CZ300823B6 - Sloucenina železa a dextranu - Google Patents

Sloucenina železa a dextranu Download PDF

Info

Publication number
CZ300823B6
CZ300823B6 CZ20003535A CZ20003535A CZ300823B6 CZ 300823 B6 CZ300823 B6 CZ 300823B6 CZ 20003535 A CZ20003535 A CZ 20003535A CZ 20003535 A CZ20003535 A CZ 20003535A CZ 300823 B6 CZ300823 B6 CZ 300823B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
dextran
molecular weight
iron
weight
solution
Prior art date
Application number
CZ20003535A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20003535A3 (cs
Inventor
Berg Andreasen@Hans
Christensen@Lars
Original Assignee
Pharmacosmos Holding A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8093321&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ300823(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pharmacosmos Holding A/S filed Critical Pharmacosmos Holding A/S
Publication of CZ20003535A3 publication Critical patent/CZ20003535A3/cs
Publication of CZ300823B6 publication Critical patent/CZ300823B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Abstract

Rešení se týká slouceniny pro parentrální lécení anemie s nedostatkem železa, pricemž tato sloucenina obsahuje hydrogenovaný dextran ve stálé asociaci s oxyhydroxidem železitým. Hydrogenovaný dextran má hmotnostní strední molekulovou hmotnost mezi 0,7 a 1,4 kg.mol.sup.-1.n., s výhodnou 1 kg.mol.sup.-1.n. a císelnou strední molekulovou hmotnost od 0,4 do 1,4 kg.mol.sup.-1.n., kde 90 hmotnostních % dextranu má molekulové hmotnosti menší než 2,7 kg.mol.sup.-1.n. a hmotnostní strední molekulová hmotnost 10 hmotnostních % podílu dextranu s nejvyššími molekulovými hmotnostmi ciní méne než 3,2 kg.mol.sup.-1.n., pricemž uvedený hydrogenovaný dextran byl podroben cištení membránovými postupy s vylucovací hranicí mezi 0,3 a 0,8 kg.mol.sup.-1.n.. Sloucenina se vyrábí za použití membránových postupu k odstranení dextranu o vyšší molekulové hmotnosti než približne 2,7 kg.mol.sup.-1.n. a membránových postupu k odstranení cukru o molekulové hmotnosti nižší než približne 0,34 kg.mol.sup.-1.n. z hydrogenovaného dextranu pred srážením hydroxidu železitého v prítomnosti uvedeného dextranu, s následným zahrátím a cištením.

