KR100612071B1 - 철분-결핍증의 예방 또는 치료를 위한 치료 조성물의 성분으로 사용하는 철-덱스트란 화합물, 상기 철-덱스트란 화합물을 제조하는 방법 및 상기 화합물을 비경구적으로 투여 가능한 치료 조성물의 제조에 사용하는 방법 - Google Patents
철분-결핍증의 예방 또는 치료를 위한 치료 조성물의 성분으로 사용하는 철-덱스트란 화합물, 상기 철-덱스트란 화합물을 제조하는 방법 및 상기 화합물을 비경구적으로 투여 가능한 치료 조성물의 제조에 사용하는 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 중량 평균 분자량(Mw) 700-1400달톤, 바람직하게는 약 1,000 달톤, 수 평균 분자량(Mn) 400-1400달톤이고 90중량%는 분자량이 2,700달톤 미만이고 최고 분자량을 가지는 10중량%의 중량 평균 분자량은 3,200달톤이하이며 절단치(cut-off value) 340-800 달톤인 멤브레인 공정으로 정제된 수소화된 덱스트란을 포함하고, 철분-결핍 빈혈증의 비경구 치료를 위하여 페릭 옥시하이드록사이드와 함께 안정하게 사용하는 철-덱스트란 화합물에 관한다. 이 화합물은 수소화된 덱스트란으로부터 약 2,700달톤 이상의 고분자량 덱스트란을 제거하는 멤브레인 공정 및 분자량 340달톤 이하의 사카라이드를 제거하는 멤브레인 공정후 덱스트란 존재하에 페릭 하이드록사이드를 침전시킨 다음 열처리 및 정제하여 제조한다.
Description
철분 결핍증은 전세계적으로 가장 보편적인-아마도 가장 보편적인- 질병 상태 중 하나로 알려져왔다. 또한 현대의 돼지 및 기타 가축의 집단 사육에 있어 적당한 예방 조치를 취하지 않는한 철분 결핍증은 문제가 된다.
종종 철분 결핍증은 철분-함유 제품을 경구 복용시켜 예방 및 치료할 수 있다고 해도 경구 투여시 생체이용율의 변화를 피하고 효과적인 투여를 확보하기 위하여 많은 경우 비경구 투여할 수 있는 철분 제품을 사용하는 것이 바람직하다.
따라서, 피하, 근육 또는 정맥에 투여하는 비경구 투여용 철분-함유 제품을 수년간 수의사 및 의료인이 처방해왔다.
여러가지 철분-함유 물질이 철분 결핍증에 대하여 비경구 주사가능한 제품의 성분으로 사용 또는 제안되어 왔으나 오늘날 받아들여지는 가장 통상적인 제품은 덱스트란과 회합된 페릭 옥시하이드록사이드(또는 페릭 하이드록사이드)의 조합 제품을 포함하는 것이다. 덱스트란은 미생물에 의하여 생성되는 중합체 카보하이드레이트이다.
비경구 주사용 철분-함유 제제는 물론 헤모글로빈 합성을 위한 철분의 즉각적인 사용가능성, 국소 또는 전신 부작용이 없을 것 및 주위온도에서 만족스러운 유효기간을 가능하게 하는 저장 안정성을 포함하는 여러가지 요건을 만족시켜야 한다.
빈혈 치료용 철-덱스트란 제제는 수십년간 판매되었고 제제 안정성을 증대시키고 투여시 발생하는 부작용을 감소시키기 위한 관점에서 제조 방법 및 출발 물질 선택시 여러가지 변형이 제안되어 왔다.
이러한 문제를 다루는 특허의 예로는 다음을 언급할 수 있을 것이다:
미국 제2,885,393호(1959)는 덱스트란의 평균 분자량이 30,000-80,000 달톤 이하인 철-덱스트란 착물을 제조하는 기본 방법을 기술한다. 인간의 치료에 이들 착물의 적당한지의 여부는 이 특허 명세서에 나타나 있지 않다.
미국 제Re.24,642(1959)호(본원에 참고문헌으로 포함됨)는 근육 주사로 투여하는 철 용액의 필요조건을 상세히 설명하고 있다. 이 특허는 25℃에서 평균 고유점도 약 0.025-0.25인 덱스트란과 페릭 하이드록사이드의 실질적으로 비이온성 착물 및 제2철 염과 알카리 염기의 반응으로 in situ로 생성되는 페릭 하이드록사이드와 상기 덱스트란을 접촉시켜 착물을 제조하는 방법을 다룬다. 덱스트란의 바람직한 분자량에 대한 정보가 제시되어 있지 않고 부분적 해중합을 제외하고는 덱스트란의 화학적 개질이 나타나 있지 않다.
