CZ284606B6 - Vícesložkové inklusní komplexy a způsob jejich výroby - Google Patents

Vícesložkové inklusní komplexy a způsob jejich výroby Download PDF

Info

Publication number
CZ284606B6
CZ284606B6 CZ951943A CZ194395A CZ284606B6 CZ 284606 B6 CZ284606 B6 CZ 284606B6 CZ 951943 A CZ951943 A CZ 951943A CZ 194395 A CZ194395 A CZ 194395A CZ 284606 B6 CZ284606 B6 CZ 284606B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
cyclodextrin
acid
mmol
beta
complex
Prior art date
Application number
CZ951943A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ194395A3 (en
Inventor
Paolo Chiesi
Paolo Ventura
Massimo Pasini
Jösef Szejtli
Maria Vikmon
Entico Redenti
Original Assignee
Chiesi Farmaceutici S.P.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chiesi Farmaceutici S.P.A. filed Critical Chiesi Farmaceutici S.P.A.
Publication of CZ194395A3 publication Critical patent/CZ194395A3/cs
Publication of CZ284606B6 publication Critical patent/CZ284606B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Řešení se týká vícesložkových inkluzních komplexů, které obsahují bazické účinné látky, cyklodextrin a kyselinu. Tyto komplexy je možno získat tak, že se vytvoří suspenze účinné látky, cyklodextrinu a kyseliny v destilované vodě, tato suspenze se homogenizuje mícháním a/nebo působením ultrazvuku, načež se roztok zfiltruje a zbaví vody. Součást řešení tvoří rovněž použití kyseliny ke zvýšení rozpustnosti cyklodextrinu ve vodě.ŕ

Description

Vícesložkové inkluzní komplexy, využitelné ve farmacii, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky je obsahující
Oblast techniky
Vynález se zabývá způsobem výroby vysoce rozpustných vícesložkových inkluzních komplexů, obsahující bazické účinné látky, cyklodextrin a kyselinu.
Pod pojmem bazická účinná látka se rozumí organické sloučeniny, které nesou hydrofobní skupiny a bazické dusíkaté skupiny, jako aminoskupiny, zbytky aminů a guanidinové skupiny.
Dosavadní stav techniky
Mnoho látek obsahuje zbytky alifatických nebo aromatických aminů. Tyto typy látek mají obvykle v základní formě velmi nízkou rozpustnost ve vodě, která často brání jejich využití.
Sůl, vzniklá s anorganickými nebo organickými kyselinami, je běžnou metodou, která je velmi často používaná ke zvýšení rozpustnosti bazických účinný látek. Někdy ale jsou dokonce i soli slabě rozpustné nebojsou nežádoucí jiné důvody pro tvorbu běžných solí.
Je známo, že rozpustnost bazických účinných látek nebo jejich solí ve vodě, ve střevním traktu s pH pohybujícím se mezi 5 až 8, je mnohem vyšší při nízké hodnota pH, zatímco při vyšší hodnotě pH je velmi nízká. Proto vymezené místo uvolnění takových látek je omezeno na žaludek nebo na homí část střevního traktu a takové vlastnosti činí nemožným použití takových látek pro řízené uvolnění tam, kde je nezbytné zajištění rozpustnosti látek ve střevní šťávě.
Obtíže s nízkou rozpustností ve vodě, jako nízká rychlost a procentní rozpustnost farmaceutického přípravku, společně s nízkou a/nebo rozdílnou biologickou dostupností mohou být překonány tvorbou komplexu s cyklodextrinem.
U mnoha látek typu aminu, jako terfenadin a cinnarizin, byly již úspěšné komplexy s cyklodextriny s dobrými výsledky. Avšak nízká rozpustnost beta-cyklodextrinu ve vodě brání jeho použití ke tvorbě komplexu z technologických důvodů.
Rozpustné komplexy mohou být připraveny z homogenního roztoku účinné látky a cyklodextrinu odnímáním vody sušením za zmrazeného stavu nebo sušením rozprašováním. Tato technika je obecně užívána přednostně v případě užívání dobře rozpustných beta-cyklodextrinových derivátů, takových jako methyl- nebo hydroxypropyl-beta-cyklodextrinů.
Rozpouštěci schopnost beta-cyklodextrinu je silně omezena jeho nízkou rozpustností ve vodě. Pro přípravu rozpustných komplexů je proto nutné užít velký objem roztoků.
