KR20010071767A - 철-덱스트란 화합물을 생산하는 방법 - Google Patents

철-덱스트란 화합물을 생산하는 방법 Download PDF

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KR20010071767A
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한스 버그 안드레아센
라르스 크리스텐센
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라르스 크리스텐슨
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Abstract

사람 또는 동물 내의 철-결핍증의 비경구적 치료용으로 사용되는 철-덱스란 화합물의 생산 방법에서, 소기의 비교적 저분자량의 안정한 화합물은 첫번째로 수소화 및 이후의 산화의 의해 철과의 반응 이전에 덱스트란 분자 내의 환원 말단 그룹을 전환시킴으로써 얻어진다. 수소화된 그룹 대 산화된 그룹의 비를 변경시킴으로써 결과의 철-덱스트란 화합물의 평균 분자량이 다양화될 수 있다.

Description

철-덱스트란 화합물을 생산하는 방법{A PROCESS FOR PRODUCING AN IRON-DEXTRAN COMPOUND}
이들 문제를 해결하기 위한 특허의 예로서 다음이 언급될 수 있다:
US 2,885,393(1959)는 덱스트란의 평균 분자량이 30,000-80,000 Dalton(Da) 또는 이하인 철-덱스트란 복합체를 생산하는 기초적인 방법을 기술한다. 인간 치료에 대한 이들 복합체의 적합성은 이들 특허명세서로부터 보이지 않는다.
US Re. 24,642(1959)는 근육 주사용의 철 용액에 대한 요구조건의 상세한 설명을 포함하는데, 이는 참고문헌으로서 본명세서에 합체되어 있다. 이 특허는 수산화 제 2철과 25℃에서 약 0.025 - 약 0.25의 평균 고유 점도를 갖는 덱스트란과의 실질적으로 비이온성인 복합체뿐만 아니라, 상술한 덱스트란을, 제 2철 염 및 알칼리 염기와의 반응에 의해 즉석에서 형성된 수산화 제 2철과 접촉시킴으로써 그러한 복합체를 제조하는 방법도 다루고 있다. 덱스트란의 바람직한 분자량에 대해서는 어떠한 정보도 주어지지 않았고, 부분적 탈중합 외에 덱스트란의 어떠한 화학적 변조도 제안되어 있지 않다.
US 3,093,545(1963). 이 특허는 상기 마지막으로 언급된 특허에서 제조된 것과 명백히 매우 유사한 생성물을 제조하는 향상된 방법에서의 온도 및 pH-값과 같은 상세점을 기술한다.
GB 1,200,902(1970)은 즉석에서 수산화 제 2철을 제조하는 것과는 대조적으로 제어된 조건하에서 수산화 제 2철을 제조하는 것이 유리하다고 교지하는데 왜냐하면 수산화 제 2철이 덱스트란과 쉽게 복합체를 형성하기 때문이다. 예를 들면 500-50,000 Da, 바람직하게는 1,000-10,000 범위의 평균 분자량을 갖는 부분적으로 탈중합된 덱스트란뿐만 아니라, 수소화된 덱스트란 또는 산화된 덱스트란 또는 알칼리 처리된 덱스트란과 같은 변조된 형태 또는 덱스트란 유도체도 이론적 가능성으로서 고려되었다. 그렇지만, 특히 언급된 유일한 덱스트란은 3,000 및 5,000 Da의 분자량을 각각 갖는 산화된 덱스트란이다. 수산화 제 2철은 덱스트란과 접촉하기 전에 예비제조된다. 이것은 결과적인 생성물이 덱스트란 존재하에서 즉석에서 수산화 제 2철을 침전시켜 생성된 더욱 균일한 생성물과 대조적으로 덱스트란이 그 표면에 피막을 형성하는 옥시수산화 제 2철로 구성된다는 것을 의미한다.
DK 117,730(1970)은 2,000-10,000 Da의 분자량을 갖는 수소화된 덱스트란을 수성 매체 내의 수산화 제 2철과 반응시키는 공정을 다룬다. 구체적 실시예에서 사용된 덱스트란의 평균 분자량은 표시되어 있지 않다. 그렇지만, 고유 점도는 대략 0,05로서 언급되어 있는데 이는 대략 5,000 Da의 평균 분자량에 상응한다.
DK 122,398(1972)는 수산화 제 2철과 함께 복합체 화합물을 제조하기 위한 수소화된 덱스트란의 사용을 또한 개시하고, 비-수소화된 덱스트란이 사용된 경우보다 실질적으로 더 적은 독성이 얻어지는 것을 설명한다. 이 특허의 주제는 습한 수산화 제 2철이 건조한 수소화된 덱스트란과 혼합되고, 시트르산 또는 시트레이트를 임의로 부가한 후 혼합물이 가열되고 정제되는 공정이다.
US 3,697,502(1972)는 시트르산이 덱스트란에 부가되고 동시에 알칼리 금속 히드록사이드 용액 및 염화 제 2철을 부가하는 철-덱스트란 제조방법을 개시한다. 덱스트란의 평균 분자량은 3,000 - 20,000 Da이다. 구체적 실시예에서 사용된 덱스트란은 7,000 및 10,000 Da의 분자량을 각각 갖는다.
DK 129,353(1974)dms 최대 50,000 Da의 덱스트란 평균 분자량에서 수산화 제 2철-덱스트란 유도체의 유사한 제조법에 관한 것이고, 그의 폴리머 사슬의 말단 그룹은 말단 환원 무수 글루코스 단위를, 상응하는 카복시산 그룹으로 전환하도록 변조되었다. 비록 덱스트란 분자량으로 표시된 한계가 500 - 50,000 Da, 바람직하게는 1,000 - 10,000 Da로서 매우 광범위하지만, 예시된 덱스트란은 단지 5,000Da의 평균 분자량을 가진다.
