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Verfahren zur Herstellung von Doppelverbindungen aus Dimethylxanthinen
und Erdalkalisalicylaten. Durch die Entdeckung der Herz- und Gefäßwirkung des Calciums
und des ihm ähnlich wirkenden Strontiums, welche beide im Gegensatz zum Barium so
gut wie unschädlich sind, hat die Herstellung von Verbindungen Bedeutung gewonnen,
welche diese Elemente zugleich mit den physiologisch ähnlich wir,-kenden Dimiethylxanthinen
meiner therapeutisch besonders wirksamen Form enthalten.
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Die einfache Verbindung, z. B. von Theobromin mit Calciumhydroxyd
oder :einem Calciumsalz, dürfte zwar in bezug auf die reine Gefäßwirkung beider
Bestandteile ohne weiteres gute Ergebnisse liefern, in b.ezug auf die Nierenwirkung,
d. h. also die Diurese, liegen die Verhältnisse aber nicht so einfach. Das Theobromincalcium
z. B., welches seit langem bekannt ist, wirkt nach Gram (vgl. Therap. Monatshefte
189o, S. 12) als Diureticum nicht genügend zuverlässig. Auch die neueren Arbeiten
über die diuretische Wirkung des Calciums zeigten kein übereinstimmendes Ergebnis
(vgl. C. R ö s e, Münch. med. Wochenschr. 19z7). Ebenso fand Prof. Starkenstein,
daß unter Calciumwirkung oft eine Verzögerung der Wasserausscheidung erfolgt (Therap.
Halbmonatshefte 1921, S. 588). Auch schmecken diese Verbindungen recht schlecht.
Die Erfinder stellten sich daher die Aufgabe, zu prüfen, ob nicht durch ein besonderes
Calciumsalz, dessen Säurekomp-önente selbst therapeutische Wirkungen ausübt, die
diuretische Komponente in der Kalkwirkung und auch der Geschmack günstig beeinflußt
werden könnte.
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Zahlreiche vergleichende Versuche haben ergeben, daß die Verbindung
mit den Erdalkalisalzen der Salicylsäure das -genannte Ziel tatsächlich erreichen
lassen. Das salicylsaure Salz wirkt hier nicht etwa durch Erhöhung der Löslichkeit
und Resorbierbarkeit der Dimethylxanthinbasen, wie man dies bisher von den Theobromin-
und Theophyllinalkalidoppelsalzen einschließlich dem Diuretin angenommen hat (s.
z. B. Therap. Monatshefte 189o, S. z9, Abs. 5), sondern es wird durch die gleichzeitige
Einwirkung von Dimethylxanthin, Erdalkali und Salicylsäure auf die Nieren die diuretische
Wirkung wesentlich verstärkt, etwa im Sinne der Theorie der Arzneimittelkombination
von B ü r g i. Doppelsalze mit anderen Säuren, @et<va das kürzlich bekannt gewordene
mit z M01. milchsaurem Kalk, zeigen diese Verstärkung der d'iuretischen Wirkung
nicht, was auch nach den vergleichenden, Versuchen von R ö s c verständlich ist,
welcher fand, daß milchsaurer Kalk auf die Diurese »im Durchschnitt aller Versuchsreihen
mehr hemmend als fördernd wirkt«. (Münch. med. Wochenschr. 1917, S. 315, Zeile 53/55)
Diese neuen Dioppelverbindungen des Calcium- oder Strontiumsalicylats sind ixn Wasser
ziemlich schwer löslich, wodurch sie auch den
Magen weniger belästigen
als die leicht löslichen Salze. Hierdurch unterscheiden sie sich auch von der im
Chem. Zentralblatt 19 19,
III, S. 957, Mitte, beschriebenen Doppelverbindung
von acetylsalicylsaurem Calcium mit Theophyllin, welche durch ihre leichte Löslichkeit
;ebenso leicht Erbrechen erzeugt wie Th@eophyllin selbst. Die bisher vielfach gehegte
Befürchtung, daß durch die Schwerlöslichkeit die Aufsaugung im Darmkanal hehindert
würde, hat sich als irrtümlich herausgestellt; -denn die Untersuchung der Ausscheidungsprodukte
im Harn hat ergeben, daß sie ebenso vollständig im Darm gelöst und aufgenommen werden
wie die leicht löslichen Verbindungen.
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Die Darstellung dieser Doppelverbindungen kann z. B. in einfacher
Weise dadurch geschehen, daß man die entsprechenden Natriumsalze in Wasser auflöst
und einen geringen L?berschuß ;eines löslichen Calcium- oder Strontiumsalzes, z.
B. Calcium- oder Strontiumchlorid, hinzufügt und die Lösung noch mit etwas Ammoniak
versetzt. Daß hierbei wirklich eine Umsetzung zu Doppelverbindungen eintritt und
nicht etwa Theobromincalcium und Calciumsalicylat in unveränderter Form nebeneinander
ausfallen, läßt sich aus der Kristallform und der Art der Fällung erkennen, wenn
man zum Vergleich die Einzelsalze in gleicher Weise behandelt.