Description

(57) Anotace:
Řešeni se týká sloučeniny pro parentrální léčení anemie s nedostatkem železa, přičemž tato sloučenina obsahuje hydrogenovaný dextran ve stálé asociaci s oxyhydroxidem železitým. Hydrogenovaný dextran má hmotnostní střední molekulovou hmotnost mezi 0,7 a 1,4 kg.mol's výhodnou
I kg.mol'* 1 a číselnou střední molekulovou hmotnost od 0,4 do 1,4kgjnol'1, kde90hmotnostních0/»dextranu mámolekulové hmotnosti menší než 2,7 kg.mol'1 a hmotnostní střední molekulová hmotnost 10 hmotnostních % podílu dextranu s nejvyšíími molekulovými hmotnostmi činí méně než 3,2 kgjnor1, přičemž uvedený hydrogenovaný dextran byl podroben čištěni membránovými postupy s vylučovací hranicí mezi 0,3 a 0,8 kgjnor'. Sloučenina se vyrábí za použití membránových postupů k odstranění dextranůo vyšší molekulové hmotnosti než přibližně 2,7 kgjnol*1 a membránových postupů k odstranění cukrů o molekulové hmotnosti nižší než přibližně 034 kg,mol'1 z hydrogenovaného dextranupředsrážením hydroxidu železitého v přítomnosti uvedeného dextranu, s následným zahřátím ačištěnim.
Sloučenina železa a d extra nu
Oblast techniky
Sloučenina železa a dextranu pro použití jako složka léčebného prostředku pro profylaxi nebo léčení nedostatku železa, způsob výroby uvedené sloučeniny železa a dextranu a použití uvedené sloučeniny pro přípravu léčebného prostředku, který je možno podávat parenterálně.
io
Dosavadní stav techniky
Anémie s nedostatkem železa byla popsána jako jeden z nejobvyklejších - a možná nejobvyklejší - patologický stav člověka z celosvětového hlediska. Pokud nejsou přijata vhodná profylaktická opatření, je anémie s nedostatkem železa problémem i v moderním chovu vepřů a jiných domácích zvířat.
Ačkoliv lze anémii s nedostatkem železa předcházet nebo ji léčit orálním podáním přípravků obsahujících železo, dává se v řadě případů přednost použití železitých přípravků podávaných parenterálně, aby se předešlo proměnlivosti v biologické dostupnosti při orálním podáni a aby bylo zajištěno účinné podáni.
Z těchto důvodů byly parenterální přípravky s obsahem železa, to znamená pro podkožní, nitrosvalové a nitrožilní podání, již po mnoho let k dispozici veterinárním a humánním praktickým lékařům.
Ačkoliv byly jako složky parenterálně podávaných léčiv proti anémii s nedostatkem železa navrženy nebo použity různé sloučeniny, obsahující železo, jsou dnes nejobvyklejšími přípravky ty, které obsahují oxyhydroxid (nebo hydroxid) železitý ve spojení s dextranem. Dextran je poly30 memí cukr, vytvářený mikroorganizmem Leuconostoc mesenteroides.
Přípravek se železem pro parenterální injekci musí pochopitelně vyhovovat řadě požadavků včetně dobré dostupnosti železa pro syntézu hemoglobinu, působení bez místních a všeobecných vedlejších účinků a stálosti při uchovávání, která umožňuje dostatečnou skladovatelnost při teplo35 tě místnosti.
Přípravky železa s dextranem pro léčení anémie jsou na trhu po desítky let; s cílem zlepšit stálost těchto přípravků a snížit rozsah vedlejších účinků po jejích podání bylo navrženo mnoho změn ve způsobu výroby a ve výběru výchozích látek.
Jako příklady patentů, zabývajících se těmito problémy, je možno uvést následovně;
US 2 885 393 (1959) popisuje základní postup přípravy komplexu železa s dextranem, ve kterém je střední molekulová hmotnost dextranu 30 000 až 80 000 (30-80 kg-mol'1) nebo nižší. Z údajů v patentu nevyplývá, zda jsou tyto komplexy vhodné pro léčbu lidí.
US Re. 24 642 (1959) obsahuje v zařazených odkazech podrobný rozbor požadavků na roztok obsahující železo, určený k nitrosvalové injekci. Patent pojednává o vcelku neiontovém komplexu hydroxidu železitého s dextranem o průměrné vnitřní viskozitě při 25 °C od přibližně 0,025 do přibližně 0,25 a dále o způsobu přípravy takového komplexu tím, že se popsaný dextran spojí s hydroxidem železitým, vytvořeným in šitu reakcí mezi železitou solí a alkalickou zásadou.
Nejsou uvedeny žádné údaje o požadované molekulové hmotnosti dextranu a kromě částečné depolymerace není naznačena ani žádná chemická změna dextranu.
US 3 093 545 (1963). Tento patent uvádí některé podrobnosti, jako je teplota a hodnoty pH, při zdokonalené výrobě látky, zřejmě velmi podobné té, která byla připravena podle předchozího patentu.
GB 1 200 902 (1970) uvádí, že na rozdíl od výroby hydroxidu železitého in šitu je výhodné předem vytvořit hydroxid železitý za kontrolovaných podmínek, neboť takový hydroxid železitý vytváří ochotně komplexy s dextranem. Dále se uvádí, že jako teoretické možnosti přicházejí v úvahu nejenom částečně depolymerované dextrany se střední molekulovou hmotnosti v rozsahu např. 500 až 50 000 (0,5 až 50 kg.mol-1), s výhodou v rozsahu 1000 až 10 000 (1 až 10 kg.mol-1), io ale také pozměněné formy nebo deriváty dextranu, jako jsou hydrogenované dextrany nebo oxidované dextrany nebo dextrany, na které bylo působeno zásadami. Jediné dextrany, které jsou jmenovitě uvedeny, jsou oxidované dextrany se střední molekulovou hmotností 3000, resp. 5000 (3 až 5 kg.mor1). Hydroxid železitý se připravuje před stykem s dextranem. To znamená, že výsledná látka sestává z oxyhydroxidu železitého, na kterém dextran vytváří povlak na rozdíl od homogenějších výrobků, vytvořených srážením hydroxidu železitého in šitu, tzn. v přítomnosti dextranu,
DK 117 730 (1970) se zabývá postupem, ve kterém reaguje hydrogenovaný dextran o molekulové hmotnosti mezi 2000 a 10 000 (2 až 10 kg.mol-1) s hydroxidem železitým ve vodném prostře:o dí. Průměrná molekulová hmotnost dextranu, použitého v příkladech provedení vynálezu, není uvedena. Jako vnitřní viskozita se však uvádí hodnota 0,05, což by odpovídalo střední molekulové hmotnosti přibližně 5000 (5 kg.mol-1).
DK 122 398 (1972) rovněž popisuje použití hydrogenovaného dextranu pro přípravu komplex25 nich sloučenin s hydroxidem železitým a uvádí, že se dosahuje podstatně nižší toxicity, než při použití nehydrogenovaného dextranu. Předmětem patentu je způsob výroby, při kterém se vlhký hydroxid železitý smísí se suchým hydrogenovaným dextranem a po případném přidání kyseliny citrónové nebo citrátu se směs zahřeje a čistí.