DK 129,942(1974)는 상기 마지막으로 언급된 DK 특허와 유사점을 갖고 덱스트란 헵톤산 또는 덱스트란 헵톤산과 수산화 제 2철 복합체의 제조를 다루고 있다. 헵톤산은 상응하는 시안수소화물을 가수분해함으로써 제조된다.
US 4,827,945(1989) 및 5,102,652(1992)는 모두 덱스트란과 같은 폴리머 물질로 피복되거나 결합된 산화철과 같은 초상자성체(超常磁性體, superparamagnetic) 금속 산화물을 다루고 있다. 폴리머는 두 개의 서로 다른 산화 단계에서 금속 산화물의 혼합물과 접촉되어 초상자성체 조합된 생성물을 생성하고 이것은 후에 산화되어 모든 금속 산화물을 가장 높은 상기 산화 산계로 변환한다. 생성물은 의학적 진단의 자기 공명 조영에서 콘트라스트제로서 특히 유용하다. 그렇지만, 이것이 철-결핍성 빈혈의 치료에도 사용될 수 있음도 언급되었다. 덱스트란과 같은 탄수화물을 포함하는 폴리머의 분자량은 바람직하게는 5,000 - 250,000 Da 이다.
상기 특허에서 반영된 바와 같이, 빈혈 치료용 철-덱스트란 조제품을 향상시키기 위한 몇몇 시도에도 불구하고, 상기 기술 상태에 따라 제조된 조제품은 여전히 문제점을 가지고 있다.
이것은 몇몇 특허에서 상기 조제품이 지연성 과민증, 또는 심각한 아나필락시성 부작용을 유발하여 호흡곤란, 저혈압, 쇼크 및 사망을 유발할 수 있다는 사실로 인한 결과이다. 또한 기타 독성 반응도 관찰될 수 있다.
한편, 몇몇 선행 기술 조제품은 안정성에 대한 현재의 조건을 만족시킬 수 없다. 안정성 결핍은 수산화 또는 옥시수산화 철의 침전 또는 액체의 겔화로 확장될 수 있다.
더욱이, 상업적으로 이용가능한 철-덱스트란 조제품의, 상기 조제품을 투여받는 환자에서의 헤모글로빈 합성에서의 촉진 작용은 투여후 다소 느리게 나타나고 소기의 헤모글로빈 레벨의 재확립은 종종 소기의 것보다 더욱 느리게 일어난다.
계류중인 기술
계류 중인 비-공개된 덴마크 특허출원 420/98(참고문헌으로서 합체됨)은 상기 언급된 특정한 단점이 극복된 발명을 개시한다. 상기 발명은 많은 상기 특정된단점이 출발 물질로서 사용된 덱스트란 내의 불충분하게 가수분해된, 비교적 고-분자량 덱스트란뿐만 아니라 저-분자량 당류와 관련되어 있다는 것을 인식한 것에 기초한다.
이러한 인식은 막 기술 없이, 700 - 1,400 Da, 바람직하게는 대략 1,000 Da 중량 평균 분자량(Mw), 400 - 1,400 Da의 수 평균 분자량(Mn)을 갖는 것을 특징으로 하는 철-덱스트란 화합물을 생산하는데 사용되고 여기서 90 중량%의 덱스트란은 옥시수산화 제 2 철과 안정하게 결합하여 2,700 Da 미만의 분자량을 갖고 최고의 분자량을 갖는 덱스트린의 10 중량 분획%의 Mw는 3,200 Da이하이다.
철-결핍성 빈혈은 전세계적으로 봤을 때 사람에게서 가장 흔한 병리학적 증상 중의 하나-아마도 가장 흔한-로서 기술되어 왔다. 또한 돼지 및 기타 가축의 현대적 농장-사육에서도, 철-결핍성 빈혈은 적절한 예방 조치가 취해지지 않는 한 문제거리이다.
비록 철-결핍성 빈혈이 철-함유 조제품의 구강 투여에 의해 종종 예방 또는 치료되지만, 구강 투여의 생체이용율의 편차를 피하고 효과적인 투여를 보장하기 위해 비경구적으로 투여가능한 철 조제품을 사용하는 것이 많은 경우 바람직하다.
그러므로, 비경구적 사용용, 즉, 경피, 근육 또는 정맥 투여용 철-함유 제조품을 수년 동안 수의사 또는 의사가 사용해오고 있다.
가당 제 2 산화철과 같은 다양한 철-함유 물질이 철-결핍성 빈혈에 대해 비경구적으로 주사가능한 조제품 내의 성분으로서 사용되거나 제안되어 왔다. 그렇지만, 오늘날 받아들여지고 있는 가장 흔한 조제품은 덱스트란과 결합된 옥시수산화 제 2철(또는 수산화 제 2철)인데 왜냐하면 그러한 조제품은 예를 들면 제 2철 당산염(saccharate)보다 덜 독성이기 때문이다. 덱스트란은 미생물 Leuconostoc mesenteroides에 의해 생성된 중합성 탄수화물이다.
비경구적 주사용 철-함유 조제품은 헤모글로빈 합성에 대한 철의 용이한 이용성을 포함하는 몇가지 조건을 명백히 만족해야 하고, 국소적 또는 전신적 부작용이 없어야 하고 주변 온도에서 만족스러운 저장 수명을 가능하게 하는 저장 안정성이 있어야 한다.