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Die neuen Verbindungen enthalten äquivalente Mengen Dimethylxanthin,
Salicylsäure und Erdalkali. nur unwillig genommen und oft schlecht vertragen werden.
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Die Analyse ergab folgende Zahlen: 48 Prozent Theobromin, bestimmt
nach K j ,e 1 d a hl, 37 Prozent Salicylsäure, bestimmt durch Ausäthern nach Zersetzen
mit Säure. i i Prozent Calcium, bestimmt als Sulfat in der Asche, berechnet für
eine Verbindung aus je i Mol. Theobromin, Salicylsäure und Calcium: 5o,5 Prozent,
38,2 Prozent und i 1,2 Prozent.
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Aus der Analyse ;ergibt sich, daß nur i Mol. = 2 Äquivalente Calcium
auf je i Mol. Theobromin und Salicyls.äure vorhanden sind, statt, wie man bei der
stark alkalischen Reaktion der Mutterlauge hätte erwarten können, 3 Äquivalente.
In welcher Weise dieses Calcium-Molekül gebunden ist, konnte bisher mit Sicherheit
tnicht ;ermittelt werden; da das Präparat sich jedoch anders verhält als das nach
Beispiel 3, erste Zeile, erhältliche Doppelsalz aus je i Mol. Theobromincalcium
und neutralem salicylsaurem_ Calcium, so erscheint es wahrscheinlich, daß hiereine
isomere Verbindung von Theobromin mit basischem Calciumsalicylat vorliegt. Beispiel
2. Doppelverbindung aus Theophyllin und salicvlsaurem Strontium.
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9 g Theophyllin, 7 g Salicylsäure werden in der berechneten Menge
ioprozentiger Natronlauge gelöst. Man fügt eine Lösung von 12 g Strontiumchlorid
in 15 g Wasser, der 2 ccm 25prozentiges Ammoniak beigegeben ist, hinzu. Nach einiger
Zeit scheidet sich ein Kristallpulver aus, das abgesaugt, gewaschen und getrocknet
wird.
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Die Analyse ergab folgende Zahlen: gefunden: berechnet: Theophyllin
42,¢ Prozent, ,1q.,6 Prozent, Salicylsäure 3o,6 - 33,7 -Strontium 2i,o - 21,7 -Das
in Beispiel i und 2 zugefügte Ammoniak kann auch weggelassen werden. Der LTberschuß
des angewandten Chlorcalciums und Chlorstrontiums kann auf die berechneten Mengen
vermindert werden. Erwärmen der Mischung beschleunigt die Abscheidung der Doppelverbindung.
Beispiel i. Doppelverbindung aus Theobromin und salicylsaurem Calcium.
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ioo g Theobromin werden in 300 ccm 8prozentiger Natronlauge
gelöst und mit einer Lösung von 9o g salicylsaurem Natrium in Zoo g Wasser versetzt.
Zu dieser Mischung kommt eine Auflösung von i i o g wasserfreiem Chlorcalcium in
der gleichen Menge Wasser, die mit 2o ccm 25pro entigem Ammoniak versetzt ist. Zunächst
bleibt alles gelöst, nach einiger Zeit erstarrt die ganze Masse. Man läßt über Nacht
stehen, saut ab und wäscht mit Wasser nach. Man kann die Abscheidung beschleunigen,
wenn man die Reaktionslösung erwärmt.
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Die so erhaltene Doppelverbindung stellt ein unter dem Mikroskop -einheitlich
kristallinisch erscheinendes, in Wasser schwer lösliches Pulver dar. Durch seinen
milden Geschmack und seine gute Verträglichkeit beim Einnehmen unterscheidet. -es
sich vorteilhaft von den bisher bekannten Doppelsalzen des Theobromins, die wegen
ihres stark laugenhaft bitteren Geschmacks von vielen Patienten. Beispiel
3.
i o g Theobrominealcium werden mit 8 g neutralem Calciumsalicylat oder
9 g reines Tlheobromin mit 9 g basischem Calciumsalicylat fein zusammengerieben
und die Masse 12o dann mit wenig Wasser angefeuchtet. Die anfänglich dünnbreiige
Masse wird allmählich
dickbreiig und hart. Man verjagt das Wasser
bei mäßiger Temperatur und pulverisiert den Trockenrückstand. Die erhaltenen Verbindungen
haben die gleiche quantitative Zusammensetzung wie die nach Beispiel i erhaltenen;
die aus Theobromincalcium und Calciumsalicylat hergestellte unterscheidet sich aber
durch ihren bittersüßen Geschmack und ihre Löslichkeit in etwa dar aofachen Menge
Wasser. Läßt man diese wäßrige, Lösung, längere Zeit stehen oder erwärmt sie, so
scheidet sich daraus die gleiche schwerlösliche Verbindung, wie sie auch nach Beispiel
i erhalten wird, ab.