Neočekávaně bylo zjištěno, že přítomnost kyselin při tvorbě komplexů látek aminového typu s cyklodextriny vede ke tvorbě snadno ve vodě rozpustných komplexů s extrémně vysokými koncentracemi obou látek.
Ještě překvapivější bylo zjištění, že když se užije beta-cyklodextrin, přítomnost kyseliny významně zvýší jeho rozpustnost ve vodě.
Ve skutečnosti se u tohoto druhu komplexů nezvýšila rozpustnost pouze hydrofobního hostitelského zbytku o několik řádů, ale také rozpustnost hydrofilního beta-cyklodextrinu může být zvýšena více než desetkrát.
- 1 CZ 284606 B6
Až po současnou dobu bylo popsáno zvýšení rozpustnosti vzájemných hostitelských párů ve velmi skromný rozsah jen v případě fendilin-hydrochloridu s beta-cyklodextrinem (Stadler Szoke A. a další, J. Inclusion Phenomena 3, 71 až 84, 1985).
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří vícesložkové komplexy, které jsou tvořeny bazickou účinnou látkou, cyklodextrinem a kyselinou.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je způsob přípravy komplexů kyseliny s cyklodextrinem, zvláště s beta-cyklodextrine, s cílem zvýšit rozpustnost cyklodextrinu samého ve vodě.
Ke zvýšení rozpustnosti hostitelské molekuly a/nebo cyklodextrinu může dojít v přítomnosti jak organických, tak anorganických kyselin.
Příklady anorganických kyselin jsou halogenovodíkové kyseliny, takové jako chlorovodíková, bromovodíková kyselina.
Příklady organických kyselin jsou alifatické karboxylové kyseliny, takové jako kyseliny octová, propionová, máselná, šťavelová, jantarová, glutarová, pimelová, vinná, jablečná, citrónová, maleinová, malonová. Zvláště příznivé výsledky byly dosaženy s alifatickými karboxylovými kyselinami, které nesou jeden nebo více kyslíkatých substituentů v alifatickém řetězci, s výhodou ketoskupiny nebo hydroxyskupiny. Nejzřetelnější efekt rozpustnosti byl obdržen s organickými kyselinami a z nich byly nejlepší výsledky dosaženy s alifatickými karboxylovými kyselinami, které nesly jeden nebo více kyslíkatých substituentů v alifatickém řetězci, jako kyseliny citrónová, vinná, alfa-ketoglutarová, threonová.
Použití organických kyselin v látkových komplexech s cyklodextriny bylo dříve velmi limitováno a týkalo se:
a) zlepšení chemické stability carmofulu (l-hexylkarbamoyl-5-fluoruracil, HCFU) v betacyklodextrinových komplexech, připravených hnětači metodou s organickými kyselinami, jako L(+)-vinnou, DL-jablečnou, citrónovou, maleinovu, malonovou.
Organické kyseliny mohou vytvořit kyselé prostředí okolo komplexu pro eliminaci vody vzhledem k tomu, že je HCFU chemicky stabilní za kyselých podmínek (Japanese Patent Application No. 60185772, od Mitsui: Chem. Abs. 104, 155972 a Kikuchi M a další, Chem. Pharm. Bull., 35(1), 315-319, 1987),
b) použití pevných organických kyselin (vybrány citrónová, vinná a jablečná kyselina) v pevném farmaceutickém prostředku, obsahujícím cefalosporiny a cyklodextrin, aby zlepšily jejich rozpustnost a biologickou dostupnost ve srovnání s prostředky, obsahujícími krystalickou celulózu místo alfa-cyklodextrinu (European Patent EP č. 163 433, Takeda, Chem. Abs., 105:12098η),
c) současné podávání kyseliny citrónové a cinnarizinu nebo jeho komplexu s beta-cyklodextrinem ke zvýšení jeho biologické dostupnosti, nicméně žádné významné rozdíly nebyly nalezeny mezi oběma lékovými formami (Tokumura T. a další, J. Inci. Phenom., 2, 511-521, 1984 a Chem. Pharm. Bull., 33(7), 2962 - 2967, 1988).
Až do současné doby nebyly ani popsány vícesložkové inkluzní komplexy, obsahující cyklodextrin, bazickou účinnou složku a kyselinu, ani nebylo dosaženo tak vysoké zlepšení rozpustnosti aktivní složky tvorbou komplexu s cyklodextrinem.
-2CZ 284606 B6
Současná zvýšená rozpustnost pro beta-CD nejméně až na zde uvedený rozsah je tedy novým a překvapivým pozorováním.