빈혈 치료용 철-덱스트란 조제품은 수십년 동안 판매되어 왔으며, 제조 방법 및 출발 물질의 선택에 있어서의 많은 변형이 그러한 조제품의 저장성 향상 및 주어진 투여법에서의 부작용을 감소시키기 위해 제안되어 왔다.
발명의 요약
비록 상기한 덴마크 특허 출원 420/98의 생성물이 감소된 독성 반응 및 감소된 과민성 및 아나필락시성 부작용 유발 경향에 대한 상당한 향상을 나타내고, 안정성에 대해서도 향상을 나타내었지만, 여전히 최종 철-덱스트란 화합물의 평균 분자량을 제어하는 수단 및 그에 따라서 인간 또는 동물 조직체 내에서의 헤모글로빈 합성에 대한 철의 이용이 필요하다.
예를 들면 15-45 % b.w.의 철 함량을 갖는 철-덱스트란 화합물이 대략 1,000 Da의 평균 분자량을 갖고 덱스트란의 실질적으로 모든 환원 알데하이드 그룹이 알콜 그룹으로 수소화된 덱스트란을 사용하여 제조된다면, 겉보기 피크 분자량(Mp)은 대표적으로 대략 140,000 Da이다.
저분자량 및 향상된 안정성을 갖는 철-덱스트란 화합물을 생성할 수 있고,특히 철-덱스트란 내의 철이 인간 또는 동물 조직체 내의 헤모글로빈 합성에서 용이하게 이용가능한 철-덱스트란 화합물을 얻을 수 있는 것이 요망된다.
본 발명은 만약 철 성분과의 반응 이전에 가수분해된 덱스트란의 환원 알데하이드 그룹이 알콜 그룹으로 단지 일부분만이 수소화되고 반면 실질적으로 모든 잔류 알데하이드 그룹은 카복시 그룹으로 산화되면, 비교적 저분자량의 안정한 철-덱스트란이 얻어질 수 있다는 인식에 기초한다. 덱스트란이 그러한 예비처리를 받을 때 형성된 철-덱스트란의 분자량은 단지 완전한 수소화로만 예비처리된, 유사하게 가수분해된 덱스트란을 사용하여 생성된 철-덱스트란의 분자량보다 실질적으로 낮다. 수소화되는 환원 그룹의 양 대 산화되는 환원 그룹의 양을 조정함으로써, 결과적인 철-덱스트란 화합물의 평균 분자량에 영향을 주는 것이 가능하다. 그렇지만, 덱스트란 내의 산화된 그룹의 비율이 너무 높으면 덱스트란은 불충분한 안정성을 갖는다. 안정한 생성물을 얻기 위해서는, 산화 이전에 덱스트란 내의 환원 그룹의 양이 15 중량%의 값을 초과하여서는 안된다.
그러므로, 본발명은 비교적 낮은 분자량 및 좁은 분자량 분포를 갖는 안정한 철-덱스트란 화합물을 생성하는 방법을 다루고 있고, 상기 방법에서 덱스트란의 분자량은 가수분해에 의해 감소되고, 관능성 알데하이드 말단 그룹은 수소화에 의해 알콜 그룹으로 전환되고, 수성 용액으로서 수소화된 덱스트란은 최소한 하나의 수용성 제 2철 염과 조합되고, 염기가 결과의 용액에 부가되어 수산화 제 2철을 형성하고, 결과적인 혼합물은 가열되어 수산화 제 2 철을 덱스트란과 결합된 옥시수산화 제 2철로 전환시키고, 상기 방법은 탄수화물 총 충량기준으로 최대 15 중량 %의환원 당을 남겨둔 채 수소화가 단지 부분적이고, 제 2 철 염과 조합되기 이전 및 제 2철 염과 조합되기 이후에 상기 덱스트란이 산화되고, 상기 수소화 및 산화가 수행되어 실질적으로 모든 알데하이드 그룹이 알콜 및 카복시 그룹으로 전환된 덱스트란을 얻는 것을 특징으로 한다.
그러므로, 수소화는 산화 이전에 수행되어 부분적 수소화가 덱스트란의 알데하이드 그룹의 일부분을 미반응으로 남기고, 산화는 후속하여 수행되어 상기 일분분의 알데하이드가 카복시산 그룹으로 실질적으로 완전히 전환되는 것이 얻어진다.
이러한 수소화 및 산화의 순서에 의해 결과의 알콜 및 카복시산 그룹의 유리한 분포가 얻어지는 것으로 생각되는데, 왜냐하면 초기 작업으로서 수소화를 수행함으로써, 알콜 형성 수소화는 비교적 저분자량 덱스트란 분자에 부착된 알데하이드 그룹에서 주로 일어나고, 반면 더 높은 분자량 덱스트란 상의 알데하이드 그룹은 산화 단계에서 주로 반응하는데, 이는 산화에 의해 형성된 카복시 그룹이 높은 비율로 더 높은 분자량의 덱스트란 내에 도입되는 것을 의미한다.
더 낮은 분자량 분획 및 더 높은 분자량 분획에 대한 알콜 그룹 및 카복시산 그룹의 이러한 분포는 유리한데, 왜냐하면 결과적인 생성물의 안정성은 만약 알콜 및 카복시산 그룹이 랜덤하게 분포된 경우보다, 특히 만약 카복시산이 덱스트란의 더 낮은 분자량 부분에 주로 존재하는 경우보다 더 좋을 것으로 예상되기 때문이다.
그렇지만, 이러한 발명은 상기 바람직한 구체예에 의해 생성된 생성물의 만족스러운 안정성에 대한 이유에 관한 어떠한 특정 이론에도 제한되지 않는다.