미국 제3,093,545(1963)호는 바로 앞의 특허에서 제조되는 것과 매우 유사한 생성물을 제조하는 개선된 방법에서의 온도 및 pH-값과 같은 몇몇 상세사항을 기술하고 있다.
제GB 1,200,902(1970)호는 페릭 하이드록사이드는 덱스트란과 용이하게 착물을 형성할 것이므로 in situ로 페릭 하이드록사이드를 제조하는 것과 대조적으로 조건을 조절하여 페릭 하이드록사이드를 미리 제조하는 것이 유리하다고 기술하고 있다. 중량 평균 분자량이 예를들어 500-50,000 달톤, 바람직하게는 1,000-10,000 달톤인 부분적으로 해중합된 덱스트란 뿐만 아니라 수소화된 덱스트란 또는 산화된 덱스트란 또는 알카리 처리된 덱스트란과 같은 덱스트란 유도체 또는 개질된 형태도 이론적으로 가능한 것으로 고려된다. 그러나, 특히 언급되는 덱스트란은 분자량이 각각 3,000 및 5,000 달톤인 산화된 덱스트란이다. 페릭 하이드록사이드는 덱스트란과 접촉시키기 전에 제조한다. 이것은 얻어지는 생성물이 in situ 에서 즉 덱스트란 존재하에서 페릭 하이드록사이드를 침전시켜 제조한 보다 균질한 생성물과 대조적으로 덱스트란이 피복된 페릭 옥시하이드록사이드로 이루어짐을 의미한다.
제DK 117,730(1970)호는 분자량이 2,000-10,000 달톤인 수소화된 덱스트란을 수성 매질에서 페릭 하이드록사이드와 반응시키는 방법을 다룬다. 구체예에서 사용되는 덱스트란의 평균 분자량은 지시되어 있지 않다. 그러나, 고유 점성도는 평균 분자량 약 5,000 달톤에 해당할 수 있는 약 0.05인 것으로 언급되어 있다.
제DK 122,398(1972)호는 또한 페릭 하이드록사이드와의 착화합물을 제조하는데 수소화된 덱스트란을 사용하는 것에 대하여 기술하는데 이는 수소화되지 않은 덱스트란을 사용할 경우 보다 독성이 실질적으로 낮음을 설명한다. 이 특허의 목적은 습 페릭 하이드록사이드를 건 수소화된 덱스트란과 혼합시키는 방법인데 임의로 시트르산 또는 시트레이트를 가한 다음 혼합물을 가열 및 정제한다.
미국 제3,697,502(1972)호는 시트르산을 덱스트란에 가하고 알카리 금속 하이드록사이드 용액 및 페릭 클로라이드 용액을 동시에 가하는 철-덱스트란 제조물을 얻는 방법을 기술한다. 덱스트란의 평균 분자량은 3,000-20,000 달톤이다. 구체예에 사용되는 덱스트란은 분자량이 각각 7,000 및 10,000 달톤이다.
제DK 129,353(1974)호는 덱스트란 평균 분자량이 50,000 달톤 이하인 페릭 하이드록사이드-덱스트란 유도체를 제조하는 유사한 방법에 대하여 기술하며 이의 중합체 사슬의 말단 그룹을 개질시켜 말단의 환원 무수 글루코스 단위를 해당하는 카복실산 그룹으로 전환시킨다. 덱스트란 분자량의 한계는 500-50,000 달톤, 바람직하게는 1,000-10,000 달톤으로 매우 광범위하나 단 하나의 예시된 덱스트란의 평균 분자량이 5,000 달톤이다.
제DK 129,942(1974)호는 바로 앞에서 언급한 덴마크 특허와 유사한데 덱스트란 헵톤산 및 덱스트린 헵톤산과 페릭 하이드록사이드 착물의 제조를 다룬다. 헵톤산은 해당하는 시안하이드라이드를 가수분해하여 제조한다.