Dalším předmětem vynálezu je obecný postup pro přípravu komplexu bazická látka: betaCD:kyselina, který spočívá v odstranění vody z vysoce přesyceného roztoku složek v destilované vodě. Podle vynálezu sestává postup z následujících stupňů:
a) suspendování vhodného množství účinné látky, cyklodextrinu a kyseliny v destilované vodě,
b) homogenizace suspenze obdržené ve stupni a) mícháním a/nebo sonifikací k získání čistého nebo slabě opaleskujícího roztoku,
c) filtrace roztoku získaného ve stupni b) za užití vhodného systému k získání čirého roztoku,
d) dehydratace roztoku získaného ve stupni c) za použití obvyklých dehydratačních metod, jako sušení z vymrazeného stavu (lyofilizací), sušení rozprašováním, sušení v sušárně nebo podobně.
Tentýž postup může být použit pro přípravu komplexu s alfa-CD, gemma-CD, hydroxypropylbeta-CD, dimethyl-beta-CD, RAMEB (Random Methylyted beta-CD) nebo ostatní deriváty cyklodextrinu. Dokonce přesycenější roztoky se zlepšenou stabilitou při skladování, která může být využita k přípravě kapalných farmaceutických prostředků pro orální nebo parenterální podávání léku, jsou získány za použití těchto daleko rozpustnějších beta-CD a beta-CD derivátů.
Detaily vynálezu jsou popsány v následujících příkladech.
Látky uváděné v příkladech přísluší k rozdílným chemickým a terapeutickým třídám. Zvláště překvapivé výsledky byly získány s defenylmethanem a s tricyklickými azolovými deriváty.
Přesto je jasné, že uvedený vynález je aplikovatelný na každou sloučeninu, která nese bazickou skupinu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava rozpustného komplexu terfenadin-betaCD-hydroxykyselina mmol betaCD, 4 mmol terfenadinu (TPN) a 5 mmol kyseliny vinné (nebo 6 mmol kyseliny askorbové nebo 4 mmol kyseliny mléčné) byly suspendovány v 60 až 70 ml destilované vody.
Suspenze byla homogenizována rychlým mícháním a ultrasonifikací až do získání slabě opaleskujících roztoků. Po filtraci roztoků na skleněném předfiltru byl obsah terfenadinu stanoven UV-fotometrem po 70-násobném zředění 50% obj. vodným ethanolem. Byly stanoveny koncentrace rozpuštěného terfenadinu 27 až 29 mg/ml.
Pevné komplexy byly izolovány z čirých roztoků sušením za snížené teploty (lyofilizací).
Obsah aktivní komponenty v pevném komplexu byl 15 až 17% hmotnostních, měřeno UVfotometricky.
Analýza rtg paprsky potvrdila vznik komplexu.
-3 CZ 284606 B6
Rozpustnost komplexů
100 mg komplexů připravených ve shodě s příkladem 1 bylo snadno rozpuštěno v 0,5 ml destilované vody a konečné čiré roztoky. Po 30-násobném zředění roztoku 50% ethanolem (% objemová), byla použita UV-fotometrie pro stanovení koncentrace rozpuštěného terfenadinu, který byl přítomen ve více než 30 mg TFN/ml.
Údaje, které se vztahují ke komplexu, získanému s kyselinou vinnou, jsou popsány v tabulce 1 a údaje, vztahující se ke komplexu s kyselinou citrónovou v tabulce 2.
Podobným postupem byl připraven komplex terfenadinu-betaCD-glycerofosforečné kyseliny (0,2/0, 4/0,4 mmol). Rozpustnost terfenadinu s ohledem na uvedený komplex byla 4 mg/ml.
Příklad 2
Terfenadin (2 mmol) a betaCD (4 mmol byly suspendovány do 25 ml destilované vody. Byly přidány 3 mmol kyseliny octové, nebo 4 mmol kyseliny mravenčí, a suspenze byla ultrasonifikována po několik minut. Získaný slabě opaleskující roztok byl po filtraci sušen lyofilizací.
Obsah aktivní složky komplexu byl stanoven UV-fotometricky byl 17 ± 0,5 % hmotnostních.
Vlastnosti znovu rozpuštěných komplexů
Vlastnosti znovu rozpuštěných komplexů, obsahujících kyseliny mravenčí a octovou, jsou zajímavé: 100 mg komplexu bylo snadno rozpuštěno v 0,5 ml vody na konečný čirý roztok komplexu kyselina-alfaCD s kyselinou octovou a na opaleskující roztok s kyselinou mravenčí.
