird allmählich dickbreiig und hart. Man verjagt das Wasser bei mäßiger Temperatur und pulverisiert den Trockenrückstand. Die erhaltenen Verbindungen haben die gleiche quantitative Zusammensetzung wie die nach Beispiel i erhaltenen; die aus Theobromincalcium und Calciumsalicylat hergestellte unterscheidet sich aber durch ihren bittersüßen Geschmack und ihre Löslichkeit in etwa dar aofachen Menge Wasser. Läßt man diese wäßrige, Lösung, längere Zeit stehen oder erwärmt sie, so scheidet sich daraus die gleiche schwerlösliche Verbindung, wie sie auch nach Beispiel i erhalten wird, ab.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Doppelverbindungen aus Dimethylxanthinen und Erdalkalisalicylaten, dadurch gekennzeichnet, daß man Theobromin oder Th:eophyllin bzw. deren Calcium- und Strontiumsalze mit der gleichen molekularen Menge an basischem oder neutralem Calcium- oder Strontiumsalz der Salicylsäure in üblicher Weise zu Doppelverbindungen vereinigt oder,daß man die Lösungen von Dimethylxanthin und Salicylsäure in Alkali mit Calcium- oder Strontiumchlorid zur Umsetzung bringt.