US 3 697 502 (1972) uvádí způsob výroby přípravku železa s dextranem, ve kterém se k dextranu přidá kyselina citrónová a současně i roztok hydroxidu alkalického kovu a roztok chloridu železitého. Střední molekulová hmotnost dextranu je mezi 3000 a 20 000 (3 až 20 kg.mor1). Dextran, použitý v příkladech provedení vynálezu, má molekulovou hmotnost 7000 a 10 000 (7 a 10 kg.mor‘).
DK 129 353 (1974) je zaměřen na podobný způsob výroby derivátu hydroxidu železitého s dextranem s průměrnou molekulovou hmotností dextranu nejvýše 50 000 (50 kg.mo!1), přičemž koncové skupiny jeho polymemího řetězce byly pozměněny tak, že koncové jednotky anhydroglukózy redukční povahy byly přeměněny na příslušné karboxylové kyseliny. Ačkoliv rozsah molekulových hmotnosti, uvedený pro dextran, je velmi široký - od 500 do 50 000 (0,5 až 50 kg.mol-1), s výhodou od 1000 do 10 000 (1 až 10 kg.mol-1) - má jediný dextran, uvedený v příkladu, střední molekulovou hmotnost 5000 (5 kg.mol-1).
DK 129 942 (1974) se podobá předchozímu dánskému patentu a pojednává o přípravě komplexů hydroxidu železitého s dextranheptonovou kyselinou nebo dextrinheptonovou kyselinou, Heptonové kyseliny se připravují hydrolýzou příslušných kyanhydrinů.
US 4 827 945 (1989) a 5 102 652 (1992) se oba zabývají superparamagnetickými kovovými oxidy, potaženými poiymemími látkami jako je dextran, nebo s nimi asociovanými. Polymer se uvede do styku se směsi kovových oxidů ve dvou různých oxidačních stupních k vytvoření kombinované superparamagnetické látky, která se dodatečně oxiduje tak, aby se veškerý kovový oxid přeměnil na nejvyšší oxidační stupeň. Vzniklá látka je zvláště užitečná v lékařské diagnostice jako kontrastní látka při zobrazování magnetickou rezonancí. Zmíněna je však také možnost jejich využití v léčbě anémie s nedostatkem železa. Molekulová hmotnost polymerů, včetně cukrů jako je dextran, je s výhodou od 5000 do 250 000 (5 až 250 kg.mol-1).
'Λ
CZ 3UU8Z3 B6
GB 1 076 219 popisuje výrobu látky, obsahující železo, ve které je hydroxid železitý vázán na komplexotvornou složku, sestávající ze sorbitu, glukonové kyseliny a oligosacharidu ve stanovených poměrech, kde převládá sorbit. V jednom z příkladů provedení vynálezu je jako oligosacha5 rid použit hydrogenovaný dextran se střední molekulovou hmotností přibližně 1000 (1 kg-mol’1). Z postupu, popsaného pro výrobu tohoto dextranu, lze odvodit, že musí mít vysoký podíl složek o velmi nízké molekulové hmotnosti. Ve spojitosti s předloženým vynálezem je velmi důležité vysvětlení, že v okamžiku tvorby komplexu je přítomno velké množství hydrogenovaného monomeru dextranu, tj. sorbitu.
io
Jak vyplývá ze svrchu uvedených patentů, mají přípravky vyrobené podle současného stavu techniky - vzdor řadě pokusů zlepšit přípravky železa s dextranem pro léčbu anémie - stále ještě některé nedostatky.
is Je to způsobeno tím, že u některých pacientů mohou přípravky vyvolat pozdní přecitlivělost, nebo těžké anafylaktické vedlejší účinky, projevující se např. jako dyspnea (dušnost), nízký krevní tlak, šok a smrt. Je možno pozorovat i jiné toxické reakce.
Vedle toho nevyhovují některé přípravky, vyrobené podle dosavadního stavu techniky, součas20 ným požadavkům na stálost. Nedostatek stálosti se může projevit jako rosolovatění kapaliny nebo tvorba sraženiny hydroxidu nebo oxyhydroxidu železitého.
Podstata vynálezu
Na základě výzkumu, pokusů a praktických zkušeností bylo zjištěno, že svrchu uvedené nedostatky jsou spojeny s přítomností nedostatečně hydrolyzovaného dextranu o relativně vysoké molekulové hmotnosti, přítomného - i když v nepatrných množstvích - v dextranu, použitém jako výchozí látka, jakož i s přítomností v něm obsažených cukrů s nízkou molekulovou hmot30 ností.
Všeobecně se uznává, že dextrany s vysokou molekulovou hmotností představují s ohledem na anafylaktické reakce větší riziko, než dextrany s nízkou molekulovou hmotností. Je skutečně běžnou praxí snižovat při infuzí klinického dextranu riziko anafylaktických reakcí tím, že se pacientovi předem injikuje dextran o nízké molekulové hmotnosti, jako je dextran s průměrnou molekulovou hmotností Mw přibližně 1000 (1 kg-mol'1).
Výroba dextranu obvykle zahrnuje kyselou hydrolýzu dextranu s vyšší molekulovou hmotností, následovanou izolačními a čisticími postupy včetně srážení dextranu např. z vodného roztoku přidáním např. alkoholu.
Při tomto srážení se srazí nejen požadovaný podíl dextranu, ale srazí se také veškerý dextran o vyšší molekulové hmotnosti, takže získaný dextranový podíl Často obsahuje dextrany o vysoké molekulové hmotnosti, které nebyly rozštěpeny předcházející kyselou hydrolýzou.
Vzhledem k tomu, že i velmi nízké koncentrace dextranu o vysoké molekulové hmotnosti jsou schopny vyvolat nepředvídatelné a často velmi závažné anafylaktické reakce, je význačným rysem předloženého vynálezu, že přítomnost takovýchto dextranů musí být vyloučena náhradou nebo doplněním běžných srážecích postupů membránovými postupy, schopnými vyloučit velmi účinně dextrany o vysoké molekulové hmotnosti, a to před tím, než se požadovaná dextranová frakce dostane do styku se sloučeninami železa.
Bylo však zjištěno, že odstranění dextranů o vysoké molekulové hmotnosti z požadovaného podílu s molekulovou hmotností např. 10 000 (10 kg-mol*1) nezajišťuje, aby výsledná látka s železem
-3 CZ 300823 B6 a dextranem byla netoxická a stálá. Bylo také zjištěno, že obtíže způsobuje i přítomnost cukrů o nízké molekulové hmotnosti, jako jsou monosacharidy, pocházející z hydro lyrického postupu.
Přítomnosti takovýchto cukrů byt dosud připisován jen malý význam. Když však dextran, obsa5 hující tyto cukry, reaguje se železem, pak hydroxid železitý, který se sráží v jejich přítomnosti, vytváří nejen asociační komplexy dextran - železo, ale se železem se spojují i cukry a vytvářejí komplexní nebo asociační sloučeniny.
Tyto sloučeniny železa s cukry jsou však daleko méně stálé než sloučeniny železa s dextranem io a ve vodném roztoku z nich vzniká určitá koncentrace železitých iontů a cukrů o nízké molekulové hmotnosti, jako je glukóza.