Hodnota pH těchto roztoků byla 4,36 pro komplexy s kyselinou octovou a 3,67 pro komplexy s kyselinou mravenčí.
Ve srovnávacím testu bylo vyzkoušeno rozpuštění 1 mmol terfenadinu v 15 ml destilované vody s použitím 6 mmol kyseliny octové nebo 4 mmol kyseliny mravenčí.
Test byl úspěšný a vysoce hydrofobní terfenadin zmizel z povrchu roztoku v okamžiku vysrážení odpovídající slabě rozpustné soli.
3,15 a 0,34 mg/ml rozpuštěného terfenadinu bylo stanoveno ve filtrátu za účasti kyseliny octové, respektive mravenčí.
Podobným postupem byl připraven komplex terfenadinu-betaCD-alfa-glutarové kyseliny (0,2/0,4/0,4 mmol, 1:2:2). Rozpustnost terfenadinu v uvedeném komplexu byla 6 mg/ml.
Příklad 3
Příprava komplexu terfenadinu-betaCD-anorganické kyseliny mmol terfenadinu, 2 mmol betaCD a 1 mmol HC1 (nebo 1 mmol kyseliny fosforečné), bylo suspendováno v 15 ml destilované vody. Suspenze byla ultrasonifikována na konečný slabě opaleskující roztok. Pevné komplexy byly izolovány lyofilizací. Obsah aktivní složky v komplexu byl 18 ± 1 % hmotnosti, měřeno UV-fotometricky.
-4CZ 284606 B6
Vlastnosti znovu rozpuštěných komplexů
100 mg komplexů bylo snadno rozpuštěno v 0,5 ml destilované vody nebo v roztoku HV1 (pH 1,4), a poskytlo čirý roztok. Obsah terfenedinu v roztoku byl měřen po 80-násobném zředění 50% (% objemová) ethanolu UV-fotometricky. Bylo naměřeno 29 mg/ml rozpuštěného terfenadinu. Přidáním chloridu sodného nebyla snížena koncentrace tohoto vysoce nasyceného roztoku terfenadinu-HCl-betaCD.
Příklad 4
Příprava komplexů terfenadinu-kyseliny vinné-gammaCD nebo betaCD derivátu mmol terfenadinu, 1,5 mmol kyseliny L(+) vinné a 2 mmol gammaCD nebo 2 mmol HPbetaCD: 2 mmol DIMEB nebo 2 mmol RAMEB byly suspendovány a ultrasonifikovány v 15 ml destilované vody.
Použitý gamma CD vytvořil slabě opaleskující roztok, zatímco roztoky získané s HPbetaCD, DIMEB a RAMEB byly čiré. Posledně jmenovaný CD tvoří čirý roztok dokonce i přidáním pouze 7,5 ml destilované vody. Obsah terfenadinu v těchto roztocích byl přibližně 50 mg/ml.
Příklad 5
Příprava komplexu cinnarizinu-betaCD- a hydroxykyselin
BetaCD (4 mmol), cinnarizin (2 mmol) a kyselina citrónová (3 mmol), nebo kyselina vinná (3 mmol), byly suspendovány ve 20 ml destilované vody. Suspenze byly homogenizovány a ultrasonifikovány do získání slabě opaleskujících roztoků. Po filtraci roztoku přes skleněný filtr byl pevný komplex izolován lyofilizací roztoků.
Obsah aktivní složky komplexu byl stanoven na 11 ± 0,5 %, hmotnostních, měřeno UVfotometricky.
Vlastnosti znovu rozpuštěných komplexů
100 mg komplexů bylo rozpuštěno v 0,5 ml destilované vody a poskytlo konečné téměř čiré slabě opaleskující roztoky v případě kyseliny citrónové, respektive kyseliny vinné, pH těchto vysoce přesycených roztoků bylo 2,5 pro komplex kyseliny citrónové, respektive 2,3 pro komplex kyseliny vinné. Po filtraci přes 0,45 mikrometru membránový filtr byla změřena koncentrace roztoků po 2000-násobném zředění 5% (obj.) ethanolem UV-fot. Bylo naměřeno 20 až 22 mg/ml rozpuštěného cinnarizinu. Vypočtená koncentrace betaCD v roztoku byla asi 16 až 18% hmotnostních.
Údaje pro komplex s kyselinou vinnou jsou uvedeny v tabulce 1.