미국 제4,827,945(1989)호 및 제5,102,652(1992)호는 모두 덱스트란과 같은 중합체 물질로 피복되거나 또는 이와 회합된 철 옥사이드와 같은 초상자성 금속 산화물을 다룬다. 상기 중합체는 두 상이한 산화 단계에서 금속 산화물의 혼합물과 접촉하여 초상자기성 혼합 생성물을 생성시키는데 이것은 차후 산화되어 금속 산화물 전체를 상기 산화 단계의 최상으로 전환시킨다. 이 생성물은 특히 의학 진단의 자기 공명 이미징에서 조영제로 유용하다. 그러나 이것은 철분 결핍증의 치료에도 사용할 수 있다고 한다. 덱스트란과 같은 카보하이드레이트를 포함하는 중합체의 분자량은 바람직하게는 5,000-250,000 달톤이다.
영국 특허 제1,076,219호는 페릭 하이드록시드가 소정 비율의 소르비톨, 글루콘산 및 올리고사카라이드로 이루어지는(소르비톨이 주성분임) 착물형성제에 결합되는 철 제제의 제조방법을 기술한다. 본 명세서의 한 실시예에서는, 평균 분자량 약 1000 달톤인 수소화된 덱스트란을 올리고사카라이드로서 사용한다. 기술된 이 덱스트란의 제조방법으로부터 매우 분자량이 작은 성분의 함량이 높아야 함을 추론할 수 있다. 그러나 본 발명에서 훨씬 더 중요한 것은 착물형성시 다량의 덱스트란의 수화된 단량체, 즉 소르비톨이 존재한다는 것이다(아래 설명 참조).
상기 특허들에 나타난 바와 같이 빈혈증의 치료를 위한 철-덱스트란 제조물을 개선시키려는 여러 시도에도 불구하고 현행 기술에 따라 제조된 제조물은 여전히 몇가지 결점이 있다.
이것은 이 제제가 몇몇 환자에서 지연된 과민증 또는 심각한 아나필락틱 부작용을 초래하여 예를들어 호흡곤란, 저혈압, 발작 및 사망에 이를 수 있다는 것이다. 또한 다른 독성 반응이 관찰될 수도 있을 것이다.
또, 몇몇 선행 제제는 안정성에 있어 현재의 요구조건에 부합하지 못한다. 안정성 부족으로 인해 액체의 젤라틴화 또는 철 하이드록사이드 또는 옥사하이드록사이드의 침전이 나타난다.
발명의 요약
연구, 테스트 및 실시 실험에 기초하여 이제 우리는 상기 언급한 결점들은 불충분하게 가수분해된 비교적 고분자량의 덱스트란(출발물질로서 덱스트란중 비교적 소량일지라도) 및 저분자량 사카라이드의 존재와 관련되어 있음을 알았다.
일반적으로 고분자량 덱스트란은 저분자량 덱스트란보다 과민 반응의 위험이 큰 것으로 인식되어 있다. 실제로 병원에서 덱스트란을 주입할 경우 평균 분자량이 약 1,000 달톤인 덱스트란과 같은 저분자량 덱스트란을 주사하여 환자를 미리 치료함으로써 과민 반응의 위험을 줄이는 것이 현재 관행이다.
덱스트란의 제조는 통상적으로 고분자량 덱스트란을 산 가수분해한 다음 예를들어 알콜을 가하여 예를들어 수성 용액으로부터 덱스트란을 침전시키는 것을 포함하는 분리 및 정제 조작을 포함한다.
이러한 침전에 의하여 바람직한 분율의 덱스트란이 침전할 뿐만 아니라 소정의 고분자량 덱스트란이 침전할 것인데 이런 이유에서 회수되는 덱스트란 분급물은 종종 진행되는 산 가수분해에서 쪼개지지 않은 고분자량 덱스트란을 함유한다.
매우 적은 농도의 고분자량 덱스트란도 예상치않은, 종종 비교적 심각한 과민 반응을 야기할 수 있으므로 의도하는 덱스트란 분획을 철 화합물과 접촉시키기 전에 고분자량 덱스트란의 존재를 매우 효율적으로 제거할 수 있는 멤브레인 방법으로 종래의 침전 방법을 대체 또는 보충하여 이러한 덱스트란의 존재를 피하여야 한다는 것이 본 발명의 특징이다.
그러나, 중량 평균 분자량이 예를들어 1,000 달톤인 바람직한 덱스트란 분획으로부터 고분자량 덱스트란을 제거한다고 반드시 얻어지는 철-덱스트란이 무독성이며 안정한 것은 아니라는 것을 알아냈다. 또한 가수분해 과정에서 얻어지는 모노사카라이드와 같은 저분자량 카보하이드레이트의 존재가 곤란을 야기하는 것으로 밝혀졌다.