본발명에 따라 주로 고려되는 것과 같은 비교적 저분자량 덱스트란에서, 폴리머 사슬에 대한 말단 그룹(알콜 그룹으로 수소화되거나 카복시산으로 산화되는 알데하이드 그룹)의 영향은 더 높은 분자량의 덱스트란에서보다 더욱 실질적으로 두드러지는데, 왜냐하면 관능성 말단 그룹의 분획(중량 기준)이 더 높기 때문이다. 그러므로, 카복시산 그룹이, 덱스트란 분자의 비교적 고분자량 분획상에 존재하는 것이 중요한데, 카복시산 그룹은 그렇지 않을 경우 불안정성을 유발할 수 있다.
수성 용액 내의 소듐 보로하이드라이드에 의해 수소화를 수행하는 것이 바람직하다.
산화는 염기성 수성 용액 내의 하이포아염소산염, 바람직하게는 소듐 하이포아염소산염에 의해 수행하는 것이 바람직하다.
알데하이드 그룹을 덱스트란 분자 내의 기타 부위 공격 없이 카복시산 그룹으로 전화시키기에 적합한 산화 능력을 갖는 산화제가 사용되는 것이 중요하다. 결과의 덱스트란의 NMR-분석에 기초한 테스트에 의해, 소듐 하이포아염소산염이 이런 관점에서 적당한 산화제인 것으로 밝혀졌는데, 산화에 의해 도입된 모든 산소 원자가 카복시산 그룹 내에 존재하는 것으로 보이기 때문이다.
본발명의 공정은 특정한 분자량 및 분자량 분포를 갖는 덱스트란의 사용에 제한되지 않지만, 철-덱스트란 형성 이전에 7,500 Da 보다 낮은 분자량을 갖는 덱스트란을 사용하는 것이 바람직하다. 전체적으로 고려하여 철-결핍성 빈혈의 치료용으로 가장 적합한 것으로서 고려되는 생성물을 얻기 위해서, 본발명의 구체예는 가수분해 후이지만 수용성 제 2철 염과의 조합 이전에, 덱스트란이 2,700 Da 이상의 분자량의 덱스트란을 보유하기에 적합한 한계값을 갖는 막을 사용한 하나 또는 그 이상의 막 공정에 의해 정제되고, 뒤이어 가능하면 추가적 가수분해를 하고, 뒤이어 더 작은 분자를 제거하는 340 - 800 Da의 한계값을 갖는 막을 사용한 하나 또는 그 이상의 막 공정을 하는 것을 특징으로 하는 것이 바람직하다.
더욱 특별히 바람직한 구체예는 본 공정의 다음 말단 단계를 포함한다:
정제된 수소화된 및 산화된 덱스트란 및 최소한 하나의 수용성 제 2철 염을 포함하는 수성 용액을 준비하는 단계;
상기 수성 용액의 pH를 염기의 부가에 의해 10이상의 값으로 조정하는 단계;
혼합물이 0.45㎛ 필터를 통해 여과될 수 있는 흑색 또는 흑갈색 콜로이드 용액으로 변할 때까지 이 혼합물을 100℃ 이상의 온도로 가열하는 단계; 및
추가로 중화, 정제 및 여과를 이용한 안정화, 가열 및 막 공정 및 하나 또는 그 이상의 안정제의 부가, 및 임의로 용액을 건조하여 안정한 분말로서 소기의 철-덱스트란 화합물을 얻는 단계. 주사 액체는 이 분말을 재용해시키고, pH를 조정하고, 여과에 의해 살균하고 앰풀 또는 바이알 내로 충진시킴으로써 생성될 수 있다. 살균은 충전된 앰풀 또는 바이알을 오토클레이빙함으로써 실현될 수도 있다.
택일적으로 건조 공정은 생략되고, 주사 액체는 건조 중간체 없이 정제된 용액으로부터 생성된다.
상기에서 설명된 바와 같이, 본발명의 특징은 수소화된 덱스트란 알데하이드 그룹 대 산화된 알데하이드 덱스트란 그룹의 비뿐만 아니라, 그러한 그룹의 총 퍼센트를 조정하는 것이다.
출발 물질로서 사용된 가수분해된 덱스트란 내의 실질적으로 모든 환원 그룹은 수소화 또는 산화에 의해 전환되는 것이 필수적이다. 이는 왜냐하면 어떠한 잔류 산화 그룹도 접촉시 제 2 철 화합물과 반응하여, 주사 투여시 제 2철 화합물보다 더욱 독성인 2가 철 화합물을 형성하기 때문이다.
그러므로, 본발명의 공정의 더욱 바람직한 실시예는 가수분해되고 수소화된 덱스트란의 산화가 환원당의 함량을 감소시켜 4% b.w. 이상이 되지 않도록 수행된다는 것을 특징으로 한다.
수소화 이전의 가수분해된 덱스트란 내의 환원 당의 양은 중요하지 않고 대표적으로 20 - 50% b.w. 범위이다.
본발명은 상기 정의된 공정에 의해 생성된 철-덱스트란 화합물을 포함하는데 이 화합물은 겉보기 피크 분자량(Mp) 자체가 50,000 - 150,000 Da, 바람직하게는 70,000 - 130,000 Da, 더욱 바람직하게는 80,000-120,000 Da이고, 철 함량이 15-45 % b.w. 인 것을 특징으로 한다. 그러한 철-덱스트란 화합물의 수성 조제품이 철-결핍성 빈혈을 격는 환자에게 근육 내 주사될 때, 헤모글로빈 생성에 대한 양성적 영향은 150,000 Da 이하가 아닌 겉보기 분자량을 갖는 시판되는 철-덱스트란 화합물에 기초한 조제품 내의 상응하는 철 함량이 주사될 때보다 더욱 일찍 관찰된다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서, 분자량 표시는 겔-투과 크로마토그래피에 의해 결정된 분자량을 언급한다.