-5CZ 284606 B6
Příklad 6
Příprava komplexu domperidonu-betaCD-kyseliny vinné
400 mmol domperidonu, 40 mmol kyseliny vinné a 40 mmol betaCD byly suspendovány v 700 ml vody a suspenze byla supersonicky míchána až do vzniku slabě opaleskujícího roztoku. Po filtraci přes sintrovaný skleněný filtr byl pevný komplex izolován lyofílizací.
Obsah aktivní látky komplexu byl stanoven na 27,4 ± 0,1 % hmotnostních, měřeno UVfotometricky.
Vlastnosti znovu rozpuštěného komplexu
100 mg komplexu bylo snadno rozpuštěno v 1 ml destilované vody. Obsah domperidonu v roztoku byl 25 mg/ml.
Údaje rozpustnosti jsou uvedeny v tabulce 1.
Příklad 7
Příprava komplexu domperidonu-kyseliny vinné-HPbetaCD mmol domperidonu, 12 mmol kyseliny vinné a 22 mmol HPbetaCD (stupeň substituce = 2,8), bylo suspendováno ve 100 ml destilované vody a ultrasonicky homogenizováno až do získání slabě opaleskujícího roztoku. Po filtraci přes sintrovaný skleněný filtr byl pevný komplex izolován lyofilizací.
Obsah aktivní látky: 14,0 ± 0,2 % hmotnostních, měřeno fotometricky.
Vlastnosti znovu rozpuštěného komplexu
100 mg komplexu bylo snadno rozpuštěno v 0,3 ml destilované vody. Obsah domperidonu v tomto roztoku byl 50 mg/ml. Údaje rozpustnosti jsou uvedeny v tabulce 3.
Příklad 8
Příprava dalších komplexů domperidonu
Podobným postupem jako v předešlých příkladech byly připraveny následující komplexy:
8a) domperidon (4,4 mmol) - betaCD (4,4 mmol) - kyselina mléčná (1,1 mmol) (1:1: 2,5), 8b) domperidon (4,4 mmol) - betaCD (4,4 mmol) - kyselina jablečná (1,1 mmol) (1:1: 2,5), 8c) domperidon (0,25 mmol) - betaCD (0,5 mmol) - kyselina threonová (0,2 mmol) (1 : 2 : 2), 8d) domperidon (0,25 mmol) - HPbetaCD (0,5 mmol) - kyselina threonová (0,2 mmol) (1:2:2).
Spektofotometrická stanovení domperidonu ve čtyřech komplexech udává 27,7 %, 23,4 %, 14,5 %, 12,5 % hmotnostních.
-6CZ 284606 B6
Příklad 9
Příprava astemizolových komplexů
Podobným postupem jako v předešlých příkladech byly připraveny následující komplexy:
9a) astemizol (7,6 mmol) - betaCD (6 mmol) - kyselina octová (30 mmol), UV-spektrofotometrické stanovení astemizolu udává 33,9 % hmotnostních.
9b) astemizol (7,6 mmol) - betaCD (8 mmol) - kyselina jablečná (1,5 mmol), UV-spektrofotometrické stanovení astemizolu udává 25,6 %, hmotnostních.
9c) astemizol (7,6 mmol), - betaCD (8 mmol) - kyselina L(+)-vinná (27 mmol). UV-spetrofotometrické stanovení astemizolu udává 22,5 %, hmotnostních.
Charakteristiky rozpustnosti komplexů byly stanoveny v několika systémech: destilované vodě, fosfátovém pufru (pH 7,6), roztok kyseliny chlorovodíkové (pH 1,3).
0,1 ml podíly rozpouštěcího média byly postupně přidávány k 200 mg komplexu, až byl získán čirý nebo slabě opaleskující roztok. Po míchání a/nebo ultrasonifikaci vzorků byly vypočteny koncentrace astemizolu v roztocích, jejichž pH bylo rovněž změřeno.
Data rozpustnosti komplexu kyseliny vinné jsou uvedena v tabulce 1.
Příklad 10
Příprava ketoconazolových komplexů
Podobným postupem jako v předešlých příkladech byly připraveny následující komplexy:
10a) ketoconazol (1 mmol) - betaCD (1,5 mmol) - kyselina vinná (1 mmol),
10b) ketaconazol (1 mmol) - betaCD (1,5 mmol) - kyselina citrónová (1 mmol).
Spektrofotometrické stanovení ketoconazolu ve dvou komplexech udává 21,6 ± 0,5 %, a 21,7 ± 0,5 % hmotnostních.