Jak je dobře známo, máji železité ionty, přítomné v přípravcích pro parenterální podávání, toxické účinky. Kromě toho se ukázalo, že nestálost vodného roztoku dextranu se železem nezpůsobu15 jí jen železité ionty, ale i cukry s nízkou molekulovou hmotností, a to pro srážecí a/nebo želatinující pochody, které mohou v průběhu dní nebo měsíců způsobit úplné ztuhnutí roztoku. Zdá se dále, že přítomnost cukrů o nízké molekulové hmotnosti zvyšuje parenterální toxicitu roztoku železa s dextranem, zřejmě proto, že cukry jsou na překážku vazbě sloučenin železa na dextran a tím vytvářejí volné nebo slabě vázané ionty železa.
Ačkoliv vazba mezi cukiy s nízkou molekulovou hmotností a sloučeninami železa je - jak vyplývá ze shora uvedených skutečností - poměrně slabá, postačuje k tomu, aby bránila účinnému odstranění cukrů a volných sloučenin železa dialysou, které se roztok železa s dextranem běžně podrobuje jako závěrečnému kroku.
Dalším důležitým rysem předloženého vynálezu je proto nutnost čistit dextranovou frakci membránovými postupy, které odstraňují cukry o nízké molekulové hmotnosti, a to drive, než se použije v reakci, při které se vytváří komplex, obsahující železo nebo asociační sloučeniny.
Předložený vynález se tedy zabývá sloučeninami železa s dextranem, které mají mimořádně nízký výskyt nežádoucích postranních účinků a jsou dostatečně stálé i v průběhu sterilizace a uchovávání v podobě vodných roztoků. Tuto sloučeninu železa s dextranem lze použít jako složku léčebných prostředků pro profylaxi nebo léčení nedostatku železa parenterálním podáním u zvířat i lidí; sloučenina železa s dextranem se při tom vyznačuje tím, že obsahuje hydrogeno35 váný dextran s hmotností (Mw) mezi 700 a 1400 (0,7 až 1,4 kg.mor'), s výhodou přibližně 1000 (1 kg.mol1) a s číselnou střední molekulovou hmotností (Mn) od 400 do 1400 (0,4 až 1,4 kg.mor1), ve kterém má 90 hmotnostních % dextranu molekulovou hmotnost menší než 2700 (2,7 kg.mol'1) a hmotnostní střední molekulová hmotnost 10 hmotnostních % dextranového podílu s nejvyššími molekulovými hmotnostmi je menší než 3200 (3,2 kg.mol'1). Uvedený dextran byl přitom ve stabilní asociaci s oxyhydroxidem železitým podroben čištění membránovými postupy, které mají vylučovací hranici mezi 340 a 800 (0,3 a 0,8 kg.mol'1).
V předloženém vynálezu znamenají výrazy „hmotnostní střední molekulová hmotnost“ a „číselná střední molekulová hmotnost“ příslušné střední molekulové hmotnosti v okamžiku, kdy dochází ke tvorbě komplexu, a to na základě všech dextranových molekul od monomeru výše.
Předpokládá se, že příčina, proč dextrany o svrchu uvedení rozdělení molekulových hmotností nenalezly obchodní využití ve výrobě sloučenin železa s dextranem, je skutečnost, že nebyla věnována dostatečná pozornost přítomnosti cukrů s nízkou molekulovou hmotností, které způso50 bovaly toxicitu a malou stálost a že nebyla věnována pozornost tomu, že dextrany o hmotnostní střední molekulové hmotnosti kolem 1000 (1 kg.mol’1) jsou lidským i zvířecím organismem lépe snášeny než dextrany o vyšší molekulové hmotnosti, běžně používané u přípravků s železem.
Při použití pro parenterální podání se příslušná sloučenina rozpustí nebo rozptýlí ve vodné kapa55 líně a může se uvést na trh jako taková, nejlépe s obsahem železa od 5 do 20 % (hmotnostních
CZ 300823 Bó vztažených na objem). Sloučenina je však dostatečně stálá, aby mohla být vysušena v běžném sušicím postupu, jako je sušení rozprašováním; sloučenina může být proto uvedena na trh i jakožto taková nebo jako dílčí složka suchého prášku. Obsah železa je při tom obvykle 15 až 45 % (hmotn ./hmotnost).
Vliv koncových skupin (částečně hydrogenovaných aldehydových skupin) polymemího řetězce je u dextranu s poměrně nízkou molekulovou hmotností, jako jsou ty, které přicházejí v úvahu podle předloženého vynálezu, podstatně výraznější, než u dextranu s vyšší molekulovou hmotností, a to proto, že počet funkčních koncových skupin je na hmotnostním základě vyšší. Tyto io funkční koncové skupiny přispívají k růstu nestálosti v důsledku reakcí trojmocných iontů železa a cukrů s nízkou molekulovou hmotností. Nepřítomnost iontů trojmocného železa je proto ještě důležitější než v případě přítomnosti dextranu s vyšší molekulovou hmotností.
Předložený vynález také zahrnuje způsob výroby výše popsané sloučeniny železa s dextranem;
postup se zakládá na následujících krocích:
Molekulová hmotnost dextranu se zmenší hydrolýzou a dextran se hydrogenuje tak, aby se funkční aldehydové koncové skupiny převedly na skupiny alkoholové; hydrogenovaný dextran ve formě vodného roztoku se spojí s nejméně jednou rozpustnou železitou solí. K výslednému roztoku se přidá zásada, aby se vytvořil hydroxid železitý a výsledná směs se zahřeje k přeměně hydroxydu železitého na oxyhydroxid železitý jako asociační sloučeninu s dextranem. Tento způsob se vyznačuje tím, že po hydrolýze, ale před spojením s vodorozpustnou železitou solí, se dextran čistí jedním nebo několika membránovými postupy za použití membrány s takovou vylučovací hranicí, která zadrží dextran s molekulovou hmotností vyšší než 2700 (2,7 kg.mor’), následova25 nými případně další hydrolýzou a jedním nebo několika membránovými postupy s vylučovací hranicí mezi 340 a 800 (0,34 a 0,8 kg.mor1).
Nejvýhodnější ztělesnění způsobu výroby zahrnuje následující úkony:
přípravu vodného roztoku, zahrnujícího vyčištěný hydrogenovaný dextran a nejméně jednu vodorozpustnou železitou sůl;
úpravu pH uvedeného vodného roztoku přidáním zásady na hodnotu vyšší než 10;
zahřátí směsi na teplotu nad 100°C, až se změní na černý nebo tmavohnědý koloidní roztok, který lze zfiltrovat přes filtr 0,45 pm; a další čištění a stabilizací za použití filtrace, zahřívání a membránových postupů a přidání jednoho nebo několika stabilizátorů a dále připadne vysušení roztoku k získání požadované sloučeniny železa s dextranem v podobě stálého prášku. Injekční roztoky se mohou připravovat zpětným rozpuštěním tohoto prášku, úpravou pH, sterilizací pomocí filtrace a plněním do ampulí nebo lahviček. Sterilizace se může rovněž provádět autoklávováním naplněných ampulí nebo lahviček.