이러한 사카라이드의 존재는 지금까지 그다지 중요하지 않은 것으로 간주되었다. 그러나 사카라이드를 함유하는 덱스트란이 철과 반응할 경우 이의 용액내에 페릭 하이드록사이드가 침전함으로써 덱스트란-철 회합 화합물이 생성될 뿐만 아니라 사카라이드가 철과 결합하여 착물 또는 회합 화합물을 생성시킨다.
그러나 이들 사카라이드 기초 철 화합물은 덱스트란-철 화합물보다 훨씬 안정성이 떨어지므로 수성 용액에서 글루코스와 같은 저분자량 사카라이드 및 유리 제2철 이온의 농도가 증가한다.
널리 공지된 바와 같이 유리 제2철 이온은 비경구 투여 제제에 존재할 경우 독성 작용을 한다. 또한, 제2철 이온 뿐만 아니라 저분자량 사카라이드도 몇일 또는 몇달 내에 용액의 완전한 고화를 야기할 수 있는 침전 및/또는 젤화 반응으로 인하여 수성 철-덱스트란 용액의 불안정성을 야기함이 밝혀졌다. 또, 저분자량 사카라이드의 존재는 사카라이드가 철 화합물과 덱스트란의 결합을 방해하여 유리된 또는 약하게 결합된 제2철 이온을 생성시키므로 철-덱스트란 용액의 비경구 독성을 증가시키는 것으로 사료되어진다.
상기와 같이 저분자량 사카라이드 및 철 화합물간의 결합이 약함에도 불구하고 이것은 추후 처리로서 철-덱스트란에 통상적인 투석법으로 사카라이드 및 유리 철 화합물의 효율적인 제거를 방해하기에 충분하다.
따라서, 철-함유 착물 또는 회합 화합물을 제조하는 반응에 사용하기 전에 전에 저분자량 사카라이드를 제거하는 멤브레인 방법으로 덱스트란 분획을 정제하여야 하는 것이 본 발명의 또다른 중요한 특징이다.
따라서 본 발명은 의도하지 않는 부작용의 빈도가 매우 낮고 살균 및 수성 용액으로 저장시 안정성이 만족스러우며 비경구 투여로 동물 또는 인간의 철분-결핍증을 예방 또는 치료하는 치료 조성물의 성분으로 철-덱스트란 화합물을 다루는데 이 철 덱스트란 화합물은 중량 평균 분자량 700-1400달톤, 바람직하게는 약 1,000 달톤, 수 평균 분자량 400-1400달톤이고 덱스트란의 90중량%는 분자량이 2,700달톤 미만이고 최고 분자량을 가지는 10중량%의 중량 평균 분자량은 3,200달톤이하이며 상기 수소화된 덱스트란은 절단치 340-800 달톤인 멤브레인 공정으로 정제된 것을 특징으로 한다.
본 발명에서 "중량 평균 분자량" 및 "수 평균 분자량"은 단량체 이상의 모든 덱스트란 분자를 기준으로 각각 착물이 형성되는 시점에서의 평균 분자량을 의미한다.
상기 정의한 분자량 분포의 덱스트란이 철-덱스트란 화합물의 제조에서 시판성을 찾지 못했던 이유는 독성 및 불안정성을 야기하는 저분자량 사카라이드의 존제에 충분히 주의하지 않았고 인간 또는 동물이 중량 평균 분자량 약 1,000달톤의 덱스트란을 철 제제에 종래 사용된 분자량이 더 큰 덱스트란보다 더 잘 견딘다는 사실에 충분히 주의하지 않았기 때문인 것으로 사료되어진다.
비경구 투여에 사용될 경우, 당해 화합물은 수성 액체내 용해 또는 분산되어 그대로, 바람직하게는 5-20% w/v의 철 함량으로 시판될 수 있을 것이다. 다른 한편 화합물은 분무-건조와 같은 종래의 건조 공정에서 파괴되지 않고 건조될 수 있을 정도로 충분히 안정하여 건조 분말의 유일 또는 일부 성분으로 시판된다. 이의 철 함량은 일반적으로 15-45% w/w이다.