안정성은 70℃ 로 가열 후 또는 10분 이상 가열후의 생성물의 겔 형성 또는 침전과 같은 가시적 나쁜 변화가 없는 것으로서 평가된다.
본발명은 비경구적 투여에 의한 철-결핍증의 예방 및 치료용 약제학적 조성물을 추가로 포함하는데, 이 조성물은 상기에서 정의된 화합물을 포함한다는 점에 특징이 있다.
이러한 약제학적 조성물은 안정화제로서 유기 히드록시산, 바람직하게는 시트레이트 및 글루코네이트로부터 선택된 염을 바람직하게는 추가로 포함한다.
최종적으로, 본발명은 비경구적 투여에 의한 철-결핍증의 예방 또는 치료용 비경구적으로 투여가능한 약제학적 조성물의 제조용으로 상기에서 정의된 철-덱스트란 화합물을 사용하는 것을 포함한다.
본발명은 다음의 비-제한적 실시예에 의해 추가로 예시된다.
실시예 1
(i)덱스트란의 가수분해, 수소화 및 산화
5,000 Da 이하의 한계값을 갖는 막으로부터 투과물로서 수집된 2,522 kg 가수분해된 덱스트란은 95℃의 온도, pH 1.5에서 가수분해된다.
가수분해는 겔 투과 크로마토그래피(GPC)를 사용하여 크로마토그래피적으로 모니터되고, 가수분해되는 물질의 분자량이 소기의 값, 즉 700-1,400 Da의 중량 평균 분자량을 가진 것으로 예상될 때 냉각에 의해 종결된다.
가수분해에 의해 저분자량 덱스트란이 생성되지만 글루코스 또한 형성된다. 냉각 및 중화 후 글루코스 및 저분자량 올리고머의 양은 340-800 Da의 한계값을 갖는 막 공정에 의해 감소된다. 이 공정 후, 덱스트란 내용물은 광학 회전(αD 20~ 200)에 의해 1,976 kg으로 결정되고, 환원 당의 양은 소모기 시약(Somogyi's reagent)의 사용에 의해 32.0% b.w.로 결정된다.
환원 능력은 소듐 보로하이드라이드 처리에 의해 첫 번째로 감소된다. 939 kg 덱스트란에 대해 18.4 kg 소듐 보로하이드라이드가 염기성 pH에서 부가된다. 이러한 부분적 수소화에 의해, 수소화된 알데하이드 그룹 중, 비교적 저분자량을 갖는 덱스트란이 우세할 것으로 예상된다.
소듐 보로하이드라이드 처리 후, 환원 능력은 6.53% b.w.로 결정된다.
이후 이 용액은 7.0 이하의 pH로 중화되고 후속하여 탈이온화된다. 평균 분자량 및 분자량 분포는 크로마토그래피적으로 결정된다.
크로마토그래피에 의해, 덱스트란의 90 중량% 이상이 2,700 Da 미만의 분자량을 갖고, 최고의 분자량을 갖는 덱스트란 분획 10%의 중량 평균 분자량(Mw)이 3,200 Da 미만인 것으로 또한 밝혀졌다.
Mw는 1,200인 것으로 밝혀졌고, 수 평균 분자량(Mn)은 800 Da이다.
이후 산화가 pH 9.5 및 50℃에서 소듐 하이포아염소산염을 사용하여 수행된다. 1075 l 수성 15 % w/v NaOCl이 부가된다.
산화 종결 후, 환원 당은 0.9 % b.w.인 것으로 결정된다.
산화 후 순수한 물에 대해 투석이 수행되어 3 mS/cm의 특이적 전도율이 얻어진다. 덱스트란의 양은 이 단계에서 635 kg이었다. NMR-분석은 모든 이중-결합된산소 원자가 카복시산 그룹으로서 존재함을 보여주었다.
(ii)철-덱스트란의 합성
상기에서 생성된 300 kg 덱스트란은 300 kg FeCl3, 6H2O와 혼합된 15% 용액으로서 존재한다.
교반된 혼합물에, 포화된 수성 용액으로서의 250 kg Na2CO3가 부가되어 pH 3.5가 얻어졌고, 이후 pH는 50 리터 농축된 수성 NaOH(27% w/v)를 사용하여 11.5로 상승되었다.
그리하여 얻어진 혼합물은 100℃ 이상으로 가열되어 0.45㎛ 필터를 통해 여과될 수 있는 흑색 또는 흑갈색 콜로이드 용액으로 변하였다. 이 용액을 냉각시키고, 농축 염산을 사용하여 pH 5.00으로 중화시키고, 여과시켰다. 막 공정을 사용하여 이 용액을 정제하여 용액 내의 염소 함량이 5% w/v 철을 함유한 용액 기준으로 계산하여 0.68% 미만으로 되었다.
만약 용액의 염소 함량이 등장 용액을 얻기 위해 필요한 것보다 낮은 경우, 염화 나트륨이 부가되고 pH는 최종적으로 5.6으로 조정되고 용액은 0.45㎛(또는 택일적으로 0.2㎛) 막 필터를 통해 여과된다.
용액은 분무 건조되고 철-덱스트란 분말은 시판될 준비가 되거나 또는 추가로 가공된다.
분무 건조와 택일적으로, 용액은 상기한 바와 같이 예를 들면 5%의 철 함량을 갖는 주사 액체의 직접적 생산용으로 사용될 수 있다.