Jinou možností je vynechání sušicího postupu a příprava injekčního roztoku z vyčištěného rozto45 ku bez jeho předchozího vysušení.
V dalším výhodném ztělesnění se hydrogenace dextranu provádí ve vodném roztoku borohydridem sodným.
Stabilizace se s výhodou provádí přidáním soli organické hydroxykyseliny, nejlépe citronanu.
Předložený vynález rovněž zahrnuje použití sloučeniny, sestávající z hydrogenovaného dextranu, nebo jej obsahující, o hmotnostní střední molekulové hmotností 700 až 1400 (0,7 až 1,4 kg.mol-1), s výhodou přibližně 1000 (1 kg.mol’1) a s číselnou molekulovou hmotností od 400 do 1400 (0,4 až 1,4 kg.mol'1), ve kterém má 90 hmotnostních % dextranu molekulové hmotnosti
- 5 CZ 300823 B6 menší než 2700 (2,7 kg.mof1) a hmotnostní střední molekulová hmotnost 10 hmotnostních % dextranového podílu s nejvyššími molekulovými hmotnostmi je menší než 3200, a to ve stálé asociaci s oxyhydroxidem železitým, přičemž byl tento hydrogenovaný dextran předběžně podroben vyčištěni membránovými postupy s vylučovací hranicí mezi 340 a 800 (0,3 a 0,8 kg.mof1);
a to pro přípravu léčebného přípravku pro parenterální podání, určeného k léčení nebo profylaxi anémie s nedostatkem železa u zvířat nebo lidí.
Předložený vynález je dále ozřejměn následujícími příklady, na něž se neomezuje.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
1. Hydrolýza a hydrogenace dextranu
2,522 kg hydrolyzovaného dextranu, který byl zachycen jako podíl, prošlý membránou s vylučovací hranicí menší než 5000 (5 kg.mof'), byl hydrolyzován při pH 1,5 a při teplotě 95 °C.
Hydrolýza byla sledována chromatograficky za použití gelové permeační chromatografie (GPC) a byla zakončena ochlazením, když molekulové hmotnost hydrolyzované látky dosáhla požadované hodnoty, tj. hmotnostní střední molekulové hmotnosti 700 až 1400 (0,7 až 1,4 kg.mof1).
Hydrolýzou vzniká dextran o nízké molekulové hmotnosti, ale také glukóza. Po ochlazení a neutralizaci bylo množství glukózy a oligomerů o velmi nízké molekulové hmotnosti sníženo membránovými postupy, které měly vylučovací hranici 340 až 800 (0,34 až 0,8 kg.mof’). Po tomto postupu byl obsah dextranu stanoven optickou rotací (a20D přibližně 200) na 1,976 kg a obsah redukujícího cukru byl stanoven pomocí Somogyiho činidla na 36,8 %.
Redukční schopnost byla snížena působením borohydridu sodného. Na 1,976 kg dextranu bylo přidáno 57 kg borohydridu sodného při zásaditém pH.
Po působení borohydridu sodného byla zjištěna redukční schopnost 1,5 %,
Poté byl roztok neutralizován na pH menší než 7,0 a následně deionizován. Střední molekulové hmotnosti a distribuce molekulových hmotností byly stanoveny chromatograficky.
Chromatografie také potvrdila, že byly splněny výše uvedené podmínky, tj. že 90 hmotnostních % dextranu má molekulové hmotnosti nižší než 2700 (2,7 kg.mof’) a že hmotnostní střední molekulová hmotnost 10 hmotnostních % dextranového podílu s nejvyššími molekulovými hmotnostmi je nižší než 3200 (3,2 kg.mof1).
Bylo zjištěno, že hmotnostní střední molekulová hmotnost je 1217 (1,217 kg.mof1) a číselná střední molekulová hmotnost 845 (0,845 kg.mof1). Výsledné množství dextranu po deionizaci, stanovené optickou rotací, bylo 1,320 kg.
2. Syntéza železa s dextranem
1 20 kg dextranu, získaného výše uvedeným postupem, bylo jako 18% roztok smíseno se 150 kg
FeCl3.6H2O.
Ke směsi bylo za míchání přidáno 93 kg Na2CO3 v nasyceném vodném roztoku a poté bylo pH zvýšeno na hodnotu 10,5 přidáním 24 litrů koncentrovaného vodného NaOH (27% hmotn./55 objem).
Takto získaná směs byla zahřívána na více než 100 °C, dokud se nepřeměnila na černý, temně hnědě koloidní roztok, který bylo možno zfiltrovat přes filtr 0,45 pm a následné byla ochlazena. Po ochlazení byl roztok neutralizován za použití 12 1 koncentrované kyseliny chlorovodíkové na pH5,8 a čištěn membránovými postupy, pokud obsah chloridu v roztoku nedosáhl hodnoty nižší než 0,68 %, vypočtené pro roztok, obsahující 5 % (hmotn./objem) železa.
Pokud byl obsah chloridu v roztoku menší než ten, který byl požadován k získání izotonického roztoku, byl přidán chlorid sodný a pH bylo následně upraveno na 5,6; roztok byl potom zfiltroio ván přes membránový filtr 0,45 pm (nebo případně přes filtr 0,2 pm).
Roztok byl vysušen rozprašováním a prášek železa s dextranem byl připraven k uvedení na trh nebo pro další zpracování.
Jinou možností vedle sušení rozprašováním bylo použití roztoku pro bezprostřední výrobu injekčních roztoků s obsahem železa např. 5%, jak je uvedeno výše.
Pokud byl prášek železa s dextranem použit pro přípravu injekčních nebo infiizních roztoků, byl zpětně rozpuštěn ve vodném prostředí, bylo zjištěno pH, a pokud bylo třeba, bylo i upraveno a roztok byl po sterilizaci a filtraci plněn do ampulí nebo lahviček. Alternativně byla sterilizace prováděna autoklávováním po naplnění do ampulí nebo lahviček.
Příklad 2
1. Hydrolýza a hydrogenace dextranu
Tato část syntézy byla provedena tak, jak je popsáno ve výše uvedeném bodu 1 příkladu I, s tím rozdílem, že bylo použito 54 kg borohydridu sodného a redukční schopnost se tím snížila na 3 %.
2. Syntéza železa s dextranem
120 kg výše uvedeného dextranu bylo jako 18% roztok smíseno s 300 kg FeCh.ůHjO.
K roztoku bylo za míchání přidáno 180 kg Na2COj jako nasycený vodný roztok a poté bylo pH směsi zvýšeno na hodnotu 11,5 za použití 38 litrů koncentrovaného vodného NaOH (27% hmotn ./objem).
Získaná směs byla zahřívána na teplotu vyšší než 100 °C, dokud se nezměnila na černý, temně hnědě koloidní roztok a mohla být zfiltrována přes filtr 0,45 pm a následně zchlazena. Ochlazený roztok byl neutralizován na pH 5,6 za použití 25 litrů koncentrované kyseliny chlorovodíkové a čištěn membránovými postupy, až se obsah chloridu snížil na méně než 1,1 % (počítáno na základě roztoku, obsahujícího 10 % železa (hmotn./objem).
Pak byla přidána hydroxykyselina v podobě 6 kg kyseliny citrónové, pH bylo upraveno na hodnotu větší než 8,0 za použití NaOH a roztok byl stabilizován zvýšením teploty nad 100 °C po dobu 60 minut.
Následně bylo pH upraveno na 5,6 pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové. V případě, že obsah chloridu v roztoku byl nižší než očekávaný, byl upraven přidáním NaCl.