비교적 저분자량 덱스트란에서 본 발명에서 고려하는 것으로서 중합체 사슬에 대한 말단 작용기(부분적으로 수소화된 알데하이드 그룹)의 영향은 고분자량 덱스트란에서보다 실질적으로 더 분명한데 이는 중량 기준으로 말단 작용기의 수가 더 많기 때문이다. 이들 말단 작용기는 Fe3+ 및 저분자량 사카라이드를 포함하는 반응에 의하여 불안정성이 증가되기 쉽다. 따라서, 고분자량 덱스트란을 다룰 때 보다 Fe3+ 및 저분자량 사카라이드가 없는 것이 훨씬 더 중요하다.
본 발명은 또한 상기 기술한 바와 같은 철-덱스트란 화합물을 제조하는 방법을 포함하는데 이 방법은 다음 단계를 특징으로 한다:
가수분해하여 덱스트란의 분자량을 감소시키고 덱스트란을 수소화하여 알데하이드 말단 작용기를 알콜 그룹으로 변환시키는 단계; 수성 용액의 수소화된 덱스트란을 하나 이상의 수용성 제2철 염과 조합하는 단계; 얻어지는 용액에 염기를 가하여 페릭 하이드록사이드를 형성하는 단계 및 그리하여 얻은 혼합물을 가열하여 페릭 하이드록사이드를 덱스트란과의 회합 화합물로서 페릭 옥시하이드록사이드로 변화시키는 단계로서, 이 방법은 가수분해후 수용성 제2철 염과 조합하기 전에 절단치가 2700 달톤 이상의 덱스트란을 억제하는데 적당한 멤브레인을 사용하는 하나 이상의 멤브레인 공정으로 덱스트란을 정제한 다음 가능하면 더 가수분해하고 절단치 340-800달톤의 멤브레인을 사용하는 하나 이상의 멤브레인 공정을 수행하는 것을 특징으로 한다.
본 방법의 바람직한 구체예는
정제된 수소화된 덱스트란 및 하나 이상의 수용성 제2철 염을 포함하는 수성 용액을 제조하는 단계;
염기를 가하여 상기 수성 용액의 pH를 10 이상으로 조절하는 단계;
0.45㎛ 필터로 여과할 수 있는 흑색 또는 암갈색 콜로이드 용액이 될때까지 100℃ 이상의 온도로 혼합물을 가열시키는 단계; 및
여과, 가열 및 멤브레인 공정 및 하나 이상의 안정화제 부가로 다시 정제 및 안정화시키는 단계 및 임의로 용액을 건조시켜 의도하는 철-덱스트란 화합물을 안정한 분말로 얻는 단계
를 포함한다. 이 분말을 재용해하고 pH를 조절하고 여과로 살균하고 앰플 또는 유리병에 채움으로써 주사액을 제조할 수 있다. 채운 앰플 또는 유리병을 오토클레이빙하여 살균시킬 수도 있다.
또 다른 방법으로는, 건조 조작을 생략하고 중간 건조 없이 정제된 용액으로부터 주사액을 제조한다.
또다른 바람직한 구체예에서, 수성 용액에 소듐 보로하이드라이드를 가하여 덱스트란을 수소화한다.
안정화하기 위하여 적절하게는 유기 하이드록시산의 염, 바람직하게는 시트레이트를 가한다.
본 발명은 또한 펙릭 옥시하이드록사이드와 안정하게 회합된 중량 평균 분자량 700-1400달톤, 바람직하게는 약 1000 달톤, 수 평균 분자량 400-1400달톤인 수소화된 덱스트란을 함유하거나 이로 이루어지는 화합물을 동물 또는 인간의 철분 결핍 빈혈의 예방 또는 치료를 위한 비경구 투여 치료 조성물의 제조에 사용하는 방법을 포함하는데 여기서 상기 덱스트란의 90중량%는 분자량이 2,700달톤 미만이고 최고 분자량을 가지는 10중량%의 중량 평균 분자량은 3,200달톤이하이며 상기 수소화된 덱스트란은 절단치 340-800 달톤인 멤브레인 공정으로 정제하는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 또한 다음의 비제한적 실시예로써 더 예시된다.
실시예 1
(i) 덱스트란의 가수분해 및 수소화
절단치가 5,000 달톤 미만인 멤브레인으로부터 투과 수거한 가수분해된 덱스트란 2,522kg을 pH 1.5, 95℃에서 가수분해한다.
젤 투과 크로마토그래피(GPC)를 사용하여 가수분해를 크로마토그래프적으로 모니터하고 가수분해시킬 물질의 분자량이 의도하는 값, 즉 700-1400 달톤의 평균 분자량이 된 것으로 추정될때 냉각시켜 종료시킨다.