Data rozpustnosti komplexu kyseliny vinné jsou uvedena v tabulce 1.
Příklad 11
Příprava komplexů tamoxifenu
Podobným postupem jako v předešlých příkladech byly připraveny následující komplexy:
la) tamoxifen (1 mmol) - betaCD (2 mmol) - kyselina vinná (2 mmol), lb) tamoxifen (1 mmol) - betaCD (2 mmol) - kyselina citrónová (2 mmol),
11c) tamoxifen (1 mmol) - HPbetaCD (stupeň substituce 2,8, 2 mmol) - kyselina citrónová (2 mmol).
Obsah tamoxifenu v komplexu byl 12,2 ± 0,1 %. 12,3 ±0,1 %, 11,5 ± 0,1 % hmotnostních.
Data rozpustnosti komplexu s betaCD a kyselinou citrónovou jsou uvedena v tabulce 2.
-7CZ 284606 B6
Příklad 12
Příprava komplexů klomifenu
Stejným postupem byly připraveny komplexy klomifenu (2,5 mmol), betaCD (2,5 mmol) a kyseliny citrónové (7 mmol) nebo kyseliny vinné (5 mmol).
Obsah klomifenu byl 17,9 ±0,1 %, 18,2 ± 0,1 % hmotnostních.
Data rozpustnosti s kyselinou vinnou jsou uvedena v tabulce 2.
Příklad 13
Příprava komplexu cyklobenzaprinu (CBP) - betaCD - kyseliny vinné mmol CBP.HC1 bylo neutralizováno 10 mmol NaOH a 10 mmol betaCD a 10 mmol kyseliny vinné bylo suspendováno ve 20 ml vody. Konečný čirý viskózní roztok byl sušen lyofilizací.
Takto získaný produkt obsahoval 19,6 % hmotnostních CBP báze (CBP.B), jak bylo stanoveno spektrofotometricky.
500 mg komplexu bylo rozpuštěno ve 2,2 ml vody a obsah 45 mg/ml CBP.B. Po rozpuštění 100 mg výše uvedeného komplexu v 2, 4, 6 a 8 ml pufrovacího roztoku (pH = 7,6) byly naměřeny následující hodnoty pH v roztocích: 4,85, 6,5, 7,0 a 7,25. Obsah CBP těchto roztoků byl 10, 5 3,3 a 2,5 mg/ml. Ve zředěných poměrech nebyla pozorována žádná precipitace.
Příklad 14
Příprava komplexu itraconazolu - betaCD - hydrochloridu mmol intracenazolu, 10 mmol betaCD a 15 mmol kyseliny chlorovodíkové bylo ultrasonifikováno. Suspenze byla velmi hustá a homogenní a byla zředěna 80 ml destilované vody a ultrasonifikována po 20 minut. Pak byla suspenze lyofilizována. Molámí poměr komplexu byl 1 : 2 : 2 s obsahem přibližně 20 % hmotnostních itraconazolu.
Rozpustnost komplexu v destilované vodě byla dostatečná. Po dosažení rovnovážného stavu 100 mg komplexu ve 2 ml destilované vody po 2 až 5 minutách obsahoval roztok více než 5 mg/ml rozpuštěného itrakonazolu, takže se rozpustnost zvýšila více než 20 000-násobně.
