AT101043B - Verfahren zur Darstellung von Doppelverbindungen aus Dimethylxanthinen, Erdalkali und Salizylsäure. - Google Patents

Description

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  Verfahren zur   Darstellung von DoppelverMudungen aus Dimethylxanthinen, ErdalkaU   und Salizylsäure. 



   Durch die Entdeckung der Herz-und Gefässwirkung des Kalziums und des ihm   ähnlich   wirkenden Strontiums, welche beide im Gegensatz zum Barium so gut-wie unschädlich sind, hat die Herstellung von Verbindungen Bedeutung gewonnen, welche diese Elemente zugleich mit den phy. iologisch ähnlich wirkenden Dimethylxanthinen in einer therapeutisch besonders wirksamen Form enthalten. 



   Die einfache Verbindung, z. B. von Theobromin mit Kalziumhydroxyd oder einem Kaliumsalz, diirfte zwar in bezug auf die reine   Gefässwirkung beider   Bestandteile ohne weiteres gute Ergebnisse liefern, in bezug auf die Nierenwirkung, d. h. also die Diurese, liegen die Verhältnisse aber nicht so einfach. Das Theobrominkalzium zum Beispiel, welches seit langem bekannt ist, wirkt nach Gram (vergl. therapeutische Monatshefte 1890, S. 12) als Diureticum nicht genügend zuverlässig. Auch die neueren Arbeiten über die diuretische Wirkung des Kalzium zeigten kein übereinstimmendes Ergebnis (vergl. C.   Röse,   Münch. med.   Wochensehr.   1917). Ebenso fand Prof. Starkenstein, dass unter Kalziumwirkung oft eine Verzögerung der Wa, serausscheidung erfolgt (Therap. Halbmonatshefte 1921, S. 586).

   Auch schmecken diese Verbindungen recht schlecht. Die Erfinder stellten sich daher die Aufgabe, zu prüfen, ob nicht durch ein besonderes Kaliumsalz, dessen Säurekomponente selbst therapeutische Wirkungen ausübt, die diuretische Wirkung und auch der Geschmack günstig   beeinflusst werden könnte.   



   Zahlreiche vergleichende Versuche haben ergeben, dass die Verbindung mit den Erdalkalisalzen der Salizylsäure das genannte Ziel tatsächlich erreichen lassen. Das   Salizylsäure   Salz wirkt hier nicht etwa durch Erhöhung der   Löslichkeit   und Resorbierbarkeit der Dimethylxanthinba-en, wie man dies bisher von den   Theobromin-und Theophyliinalkalidoppelsalzen einschliesslieh   dem Diuretin angenommen hat (siehe z. B. Therap. Monatshefte 1890, S. 19, Abs. 5), sondern es wird durch die gleichzeitige Ein-   wirkung   von Dimethylxanthin, Erdalkali und Salizylsäure auf die Nieren die diuretische Wirkung wesentlich verstärkt, etwa im Sinne der Theorie der Arzneimittelkombination von Bürgi.

   Doppelsalze mit andern Säuren, etwa das kürzlich bekanntgewordene mit 2 Molekülen milchsaurem Kalk, zeigen diese Ver- 
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   ständlieh   ist, welcher fand, dass milchsaurer Kalk auf die   Diurese im Durchschnitt   aller Versuchsreihen mehr hemmend als fördernd wirkt" (Münch. med. Wochenschr. 1917, S. 315, Zeile 53/55). 



   Diese neuen Doppelverbindungen des Kalzium-oder Strontiumsalizylats sind im Wasser ziemlich 
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 unterscheiden sie sich auch von der im Chem. Zentralblatt 1919, III., S. 957, Mitte, beschriebenen Doppelverbindung von azetylsalizylsaurem Kalzium mit Theophyllin, welche durch ihre leichte   Löslichkeit   ebenso leicht Erbrechen erzeugt wie Theophyllin selbst. Die bisher vielfach gehegte   Befürchtung,   dass durch die Schwerlöslichkeit die Aufsauglmg im Darmkanal behindert würde, hat sich als irrtümlich herausgestellt, denn die Untersuchung der Ausscheidungsprodukte im Harn hat ergeben, dass sie ebenso vollständig im Darm gelöst und aufgenommen werden wie die leicht löslichen Verbindungen. 



   Die Darstellung dieser Substanzen kann z. B. in einfacher Weise dadurch gesehehen, dass man die entsprechenden Natriumsalze in Wasser auflöst und einen geringen Überschuss eines löslichen Kalziumoder Strontiumsalzes, z. B.   Kalzium-oder Strontiumchlorid, hinzufügt   und die Lösung noch mit etwas Ammoniak versetzt. Dass hiebei wirklich eine Um-etzung zu   Doppelvertindungen eintritt   und nicht etwa 

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 Theobrominkalzium und   Kalziumnalizylat   in unveränderter Form nebeneinander ausfallen, lässt sieh aus der Kristallform und der Art der Füllung erkennen, wenn man zum Vergleich die Einzelsalze in gleicher Weise behandelt. 