가수분해에 의하여 저분자량 덱스트란이 얻어지나 글루코스도 생성된다. 냉각 및 중화후 글루코스 및 분자량이 매우 낮은 올리고머의 양은 절단치 340-800 달톤인 멤브레인 공정으로 감소된다. 이 공정 후, 광학회전법(αD
20 약 200)으로 측정한 덱스트란의 함량은 1.976kg이고 Somogyi 시약으로 측정한 환원당의 양은 36.85이다.
환원력은 소듐 보로하이드라이드로 처리하여 감소시킨다. 염기성 pH에서 1.976kg의 덱스트란당 57kg의 소듐 보로하이드라이드를 가한다.
소듐 보로하이드라이드 처리후, 환원력은 1.5%로 측정된다.
이후 용액을 pH 7.0 미만으로 중화시킨 다음 탈이온화한다. 평균 분자량 및 분자량 분포는 크로마토그래피적으로 측정된다.
크로마토그래피는 또한 상기 조건, 즉 90 중량% 덱스트란의 평균 분자량은 2,700 달톤 미만이고 최고 분자량을 가지는 10 중량% 분율의 덱스트란 중량 평균 분자량(Mw)이 3,200 달톤 이하인 것을 만족함을 보인다.
중량 평균 분자량은 1,217이고 수 평균 분자량은 845달톤이다. 탈이온화후 광학회전법으로 측정한 덱스트란의 최종량은 1,320kg이다.
(ii) 철-덱스트란의 합성
상기와 같이 제조한 120kg의 덱스트란을 18% 용액으로서 150kg의 FeCl3,6H2O와 혼합한다.
교반 혼합물에 포화된 수성 용액으로서 93kg의 Na2CO3를 가한 다음 24리터의 농축 수성 NaOH를 사용하여 pH를 10.5로 증가시킨다(27% w/v).
얻어지는 혼합물을, 이것이 0.45㎛ 필터로 여과한 다음 냉각시킬 수 있는 흑색, 암갈색 콜로이드 용액이 될때까지 100℃이상으로 가열한다. 냉각후 12리터의 농축 염산을 사용하여 용액을 중화하여 5.80의 pH를 얻고 용액내 클로라이드 함량이 5% w/v 철을 함유하는 용액을 기준으로 계산하여 0.68% 미만이 될때까지 멤브레인 공정을 사용하여 정제한다.
용액의 클로라이드 함량이 등장용액을 얻기에 요구되는 것 미만일 경우 소듐 클로라이드를 가하여 최종적으로 pH를 5.6으로 조절하고 0.45㎛(또는 이와는 다르게 0.2㎛) 멤브레인 필터를 통하여 용액을 여과한다.
용액을 분무 건조하고 철-덱스트란 분말을 시판 또는 추가 공정을 위하여 준비한다.
분무 건조 대체로서, 상기 기술한 바와 같이 예를들어 철 함량이 5%인 주사액의 직접 제조에 용액을 사용할 수 있다.
주사 또는 주입액 제조에 철-덱스트란 분말을 사용할 경우 분말은 수성 매질에 재용해하여 pH를 체크하고 필요할 경우 조절하고 여과로 살균시킨 후 앰플 또는 유리병에 용액을 채운다. 이와는 다르게, 앰플 또는 유리병에 채운후 오토클레이빙하여 살균시킬 수 있다.
실시예 2
(i) 덱스트란의 가수분해 및 수소화
54kg의 소듐 보로하이드라이드를 사용하여 환원력이 3.0%로 감소되는 것을 제외하고 상기 실시예 1의 (i)에 기술한 바와 같이 합성한다.
(ii) 철-덱스트란의 합성
상기 언급한 120kg의 덱스트란을 18% 용액으로서 300kg의 FeCl3,6H2O와 혼합한다.
교반 혼합물에 포화된 수성 용액으로서 180kg의 Na2CO3를 가한 다음 38리터의 농축 수성 NaOH(27% w/v)를 사용하여 혼합물의 pH를 11.5로 증가시킨다.
얻어지는 혼합물을, 이것이 0.45㎛ 필터로 여과한 다음 냉각시킬 수 있는 흑색, 암갈색 콜로이드 용액이 될때까지 100℃이상으로 가열한다. 냉각시킨 용액을 25리터의 농축 염산을 사용하여 5.60의 pH로 중화하고 용액내 클로라이드 함량이 10% w/v 철을 함유하는 용액을 기준으로 계산하여 1.1% 미만이 될때까지 멤브레인 공정을 사용하여 정제한다.