Tabulka 1
Rozpustnost některých bazických látek, jejich solí s kyselinami, jejich komplexů a beta-CD, jejich solí roztoku beta-CD a vícesložkových komplexů ve vodě při laboratorní teplotě, vyjádřeno jako koncentrace účinné látky F (mg/ml)
-8CZ 284606 B6
FB FB/AT FB^CD FT^D FB/ATjJCD
TERFENADIN 0,010 0,340 0,080 3,3 50
(lx) (34 x) (8x) (330 x) (5000 x)
ASTEMIZOL 0,004 3,270 0,065 7,9 90
(lx) (817,5 x) (16 x) (1975 x) (22500 x)
DOMPERIDON 0,005 (lx) 10 (2000 x) 0,022 (4,4 x) 25 (5000 x)
KETOCONAZOL 0,050 21 1,24 21 110
(lx) (420 x) (27 x) (420 x) (2200 x)
CINNARIZIN 0,1 (lx) 9 (90 x) 0,5 (5 x) 20 (2000 x)
FB účinná látka jako báze β-CD β-cyklodextrin
AT kyselina vinná FT tartrát účinné látky
Tabulka 2
Rozpustnost některých bazických látek, jejich solí s kyselinami, jejich komplexů sbeta-CD, jejich solí roztoku beta-CD a vícesložkových komplexů ve vodě při laboratorní teplotě, vyjádřeno jako koncentrace účinné látky F (mg/ml)
FB FB/AC FB/CD FC/CD FB/AC/CD
TAMOXIFEN 0,03 0,3 0,06 11 20
(lx) (10 x) (2 x) (366 x) (666 x)
KLOMIFEN 0,04 6,2 0,28 20 77
(lx) (155 x) (7x) (500 x) (1925 x)
TERFENADIN 0,01 0,76 0,08 4,2 50
(lx) (76 x) (8x) (420 x) (5000 x)
FB účinná látka jako báze β-CD β-cyklodextrin
AC kyselina citrónová FC citrát účinné látky
Tabulka 3
Rozpustnost některých bází účinných látek, jejich komplexů s CD a vícesložkových komplexů ve vodě, vyjádřeno jako koncentrace účinné látky F (mg/ml)
ÚČINNÁ LÁTKA
TERFENADIN DOMPERIDON ASTEMIZOL
FB 0,1 0,005 0,004
FB/a-CD - 0,033 (6,6 x) 0,024 (6 x)
FB/AT/a-CD - 25 (5000 x) -
FB/y-CD - 0,04 (8 x) 0,027 (6,6 x)
FB/AT/y-CD 30 (3000 x) 30 (6000 x) -
ΕΒ/ΗΡβ-CD 1,23 (123 x) 0,16 (32 x) 0,353 (86 x)
-9CZ 284606 B6
Tabulka 3 - pokračování
ÚČINNÁ LAŤKA
TERFENADIN DOMPERIDON ASTEMIZOL
FB/AB/HPp-CD 60(6000 x) 50(10000 x) -
FB/DIMEB 2,32 (232 x) 0,56(112 x) 1,245 (303 x)
FB/AT/DIMEB 60 (6000 x) 30 (600 x) -
FB/RAMEB 4,50 (450 x) 0,28 (56 x) 1,10 (275 x)
FB/AT/RAMEB 60 (6000 x) 30 (6000 x) -
FB účinná látka jako báze AB kyselina vinná α-CD a-cyklodextrin γ-CD γ-cyklodextrin
ΗΡβ-CD hydroxypropyl-p-cyklodextrin
DIMEB dimethyl-P-cyklodextrin
RAMEB RAndom MEthylated β-cyklodextrin
Z výše uvedených výsledků v tabulkách 1, 2 a 3 byla pozorována význačně zvýšená rozpustnost s komplexy, které byly získány podle vynálezu.
Toto zvýšení rozpustnosti je velmi důležité nejen pro zlepšení biofarmaceutických charakteristik sloučenin, ale také pro jejich biologickou dostupnost.
Přítomnost přebytku kyseliny v komplexu vytvoří kyselé prostředí, které usnadní rozpustnost účinné látky také při vyšší hodnotě pH, takže charakteristiky rozpustnosti sloučeniny jsou méně závislé na místnosti pH.
Také z pohledu farmaceutické technologie je účinek pozoruhodný. Ve skutečnosti mohou být kapalné farmaceutické prostředky jako ampule, kapky a roztoky pro perorální podání připraveny s téže rozpustnými účinnými látkami. Zmíněné prostředky jsou dalším předmětem vynálezu.
Jako příklad je uvedeno množství vody (ml), nezbytné k rozpuštění jednotlivé dávky terfenadinu 60 mg v různých systémech.
Systém množství vody (ml)
Terfenadin6 000
Terfenadintartrát (79,2 mg)176
Terfenadin-beta-CD-komplex 1:2 (349 mg)750
Terfenadintartrát-beta-CD komplex 2:1 (380 mg)18
Terfenadin-kyselina vinná-beta-CD komplex (353-400 mg)1,2
Podle toho poskytuje vynález překvapivé užití beta-CD jako rozpouštěcího činidla farmaceutických prostředků pro parenterální podání. Až dosud zmíněnému užití bránila technologie vzhledem k nízké rozpustnosti ve vodě ve srovnání s běžným objemem rozpustnosti, užívaným pro tento typ prostředků.
Příklad 15
Účinek některých kyselin na rozpustnost beta-CD
V testovací zkumavce se nechalo dojít do rovnováhy během 2 dnů při 28x/-2 °C za míchání 1000 mg beta-CD v 5 ml roztoku rozdílných koncentrací vybraných kyselin: vinné, citrónové,
- 10CZ 284606 B6 mléčné. Roztok byl zfiltrován a koncentrace beta-CD byla stanovena HPLC. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 4.