주사 또는 주입 액체 생성용 철-덱스트란 분말을 사용할 때, 분말은 수성 매체 내에 재용해되고, pH를 체크하고, 만약 필요한 경우 pH를 조정하고, 여과에 의해 살균시킨 후 용액을 앰풀 또는 바이알에 충전한다. 택일적으로, 살균은 앰풀 또는 바이알 내로 충전한 후 오토클레이빙에 의해 일어날 수 있다.
실시예 2
(i)덱스트란의 가수분해, 수소화 및 산화
이 부분의 합성은 상기 실시예 1 내의 (i)에서 기술된 바와 같이 수행된다.
(ii)철-덱스트란의 합성
12% 용액으로서의 상기에서 언급된 덱스트란 240 kg을 300 kg FeCl3, 6H2O와 혼합시킨다.
교반된 혼합물에 포화 수성 용액으로서의 250 kg Na2CO3가 부가되어 3.5의 pH 값을 얻었고, 이후 혼합물의 pH를 50 리터 농축된 수성 NaOH(27 %w/v)를 사용하여 pH 11.6으로 상승시켰다.
그리하여 얻어진 혼합물을, 혼합물이 0.45㎛ 필터를 통해 여과될 수 있는 흑색 또는 흑갈색 콜로이드 용액으로 변할 때까지 100℃ 이상의 온도로 가열하였다. 막 공정을 사용하여 이 용액을 정제하여 용액 내의 염소 함량이 5% w/v 철을 함유한 용액 기준으로 계산하여 0.68% 미만으로 되었다.
만약 용액이 이 단계에서 2 시간 동안 100℃ 이상으로 가열된다면, 겉보기 피크 분자량(Mp)은 냉각 후 104898 Da로 발견된다. 이 용액은 안정하다.
용액은 분무 건조되고 그리하여 철-덱스트란 분말이 완성된다.
이 분말은 대략 5% w/v 철을 함유하는 액상 철-덱스트란 조제품을 생성하는데 적합하다.
두 실시예 모두에서, 철-덱스트란 분말의 수율은 공정에서 사용된 철 기준으로 계산하여 95% 이상이다.
실시예 3
추가로 철-덱스트란 조제품이 실시예 1 및 2에서 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 생성되었다. 출발 물질의 특징, 중간체 및 결과물은 아래의 표에 도시되어 있다.
표
합성 번호 1 2 3 4 5
가수분해된 덱스트란의 Mw(Da) 6200 2566 1212 1212 922
환원 단계 이후의 환원 당 4.4%b.w. 14.4%b.w. 6.5%b.w. 6.5%b.w. 8.9%b.w.
산화 단계 이후의 환원 당 1.2%b.w. 3.0%b.w. 0.9%b.w. 0.9%b.w. 1.8%b.w.
환원 및 산화된 덱스트란의 사용량 240 kg 240 kg 300 kg 240 kg 240 kg
FeCl3, 6H20의 사용량 300 kg 300 kg 300 kg 300 kg 300 kg
철-덱스트란의 Mp(Da) 126,350 102,653 88,146 96,875 88,326
안정성 예 예 예 예 예*
*): 70℃에서 10분 동안 안정성 테스트
그리하여 본발명의 범위 내에서 다양한 양으로 수소화 및 산화된 덱스트란을 사용하여 안정한 저분자량 철-덱스트란 조제품을 생성하는 것이 가능하다.
실시예 4(비교 실시예)
1209 Da의 Mw 및 26.6% b.w.의 환원당 함량을 갖는 604kg의 덱스트란을 사전에 수소화시키지 않고, 1780 l의 15%(w/v) 수 내 NaOCl 용액으로 pH 9.5, 50℃에서 처리함으로써 산화시켰다. 산화 후 환원당의 함량은 0.54%로 결정되었다.
이 산화된 덱스트란을 사용하여 철-덱스트란 화합물을 합성하는 예비적 시도는 실패하였는데 왜냐하면 철 및 덱스트란을 함유한 화합물은 모든 Na2CO3가 부가되기 전에도 겔을 형성하기 때문이다. 그러한 겔화된 용액을 가열하는 것은 안정한 콜로이드성 및 여과가능한 용액의 형성을 유도하지 않는다.
이 실시예는 산화를 수행하기 전에 수소화에 의해 덱스트란 내의 환원 그룹의 비율을 감소시키는 것이 필수적임을 보여준다.
실시예 5
철-덱스트란 용액을 실시예 2에서와 같이 제조하였다.
염소 제거 막 공정 후, pH는 수성 수산화 나트륨 용액 내에 용해된 10.5 kg 시트르산을 사용하여 8.5로 조정되었다. 용액을 이후 2시간 동안 100℃ 이상으로 가열시켰다. 냉각 후, pH를 농축 염산을 사용하여 5.6으로 조정하였다. 용액을 5.0 w/v% 철에 상응하는 농도로 조정하였다. 겉보기 피크 분자량은 111,666으로 결정되고 화합물은 안정하였다.
이 실시예를 실시예 2와 대조함으로써 시트레이트의 부가는 철-덱스트란 생성물의 분자량을 실질적으로 변경시키지 않는 것으로 보인다.