Roztok byl nato zfiltrován přes membránový filtr 0,45 pm (nebo 0,2 pm).
Roztok byl vysušen rozprašováním a příprava prášku železa s dextranem tak byla dokončena.
. 7 .
Tento prášek se hodí pro výrobu kapalného přípravku železa s dextranem, obsahujícího přibližně 10 % železa (hmotn./objem).
Příklad 3
1. Hydrolýza a hydrogenace dextranu
Tato část syntézy byla provedena stejně jako ve výše uvedeném příkladu 2. io
2. Syntéza železa s dextranem kg výše uvedeného dextranu bylo v podobě 10% vodného roztoku smíseno s 400 kg FeCi3.6H2O.
K roztoku bylo za míchání přidáno 232 kg Na2CO3 v nasyceném vodném roztoku a poté byla hodnota pH zvýšena na 11,5 za použiti 60 litrů koncentrovaného vodného NaOH (27%, hmotn./objem).
Výše uvedená směs byla zahřívána na více než 100 °C, dokud se nezměnila na černý, tmavě hnědě koloidní roztok, kteiý bylo možno zfiltrovat přes filtr 0,45 pm, načež byl ochlazen. Chladný roztok byl neutralizován 15 litry koncentrované kyseliny chlorovodíkové na pH 5,6 a čištěn membránovými postupy, až vykazoval obsah chloridu menší než 1,8 %, počítáno na základě roztoku, obsahujícího 20 % železa (hmotn./objem).
Potom byla přidána hydroxykyselina v podobě 8 kg kyseliny citrónové a pH bylo upraveno pomocí NaOH na hodnotu vyšší než 8,0; roztok byl pak stabilizován zahřátím na teplotu nad 100 °C po dobu 60 minut.
Nato byla hodnota pH upravena koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na 5,6. V případě, že obsah chloridu byl menší než očekávaný, byl upraven přidáním NaCI. Roztok byl pak zfiltrován přes membránový filtr 0,45 pm (nebo 0,2 pm).
Roztok byl vysušen rozprašováním a tím byl dokončen prášek železa s dextranem. Tento prášek je vhodný pro přípravu kapalného přípravku s 20% (hmotn./objem) obsahem železa.
Ve všech třech příkladech je výtěžek prášku železa s dextranem vyšší než 95%, počítáno vzhledem k železu, použitému v postupu.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1, Sloučenina železa s dextranem pro použití jako složka v léčebném prostředku pro profylaxi nebo léčení nedostatku železa u zvířat nebo lidí parenterálním podáním, obsahující ve stálé asociaci s oxyhydroxidem železitým hydrogenovaný dextran, který má hmotnostní střední molekulovou hmotnost mezi 0,7 a 1,4 kg.mof1, s výhodou 1 kg.mof1 a číselnou střední molekulovou
    50 hmotnost od 0,4 do l,4kg.mol_I, kde 90 % hmotnostních dextranu má molekulové hmotnosti menší než 2,7 kg.mof1 a hmotnostní střední molekulová hmotnost 10 % hmotnostních podílu dextranu s nejvyššími molekulovými hmotnostmi činí méně než 3,2 kg.mof1, přičemž uvedený hydrogenovaný dextran byl podroben čištění membránovými postupy s vylučovací hranicí mezi 0,3 a 0,8 kg.mof1.
  2. 2. Sloučenina železa a dextranu podle nároku 1, vyznačující se tím, že je ve formě suchého prášku.
  3. 3. Sloučenina železa a dextranu podle nároku 2, vyznačující se tím, že prášek má
    5 obsah železa 15 až 45 % hmotnostních vzhledem ke hmotnosti.
  4. 4. Způsob výroby sloučeniny železa s dextranem podle nároku 1, vyznačující se tím, že molekulová hmotnost dextranu se zmenší hydrolýzou a dextran se hydrogenuje k přeměně funkčních aldehydových koncových skupin na skupiny alkoholové; hydrogenovaný dextran io ve formě vodného roztoku se spojí s nejméně jednou rozpustnou železitou solí a k výslednému roztoku se přidá zásada, aby se vytvořil hydroxid železitý a výsledná směs se zahřeje k přeměně hydroxidu železitého na oxyhydroxid železitý jako asociační sloučeninu s dextranem, přičemž po hydrolýze, ale před spojením s vodorozpustnou železitou solí, se dextran Čistí jedním nebo několika membránovými postupy za použití membrány s takovou vylučovací hranicí, která zadrží
    15 dextran s molekulovou hmotností vyšší než 2,7kg.mor1 a případně následuje další hydrolýza a jeden nebo několik membránových postupů s vylučovací hranicí mezi 0,34 a 0,8 kg.mof1.
  5. 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky, v nichž:
    20 se připraví vodný roztok, obsahující výsledný hydrogenovaný dextran a alespoň jednu vodorozpustnou železitou sůl;
    se pH uvedeného roztoku upraví na hodnotu vyšší než 10 přidáním zásady;
    25 se směs zahřívá na teplotu vyšší než 100 °C, dokud se nezmění na černý, temně hnědě koloidní roztok, který lze zfiltrovat přes filtr 0,45 pm; a se roztok čistí a stabilizuje za použití filtrace, zahřátí a membránových postupů a přidá se jeden nebo více stabilizátorů a případně se roztok vysuší k získání požadované sloučeniny železa
    30 s dextranem v podobě stálého prášku.
  6. 6. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že hydrogenace dextranu se provádí borohydridem sodným ve vodném roztoku.
    35
  7. 7. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že stabilizace se provádí přidáním alespoň jedné soli organické hydroxykyseliny, s výhodou vybrané mezi citronany.
  8. 8. Použití sloučeniny podle nároku 1, pro přípravu léčebného prostředku, který lze podat parenterálně, pro profylaxi nebo léčení anémie s nedostatkem železa u zvířat nebo lidí.
  9. 9. Způsob výroby injekčního roztoku, obsahujícího sloučeninu podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina se rozpustí jako suchý prášek ve vodném prostředí, podle volby se přidá stabilizátor a roztok se sterilizuje filtrací před naplněním do ampulí nebo lahviček, nebo autoklávováním po naplnění do takových ampulí nebo lahviček.
  10. 10. Způsob výroby injekčního roztoku, obsahujícího sloučeninu podle nároku 1, vyznačující se tím, že roztok, připravený podle nároku 4, se vyčistí, upraví se pokud se týká obsahu železa na hodnotu 5 až 20 % hmotnostních vzhledem ke hmotnosti, stabilizuje se a sterilizuje filtrací před naplněním do ampulí nebo lahviček, nebo autoklávováním po naplnění do ampulí
    50 nebo lahviček.
CZ20003535A 1998-03-25 1999-03-24 Sloucenina železa a dextranu CZ300823B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK199800420A DK172860B1 (da) 1998-03-25 1998-03-25 Jerndextranforbindelse til anvendelse som komponent i et terapeutisk middel til forebyggelse af eller behandling af jernman