   Die neuen Verbindungen enthalten äquivalente Mengen Dimethylxanthin, Salizylsäure und Erdalkali. 



   Beispiel 1. Doppelverbindung aus Theobromin und salizylsaurem Kalzium. 



   100 g Theobromin werden in 300   e     8%iger Natronlauge gelöst   und mit einer Lösung von 90 g salizylsaurem Natrium in 200 g Wasser versetzt. Zu dieser Mischung kommt eine   Auflösung   von 110 g wasserfreiem   Chlorkalzium in dergleichen Menge Wasser,   die mit 20   emz   25% igem Ammoniak versetzt ist. 



  Zunächst bleibt alles gelöst, nach einiger Zeit erstarrt die ganze Masse. Man lässt über Nacht stehen, saugt ab und wäscht mit Wasser nach. Man kann die Abscheidung beschleunigen, wenn man die Reaktionlösung erwärmt. 



   Die so erhaltene Substanz stellt ein unter dem Mikroskop einheitlich   krytallinisch   erseheinendes, im Wasser schwer lösliches Pulver dar. Durch seinen milden Geschmack und seine gute Verträglichkeit beim Einnehmen unterscheidet es sich vorteilhaft von den bisher bekannten Doppelsalzen des Theobromins, die wegen ihres stark laugenhaft bitteren Geschmacks von vielen Patienten nur unwillig genommen und oft schlecht vertragen werden. 



   Die Analyse ergab folgende Zahlen :
48% Theobromin, bestimmt nach Kjeldahl. 



   37% Salizylsäure, bestimmt durch Ausäthern nach Zersetzen mit Säure,   11%   Kalzium, bestimmt als Sulfat in der Asche, berechnet für eine Verbindung aus je ein   Molekül   Theobromin, Salicylsäure und Kalzium : 50-5%, 38-2% und 11-2%. 



   Aus der Analyse ergibt sich, dass nur 1 Mol. = 2Äquivalente Kalzium auf je 1 Mol. Theobromin und Salizylsäure vorhanden sind statt, wie man bei der stark alkalischen Reaktion der Mutterlauge hätte erwarten können, 3 Äquivalente. In welcher Weise dieses Kalziummolekül gebunden ist, konnte bisher mit Sicherheit nicht ermittelt werden ; da das Präparat sich jedoch anders verhält als das nach Beispiel 3, erste Zeile, erhältliche Doppelsalz aus je 1 Molekül Theobrominkalzium und neutralem salizylsaurem Kalzium, so erscheint es wahrscheinlich, dass hier eine isomere Verbindung von Theobromin mit   basischem Kalziumsalizylat vorliegt.   



   Beispiel 2. Doppelverbindung aus Theophyllin und salizylsaurem Strontium. 



   9 g Theophyllin, 7 g Salizylsäure werden in der berechneten Menge   10% iger   Natronlauge gelöst. 



  Man fügt eine Lösung von 12gStrontiumchlorid in 15 Wasser, der 2   ex2 25% igues   Ammoniak beigegeben ist, hinzu. Nach einiger Zeit scheidet sich ein Krystallpulver aus, das abgesaugt, gewaschen und getrocknet wird. 



   Die Analyse ergab folgende Zahlen : 
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<tb> gefunden <SEP> : <SEP> Theophyllin <SEP> 42-4% <SEP> berechnet <SEP> : <SEP> 44-6%
<tb> Salizylsäure <SEP> 30-6% <SEP> 33-7%
<tb> Strontium <SEP> 21'0% <SEP> 21'7%
<tb> 
 
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 angewandten Chlorkalziums und Chlorstrontiums kann auf die berechneten Mengen vermindert werden. 



  Erwärmen der Mischung beschleunigt die Abscheidung der Doppelverbindung. 



   Beispiel 3 : 10 g Theobrominkalzium werden in 8 g neutralem Kalziumsalizylat oder 9 g reines Theobromin mit 9 g basischem Kalziumsalizylat fein zusammengerieben und die Masse dann mit wenig Wasser angefeuchtet. Die anfängliche dünnbreiige Masse wird allmählich dickbreiig und hart. Man verjagt das Wasser bei mässiger Temperatur und pulverisiert den   Trockenrückstand.   Die erhaltenen Verbindungen haben die gleiche quantitative Zusammensetzung wie die nach Beispiel 1 erhaltenen ; die aus Theobrominkalzium und Kalziumsalizylat hergestellte unterscheidet sich aber durch ihren bittersüssen Geschmack und ihre Löslichkeit in etwa der 20fachen Menge Wasser. Lässt man diese wässerige Lösung 
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 sie auch nach Beispiel 1 erhalten wird, ab.

Claims (1)

1. PATENT-ANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von Doppelverbindungen aus Dimethylxanthinen, Erdalkali und Salizylsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man Theobromin oder Theophyllin bzw. deren Kalziumund Strontiumsalze mit der gleichen molekularen Menge an ba ischem oder neutralem Kalzium-oder Strontiumsalz der Salizylsäure in üblicher Weise zu Doppelverbindungen vereinigt, oder dass man die EMI2.4