Claims (16)

  1. 덱스트란의 분자량이 가수분해에 의해 감소되고, 관능성 알데하이드 말단 그룹이 수소화에 의해 알콜 그룹으로 전환되는 철-덱스트란 화합물의 생산방법으로서; 상기 덱스트란은 수성 용액으로서 최소한 하나의 수용성 제 2철 염과 조합되고; 염기가 결과의 용액에 부가되어 수산화 제 2 철을 형성하고, 결과의 혼합물은 가열하여 수산화 제 2철이 덱스트란과 결합된 화합물로서 옥시수산화 제 2철로 전환되는 방법에 있어서, 탄수화물 총량 기준으로 계산하여 최대 15 중량%까지의 환원당을 남겨둔 채, 수소화가 단지 부분적이고, 상기 덱스트란은 제 2 철 염과 조합되기 이전에, 및 수소화된 이후에 산화되고, 상기 수소화 및 산화는 실질적으로 모든 알데하이드 그룹이 알콜 및 카복시 그룹으로 전환된 덱스트란을 얻도록 수행되는 것을 특징으로 하는 철-덱스트란 화합물의 생산방법.
  2. 제 1항에 있어서, 최소한 하나의 제 2 철염과 조합되기 이전의 덱스트란은 7,000 Da 미만의 중량 평균 분자량을 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 가수분해 후이지만 수용성 제 2 철염과 조합되기 이전에, 덱스트란이 2,700 Da 이상의 덱스트란 분자를 보유하기에 적합한 한계값을 갖는 하나 또는 그 이상의 막 분리에 의해 정제되고, 뒤이어 아마도 추가적으로 가수분해되고, 뒤이어 더 작은 분자를 제거하는 340 - 800 Da의 한계값을 갖는 하나 또는 그 이상의 막 분리되는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 덱스트란 분자는 산화 후 4% b.w. 이하의 환원당 함량을 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 수소화는 수성 용액 내의 소듐 보로하이드라이드에 의해 수행되는 방법.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 산화는 하이포아염소산염, 바람직하게는 염기성 수성 용액 내의 소듐 하이포아염소산염에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, 다음 단계를 특징으로 하는 방법:
    수소화되고 산화된 덱스트란 및 최소한 하나의 수용성 제 2철 염을 포함하는 수성 용액을 제조하는 단계;
    상기 수성 용액의 pH를 염기의 부가에 의해 10 이상의 값으로 조정하는 단계;
    혼합물이 흑색 또는 흑갈색 콜로이드 용액으로 변하고 0.45㎛ 필터를 통해 여과될 수 있을 때까지 이 혼합물을 100℃ 이상의 온도로 가열하는 단계;
    여과를 이용한 정제 및 안정화, 가열 및 막 분리 및 하나 또는 그 이상의 안정제의 부가, 및
    임의로 용액을 건조하여 안정한 분말로서의 소기의 철-덱스트란 화합물을 얻는 단계.
  8. 제 7항에 있어서, 안정화는 최소한 하나의 유기 히드록시산, 바람직하게는 시트레이트 및 글루코네이트로부터 선택된 염의 부가를 포함하는 방법.
  9. 덱스트란의 분자량이 가수분해에 의해 감소되고, 관능성 알데하이드 말단 그룹이 수소화에 의해 알콜 그룹으로 전환되는 덱스트란 조제품의 생산방법에 있어서, 탄수화물 총량 기준으로 계산하여 최대 15 중량%까지의 환원당을 남겨둔 채, 수소화가 단지 부분적이고, 상기 덱스트란은 후속하여 산화되고, 상기 수소화 및 산화는 실질적으로 모든 알데하이드 그룹이 알콜 및 카복시 그룹으로 전환된 덱스트란을 얻도록 수행되는 것을 특징으로 하는 덱스트란 조제품의 생산방법.
  10. 겉보기 피크 분자량(Mp)이 50.000-150.000 Da, 바람직하게는 70.000-130.000, 더욱 바람직하게는 80.000-120.000 Da이고 철 함량이 15-45 % b.w.인 것을 특징으로 하는, 제 1항 내지 제 8항에 따라 제조된 철-덱스트란 화합물.
  11. 제 9항에 따른 방법에 의해 얻어질 수 있는 덱스트란 조제품.
  12. 제 11항에 있어서, 제 9항에 따른 방법에 의해 얻어질 수 있는 덱스트란 조제품.
  13. 제 10항에 따른 화합물을 포함하는, 비경구적 투여에 의해 철-결핍증을 예방 또는 치료하는 약제학적 조성물.
  14. 제 13항에 있어서, 안정화제로서 유기 히드록시산의 염, 바람직하게는 시트레이트 및 글루코네이트로부터 선택된 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  15. 비경구적 투여에 의한 철-결핍증의 예방 또는 치료용인 비경구적으로 투여가능한 약제학적 조성물의 제조용인, 제 10항에 따른 철-덱스트란 화합물의 용도.
  16. 철-덱스트란 화합물의 생산용인, 제 9항에 따른 방법에 의해 얻어질 수 있는 덱스트란 조제품의 용도.
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Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6104802A (en) 1997-02-10 2000-08-15 Genesys Telecommunications Laboratories, Inc. In-band signaling for routing
US7871597B2 (en) 1999-04-09 2011-01-18 Amag Pharmaceuticals, Inc. Polyol and polyether iron oxide complexes as pharmacological and/or MRI contrast agents
US6599498B1 (en) * 1999-04-09 2003-07-29 Advanced Magnetics, Inc. Heat stable colloidal iron oxides coated with reduced carbohydrates and carbohdrate derivatives
EP1522318A3 (en) * 1999-04-09 2005-07-06 Advanced Magnetics Incorporated Heat stable coated colloidal iron oxides
DE10249552A1 (de) 2002-10-23 2004-05-13 Vifor (International) Ag Wasserlösliche Eisen-Kohlenhydrat-Komplexe, deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US7964568B2 (en) * 2003-05-30 2011-06-21 Chromaceutical Advanced Technologies, Inc. Synthesis of high molecular weight iron-saccharidic complexes
US20050191246A1 (en) * 2003-12-13 2005-09-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Powders comprising low molecular dextran and methods of producing those powders
ITMO20050056A1 (it) 2005-03-15 2006-09-16 Biofer Spa Processo per la preparazione di complessi del ferro trivalente con zuccheri mono-, di- e polisaccaridi.