이후 하이드록시산을 6kg의 시트르산 형태로 가하고 NaOH를 사용하여 pH를 8.0 이상으로 조절하고 60분간 온도를 100℃ 이상으로 올려 용액을 안정화시킨다.
계속해서, 농축 염산으로 pH를 5.6으로 조절한다. 용액의 클로라이드 함량이 의도하는 바 미만일 경우 NaCl을 가하여 조절한다.
이후, 0.45㎛(또는 0.2㎛) 멤브레인 필터로 용액을 여과한다.
용액을 분무 건조하여 철-덱스트란 분말을 완성한다.
이 분말은 약 10% w/v 철을 함유하는 액체 철-덱스트란 제조물을 제조하는데 적당하다.
실시예 3
(i) 덱스트란의 가수분해 및 수소화
상기 실시예 2에서와 같이 합성한다.
(ii) 철-덱스트란의 합성
상기 80kg의 덱스트란을 10% 수성 용액으로서 400kg의 FeCl3,6H2O와 혼합한다.
교반 혼합물에 포화된 수성 용액으로서 232kg의 Na2CO3를 가한 다음 60리터의 농축 수성 NaOH(27% w/v)를 사용하여 혼합물의 pH를 11.5로 증가시킨다.
상기 혼합물을, 이것이 0.45㎛ 필터로 여과한 다음 냉각시킬 수 있는 흑색, 암갈색 콜로이드 용액이 될때까지 100℃이상으로 가열한다. 냉각시킨 용액을 15리터의 농축 염산을 사용하여 5.60의 pH로 중화하고 용액내 클로라이드 함량이 20% w/v 철을 함유하는 용액을 기준으로 계산하여 1.8% 미만이 될때까지 멤브레인 공정을 사용하여 정제한다.
이후 8kg의 시트르산으로 이루어지는 하이드록시산을 가하고 NaOH를 사용하여 pH를 8.0 이상으로 조절하고 60분간 온도를 100℃ 이상으로 올려 용액을 안정화시킨다.
이후, 농축 염산으로 pH를 5.6으로 조절한다. 용액의 클로라이드 함량이 의도하는 바 미만일 경우 NaCl을 가하여 조절한다. 0.45㎛(또는 0.2㎛) 멤브레인 필터로 용액을 여과한다.
용액을 분무 건조하여 철-덱스트란 분말을 완성한다. 이 분말은 약 20% w/v 철을 함유하는 액체 철-덱스트란 제조물을 제조하는데 적당하다.
세 실시예 모두에서, 철-덱스트란 분말의 수율은 공정에 사용한 철을 기준으로 계산하여 95% 이상이다.
Claims (16)
- 중량 평균 분자량(Mw)이 700-1400 달톤이고, 수 평균 분자량(Mn)이 400-1400달톤이고, 90중량%는 분자량이 2,700 달톤 미만이고, 최고 분자량을 가지는 10중량%의 중량 평균 분자량은 3,200 달톤 이하이며, 절단치(cut-off value)가 340-800 달톤인 멤브레인 공정으로 정제된 수소화된 덱스트란 및 페릭 옥시하이드록사이드로 구성된 회합 착물을 포함하는, 비경구 투여로 동물 또는 인간의 철분-결핍증을 예방 또는 치료하기 위한 치료 조성물의 성분으로서 사용하기 위한 철-덱스트란 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 수소화 덱스트란은 중량 평균 분자량(Mw)이 1,000 달톤인 것을 특징으로 하는 철-덱스트란 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물이 건조 분말의 유일한 성분 또는 일부 성분인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제3항에 있어서, 상기 화합물이 그 유일한 성분이거나 일부 성분인 상기 분말은 15-45% w/w의 철 함량을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 수성 액체에 용해 또는 분산되는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제5항에 있어서, 얻어지는 용액 또는 분산액의 철 함량이 5-20% w/v이 되도록 하는 양으로 수성 액체 내에 용해 또는 분산되는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 가수분해하여 덱스트란 분자량을 감소시키고 덱스트란을 수소화하여 말단 알데하이드 작용기를 알콜기로 전환시키는 단계; 수소화된 덱스트란을 하나 이상의 수용성 제2철 염과 조합하는 단계; 얻어지는 용액에 염기를 가하여 페릭 하이드록사이드를 형성시키는 단계 및 그리하여 얻어진 혼합물을 가열하여 페릭 하이드록사이드를 덱스트란과의 회합 화합물로서 페릭 옥시하이드록사이드로 변환시키는 단계를 포함하며, 상기 가수분해후 수용성 제2철 염과 조합하기 전에 절단치가 2700 달톤 이상의 분자량을 갖는 덱스트란을 거르기에 적절한 멤브레인을 사용하는 하나 이상의 멤브레인 공정으로 덱스트란을 정제한 다음 가능하면 더 가수분해하고 절단치 340-800 달톤의 멤브레인을 사용하는 하나 이상의 멤브레인 공정을 수행함으로써 회합 착물을 형성하는 것을 특징으로 하는 제1항에 따른 철-덱스트란 화합물의 제조 방법.