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20003535A3 CZ20003535A3 (cs) 2001-04-11
CZ300823B6 true CZ300823B6 (cs) 2009-08-19

Family

ID=8093321

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20003535A CZ300823B6 (cs) 1998-03-25 1999-03-24 Sloucenina železa a dextranu

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6291440B1 (cs)
EP (1) EP1066056B2 (cs)
JP (1) JP4558198B2 (cs)
KR (1) KR100612071B1 (cs)
CN (1) CN1147322C (cs)
AR (1) AR015738A1 (cs)
AT (1) ATE220560T1 (cs)
AU (1) AU740432B2 (cs)
BR (1) BRPI9908914B8 (cs)
CA (1) CA2322633C (cs)
CZ (1) CZ300823B6 (cs)
DE (1) DE69902154T3 (cs)
DK (2) DK172860B1 (cs)
EA (1) EA003427B1 (cs)
ES (1) ES2180279T5 (cs)
HK (1) HK1033426A1 (cs)
HU (1) HU228483B1 (cs)
ID (1) ID26778A (cs)
NO (1) NO329591B1 (cs)
NZ (1) NZ505983A (cs)
PL (1) PL195582B1 (cs)
PT (1) PT1066056E (cs)
SI (1) SI1066056T2 (cs)
SK (1) SK284499B6 (cs)
TR (1) TR200002733T2 (cs)
UA (1) UA70939C2 (cs)
WO (1) WO1999048533A1 (cs)
ZA (1) ZA200004016B (cs)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK173138B1 (da) 1998-11-20 2000-02-07 Pharmacosmos Holding As Fremgangsmåde til fremstilling af en jerndextranforbindelse, jerndextranforbindelse fremstillet efter fremgangsmåden, farma
US7871597B2 (en) 1999-04-09 2011-01-18 Amag Pharmaceuticals, Inc. Polyol and polyether iron oxide complexes as pharmacological and/or MRI contrast agents
DE60043188D1 (de) * 1999-04-09 2009-12-03 Amag Pharmaceuticals Inc Hitzebeständige umhüllte kolloidale eisenoxide
KR20020003344A (ko) * 2001-12-17 2002-01-12 유형선 철분 보급제 경구 투여 제제 조성물
BR0308773A (pt) * 2002-04-09 2005-02-09 Pharmacosmos Holding As Compostos de dextrina de ferro para tratamento de anemia por deficiência de ferro
DE10249552A1 (de) 2002-10-23 2004-05-13 Vifor (International) Ag Wasserlösliche Eisen-Kohlenhydrat-Komplexe, deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US20060116349A1 (en) * 2003-03-14 2006-06-01 Luitpold Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for administration of iron for the treatment of restless leg syndrome
DE102004031181A1 (de) * 2004-06-28 2006-01-19 Vifor (International) Ag Phosphatadsorbens
ITMO20050056A1 (it) * 2005-03-15 2006-09-16 Biofer Spa Processo per la preparazione di complessi del ferro trivalente con zuccheri mono-, di- e polisaccaridi.
EP1757299A1 (de) 2005-08-25 2007-02-28 Vifor (International) Ag Eisen(III)-Komplexverbindungen zur Behandlung von Eisenmangel-Zuständen bei Patienten mit chronisch-entzündlicher Darmerkrankung
EP2626074A1 (en) 2006-01-06 2013-08-14 Luitpold Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for administration of iron
EP1947120A1 (de) * 2007-01-19 2008-07-23 Vifor (International) Ag Eisen-Kohlenhydrat-Komplex-Verbindungen
EP1997833A1 (de) * 2007-05-29 2008-12-03 Vifor (International) Ag Wasserlösliche Eisen-Kohlenhydratderivat-Komplexe, deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
CN101585887B (zh) * 2008-05-22 2011-12-14 中国科学院过程工程研究所 应用纳滤技术对右旋糖酐铁络合物水溶液进行脱盐和浓缩的方法
EP3156075B1 (en) 2009-03-25 2020-10-14 Pharmacosmos Holding A/S An oligosaccharide and a process for preparation thereof
CN101967205B (zh) * 2010-10-12 2013-04-17 滨州学院 一种β-葡聚糖铁复合物及其制备方法
EP2537866A1 (en) 2011-06-21 2012-12-26 Serumwerk Bernburg AG Hydroxyethyl starch derivatives, method for manufacturing the same and therapeutical uses thereof
PL398814A1 (pl) 2012-04-16 2013-10-28 Uniwersytet Jagiellonski Zastosowanie pochodnych dekstranu do przeciwdzialania lub leczenia niedokrwistosci
US10172882B2 (en) 2014-06-22 2019-01-08 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Pharmaceutical compositions comprising ferric citrate and methods for the production thereof
HUE045092T2 (hu) * 2014-10-27 2019-12-30 Pharmacosmos Holding As Vérszegénység kezelése vagy megelõzése vemhes nem-humán emlõsökben és utódaikban
JP7426927B2 (ja) 2017-09-11 2024-02-02 ファーマコスモス ホールディング エー／エス 治療的使用のための鉄錯体化合
CN109646454A (zh) * 2018-12-29 2019-04-19 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 异麦芽糖酐铁1000的制备方法
CN110183548B (zh) * 2019-06-28 2021-05-18 瑞普（天津）生物药业有限公司 一种低分子葡聚糖铁的制备方法及其应用
BR112024002150A2 (pt) 2021-08-03 2024-04-30 Pharmacosmos Holding As Compostos de complexo de ferro para uso subcutâneo na terapia de deficiência de ferro em animais de companhia