PT1973549T (pt) 2006-01-06 2016-10-25 Luitpold Pharm Inc Métodos e composições para administração de ferro
DE102007054794A1 (de) * 2007-11-13 2009-05-14 Agilan Gmbh Wässrige Eisen-Dextran-Zubereitung mit ein oder mehreren Verbindungen der para-Hydroxy-Benzoesäureester und/oder deren Salzen
PL3156075T3 (pl) * 2009-03-25 2021-04-19 Pharmacosmos Holding A/S Oligosacharyd i sposób jego wytwarzania
EP2537866A1 (en) 2011-06-21 2012-12-26 Serumwerk Bernburg AG Hydroxyethyl starch derivatives, method for manufacturing the same and therapeutical uses thereof
KR102196974B1 (ko) 2012-11-30 2020-12-31 파르마코스모스 에이/에스 동결 보호제, 동결 보호 및 동결 보존 조성물, 그 용도 및 동결 보존 방법
WO2015150394A1 (en) 2014-04-01 2015-10-08 Pharmacosmos A/S Cryoprotective agent, cryoprotective and cryopreserved compositions, uses thereof, and methods of cryopreservation
WO2015198304A1 (en) 2014-06-22 2015-12-30 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Pharmaceutical compositions comprising ferric citrate and methods for the production thereof
EP3215543B1 (en) 2014-11-05 2020-01-08 DuPont Industrial Biosciences USA, LLC Enzymatically polymerized gelling dextrans
CN107404924B (zh) 2015-04-03 2022-07-19 营养与生物科学美国4公司 氧化的右旋糖酐
EP3277730B1 (en) 2015-04-03 2022-02-09 Nutrition & Biosciences USA 4, Inc. Gelling dextran ethers
WO2018198135A1 (en) 2017-04-26 2018-11-01 Mylan Laboratories Ltd. Improved process for the preparation of iron complex
EP3681539A1 (en) 2017-09-11 2020-07-22 Pharmacosmos Holding A/S Iron complex compounds for therapeutic use
CN109646454A (zh) * 2018-12-29 2019-04-19 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 异麦芽糖酐铁1000的制备方法
CN110183548B (zh) * 2019-06-28 2021-05-18 瑞普（天津）生物药业有限公司 一种低分子葡聚糖铁的制备方法及其应用
CN110551019A (zh) * 2019-09-12 2019-12-10 天津医科大学 一种亚铁糖(ⅱ)复合物、制备方法及其应用
CN110804107B (zh) * 2019-09-29 2021-08-31 山东金洋药业有限公司 一种使用右旋糖酐制备右旋糖酐铁水溶液的方法

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE24642E (en) 1959-04-28 Therapeutic preparations of iron
DK117730A (ko)
US2885393A (en) 1956-02-24 1959-05-05 R K Laros Company Dextran-iron complex and process for making same
US3093545A (en) 1960-08-29 1963-06-11 Armour Pharma Therapeutic iron-dextran preparations
US3234209A (en) * 1963-09-13 1966-02-08 Chemicals Inc Process for making iron hydrogenated dextran
GB1200902A (en) 1967-05-13 1970-08-05 Fisons Pharmaceuticals Ltd Iron-dextran complexes
US3549614A (en) * 1967-07-13 1970-12-22 Jan Zbigniew Mioduszewski Method of manufacture of mixed complex compounds of ferric iron with hydrogenated dextran and citric acid or sodium citrate
SU364625A1 (ru) * 1968-07-12 1972-12-28 Способ получения комплексных соединений
US3697502A (en) 1969-11-03 1972-10-10 Christensen Henry M Method of making iron dextran-preparations
HU176073B (hu) 1978-03-08 1980-12-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Eljárás nagy vastartalmú vasdextrán előállítására
US4370476A (en) * 1979-07-17 1983-01-25 Usher Thomas C Dextran polycarboxylic acids, ferric hydroxide complexes
US4788281A (en) 1984-01-04 1988-11-29 Tosoni Anthony L Dextran hexonic acid derivative, ferric hydroxide complex and method manufacture thereof
US4827945A (en) 1986-07-03 1989-05-09 Advanced Magnetics, Incorporated Biologically degradable superparamagnetic materials for use in clinical applications
US5102652A (en) 1986-07-03 1992-04-07 Advanced Magnetics Inc. Low molecular weight carbohydrates as additives to stabilize metal oxide compositions
US5075885A (en) * 1988-12-21 1991-12-24 National Semiconductor Corporation Ecl eprom with cmos programming
SU1797196A1 (ru) * 1991-03-29 1996-02-10 Научно-исследовательский ветеринарный институт Нечерноземной зоны РСФСР Препарат для профилактики алиментарной анемии поросят
EP0634174A1 (en) * 1993-07-13 1995-01-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Antianemic composition for veterinary use
US5624668A (en) 1995-09-29 1997-04-29 Luitpold Pharmaceuticals, Inc. Iron dextran formulations
DE69627171T2 (de) * 1995-11-09 2004-02-12 Abbott Laboratories, Abbott Park Verfahren zur herstellung eines kristallinen eisendextrans
DK172860B1 (da) * 1998-03-25 1999-08-16 Pharmacosmos Holding As Jerndextranforbindelse til anvendelse som komponent i et terapeutisk middel til forebyggelse af eller behandling af jernman

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