- 제7항에 있어서,수소화된 덱스트란 및 하나 이상의 수용성 제2철 염을 포함하는 수성 용액을 제조하는 단계;염기를 가하여 상기 수성 용액의 pH를 10 이상으로 조절하는 단계;상기 혼합물이 0.45㎛ 필터를 통해 여과 가능하며 흑색 또는 암갈색 콜로이드 용액이 될때까지 상기 혼합물을 100℃ 이상의 온도로 가열하는 단계; 및여과, 가열 및 멤브레인 공정 및 하나 이상의 안정화제 부가를 이용하여 정제 및 안정화시켜 의도하는 철-덱스트란 화합물을 안정한 용액으로서 획득하는 단계를 특징으로 하는 방법.
- 제8항에 있어서, 안정한 용액을 건조시켜 의도하는 철-덱스트란 화합물을 안정한 분말로서 획득하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제7항에 있어서, 수성 용액내 소듐 보로하이드라이드로 덱스트란을 수소화하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 안정화시키는 단계는 바람직하게는 시트레이트에서 선택되는 하나 이상의 유기 하이드록시산염을 가하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 중량 평균 분자량 700-1400 달톤, 수 평균 분자량 400-1400 달톤이고 90중량%는 분자량이 2,700 달톤 미만이고 최고 분자량을 가지는 10중량%의 중량 평균 분자량은 3,200 달톤 이하이며 절단치 340-800 달톤인 멤브레인 공정으로 정제된 수소화된 덱스트란을 포함하며 상기 덱스트란은 페릭 옥시하이드록사이드와 안정하게 회합된 철-덱스트란 화합물을, 동물 또는 인간의 철분-결핍증을 예방 또는 치료하기 위한 비경구 투여 치료 조성물의 제조에 사용하는 방법.
- 중량 평균 분자량 1000 달톤, 수 평균 분자량 400-1400 달톤이고 90 중량%는 분자량이 2,700 달톤 미만이고 최고 분자량을 가지는 10중량%의 중량 평균 분자량은 3,200 달톤 이하이며 절단치 340-800 달톤인 멤브레인 공정으로 정제된 수소화된 덱스트란을 포함하며 상기 덱스트란은 페릭 옥시하이드록사이드와 안정하게 회합된 철-덱스트란 화합물을, 동물 또는 인간의 철분-결핍증을 예방 또는 치료하기 위한 비경구 투여 치료 조성물의 제조에 사용하는 방법.
- 수성 매질에 건조 분말로서 제1항 화합물을 용해시키는 단계, pH를 조절하는 단계, 및 앰플 또는 유리병에 담기 전에 여과하여 액체를 살균하거나 이러한 앰플 또는 유리병에 채운 후 오토클레이빙하여 살균하는 단계를 특징으로 하는, 제1항의 화합물을 함유하는 주사액을 제조하는 방법.
- 수성 매질에 건조 분말로서 제1항 화합물을 용해시키는 단계, pH를 조절하는 단계, 안정화제를 가하는 단계, 및 앰플 또는 유리병에 담기 전에 여과하여 액체를 살균하거나 이러한 앰플 또는 유리병에 채운 후 오토클레이빙하여 살균하는 단계를 특징으로 하는, 제1항의 화합물을 함유하는 주사액을 제조하는 방법.
- 제7항의 방법에 따라 획득된 액체를 정제하고 철 함량 및 pH를 조절하고 안정화시킨 다음, 앰플 또는 유리병에 담기 전에 여과하여 액체를 살균하거나 이러한 앰플 또는 유리병에 채운 후 오토클레이빙하여 살균하는 것을 특징으로 하는 제1항 또는 제2항의 화합물을 함유하는 주사액을 제조하는 방법.
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