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ284606B6 (cs) * 1993-01-29 1999-01-13 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Vícesložkové inklusní komplexy a způsob jejich výroby
CZ285128B6 (cs) * 1994-02-03 1999-05-12 Smithkline Beecham P. L. C. Orální kapalné prostředky obsahující resinát paroxetinu

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE24642E (en) 1959-04-28 Therapeutic preparations of iron
DK117730A (cs)
US2885393A (en) 1956-02-24 1959-05-05 R K Laros Company Dextran-iron complex and process for making same
US3093545A (en) 1960-08-29 1963-06-11 Armour Pharma Therapeutic iron-dextran preparations
US3234209A (en) * 1963-09-13 1966-02-08 Chemicals Inc Process for making iron hydrogenated dextran
DE1293144B (de) * 1964-11-04 1969-04-24 Hausmann Ag Labor Verfahren zur Herstellung von Komplexverbindungen des Eisens mit Sorbit, Gluconsaeure und einem Oligosaccharid
GB1183940A (en) 1966-10-22 1970-03-11 Fisons Pharmaceuticals Ltd Ferric Hydroxide Complexes
GB1200902A (en) 1967-05-13 1970-08-05 Fisons Pharmaceuticals Ltd Iron-dextran complexes
CH507993A (de) 1967-07-13 1971-05-31 Kutnowskie Zakl Farma Verfahren zur Herstellung von Eisen(III)-komplexverbindungen mit hydriertem Dextran
DK129353B (da) 1968-04-29 1974-09-30 Fisons Pharmaceuticals Ltd Analogifremgangsmåde til fremstilling af et ferrihydroxid-dextranderivatkompleks eller en opløsning deraf.
US3697502A (en) 1969-11-03 1972-10-10 Christensen Henry M Method of making iron dextran-preparations
GB1562913A (en) * 1976-06-16 1980-03-19 Fisons Ltd Fractionating fluid mixtures of dextrans
DE3422249A1 (de) * 1984-06-15 1985-12-19 Pfeifer & Langen, 5000 Köln Wasserloesliches eisendextran und verfahren zu seiner herstellung
US4827945A (en) 1986-07-03 1989-05-09 Advanced Magnetics, Incorporated Biologically degradable superparamagnetic materials for use in clinical applications
US5102652A (en) * 1986-07-03 1992-04-07 Advanced Magnetics Inc. Low molecular weight carbohydrates as additives to stabilize metal oxide compositions
RU2093577C1 (ru) * 1993-11-04 1997-10-20 Государственный институт кровезаменителей и медицинских препаратов Способ получения декстрана
US5624668A (en) * 1995-09-29 1997-04-29 Luitpold Pharmaceuticals, Inc. Iron dextran formulations

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ284606B6 (cs) * 1993-01-29 1999-01-13 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Vícesložkové inklusní komplexy a způsob jejich výroby
CZ285128B6 (cs) * 1994-02-03 1999-05-12 Smithkline Beecham P. L. C. Orální kapalné prostředky obsahující resinát paroxetinu

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI9908914B1 (pt) 2012-06-12
NO20004151D0 (no) 2000-08-18
NO329591B1 (no) 2010-11-15
DE69902154D1 (de) 2002-08-22
BRPI9908914A (pt) 2000-11-21
US6291440B1 (en) 2001-09-18
SI1066056T2 (sl) 2009-04-30
ATE220560T1 (de) 2002-08-15
EA003427B1 (ru) 2003-04-24
DK1066056T4 (da) 2009-04-14
CA2322633A1 (en) 1999-09-30
UA70939C2 (uk) 2004-11-15
ES2180279T5 (es) 2009-05-05
EA200000981A1 (ru) 2001-02-26
EP1066056A1 (en) 2001-01-10
SI1066056T1 (en) 2002-12-31
NO20004151L (no) 2000-08-18
PL343164A1 (en) 2001-07-30
ES2180279T3 (es) 2003-02-01
DK172860B1 (da) 1999-08-16
SK14092000A3 (sk) 2001-04-09
CN1147322C (zh) 2004-04-28
DK1066056T3 (da) 2002-10-14
AU2827399A (en) 1999-10-18
KR100612071B1 (ko) 2006-08-11
EP1066056B2 (en) 2008-12-10
HK1033426A1 (en) 2001-08-31
CA2322633C (en) 2009-01-27
AR015738A1 (es) 2001-05-16
ID26778A (id) 2001-02-08
ZA200004016B (en) 2001-07-25
JP4558198B2 (ja) 2010-10-06
CN1293577A (zh) 2001-05-02
HUP0101189A2 (hu) 2001-08-28
SK284499B6 (sk) 2005-05-05
PT1066056E (pt) 2002-12-31
DK42099A (da) 1999-08-16
DE69902154T2 (de) 2003-03-06
NZ505983A (en) 2002-11-26
WO1999048533A1 (en) 1999-09-30
KR20010034641A (ko) 2001-04-25
JP2002507582A (ja) 2002-03-12
HUP0101189A3 (en) 2003-12-29
TR200002733T2 (tr) 2000-12-21
AU740432B2 (en) 2001-11-01
DE69902154T3 (de) 2009-07-09
EP1066056B1 (en) 2002-07-17
CZ20003535A3 (cs) 2001-04-11
PL195582B1 (pl) 2007-10-31
HU228483B1 (en) 2013-03-28
BRPI9908914B8 (pt) 2021-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ300823B6 (cs) Sloucenina železa a dextranu
SK19432000A3 (sk) Spôsob výroby železo-dextránovej zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s jej obsahom a jej použitie
JP5426010B2 (ja) 安定な鉄オリゴ糖化合物
JP5289413B2 (ja) 水溶性鉄−炭水化物複合体、その製法、及びそれを含有する薬剤
PT1492821E (pt) Compostos de ferro-dextrina para o tratamento de anemia por deficiência de ferro
MXPA00007959A (en) An iron-dextran compound for use as a component in a therapeutical composition for prophylaxis or treatment of iron-deficiency, a process for producing said iron-dextran compound and use of said compoundfor the preparation of a parenterally administrabl
CZ20004325A3 (cs) Způsob výroby sloučeniny železa a dextranu
CN114957511B (zh) 一种褐藻胶寡糖锌及其制备方法和应用
US3208995A (en) Method of depolymerizing alginic acid salts and esters by reaction with no2
JPH0597661A (ja) 薬物徐放剤

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20190324