Tabulka 4
Kyselina koncentrace kyseliny (mg/ml) koncentrace β-CE (mg/ml)
vinná 0 18,3
7,5 28,0
15,0 31,4
37,5 44,4
75,0 65,4
112,5 83,7
citrónová 0 18,3
9,6 34,1
19,2 47,9
48,0 86,1
96,0 140,1
144,0 195,7
mléčná 0 18,3
4,5 17,1
9,0 18,8
22,5 24,2
45,0 31,0
67,5 35,8
Hydrokyseliny (vinná a citrónová) nápadně zvýší rozpustnost beta-CD ve vodě, která je závislá na jejich koncentraci.
Oproti tomu kyselina mléčná projevuje dokonce nižší účinek, i když je účinná při tvorbě vícesložkových komplexů, jak je popsáno v příkladech.
Ve skutečnosti nemusí být překvapující zvýšení rozpustnosti beta-CD ve vícesložkových komplexe výlučně vlastním efektem kyselin.
Ve vícesložkových komplexech terfenadinu a například kyseliny vinné nebo citrónové je koncentrace beta-CD přibližně 150 mg/ml, asi osmkrát vyšší než je rozpustnost beta-CD jako takového.
V binárním systému kyselina-beta-CD, za přítomnosti některých koncentrací kyselin, jmenovitě 11 a 17 mg/ml, je zvýšení rozpustnosti beta-CD přibližně dvojnásobné.
Některé cyklodextriny mohou být použity nejen jako komplexující činidlo, ale také jako rozpouštěcí činidla v přípravě kapalných farmaceutických prostředků. Mezi nimi je jedním z nejvíce použitých HPbeta-CD.
Také v tomto případě jsou technologické výhody, které jsou spojeny s použitím komplexů podle vynálezu, evidentní. Jsou dosaženy nejen vyšší koncentrace účinné látky v roztoku, ale také je při stejném množství rozpuštěné účinné látky významně sníženo množství cyklodextrinu.
-11 CZ 284606 B6
Tabulka 5 ukazuje množství HPbeta-CD, nezbytné pro rozpuštění určitého množství účinné látky v závislosti na použitém cyklodextrinu ve vícesložkovém komplexu nebo jako vhodný rozpouštěcí prostředek.
Tabulka 5
Množství HPP-CD(mg), ve formě vícesložkového komplexu nebo běžného rozpouštěcího prostředku, nezbytné k rozpuštění 10 mg terfenadinu nebo domperidonu nebo 100 mg ketoconazolu.
Obsah účinné látky v komplexu nebo koncentrace účinné látky v roztoku jsou uváděny v závorkách.
Množství účinné látky (F) (mg) Obsah ΗΡβ-CD (mg)
Terfenadin-HPP-CD-kyselina vinná multikomponentní komplex (F= 14%) 10 57,3
Terfenadin-10% ΗΡβ-CD roztok (F = 1,23 mg/ml) 10 803
Domperidon-HPP-CD-kyselina vinná multikomponentní komplex (F= 14%) 10 57,3
Domperodon-10% ΗΡβ-CD roztok (F= 0,16 mg/ml) 10 6240
Ketoconazol-HPp-CD-kyselina vinná multikomponentní komplex (F=20 %) 100 375
Ketoconazol-HPP-CD roztok* (F= 25 mg/ml v 60% HP-CD) 100 2400
* roztok přidaný s 10% propylenglykolem a HC1 do pH 2,1.
F = účinná látka.
Nápadný pokles množství HPbeta-CD, nezbytného v rozpuštění účinné látky při použití komplexu podle vynálezu, je předností také z toxikologického hlediska, zvláště pro parenterální podávání.
Konečně význačná je jednoduchost technologie přípravy komplexů podle vynálezu, která přináší další výhodu pro průmyslové využití vynálezu.

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Vícesložkové inkluzní komplexy využitelné ve farmacii, obsahující bazickou účinnou látku a cyklodextrin nebo jeho derivát, vyznačující se tím, že obsahují kyselinu zvolenou ze skupiny Ci - Ce alifatických karboxylových kyselin, nesoucích popřípadě na alifatickém řetězci 1 až 5 kyslíkatých substituentů ze skupiny ketoskupin nebo hydroxylových skupin; ketolaktonů, jako je kyselina askorbová; kyseliny chlorovodíkové; bromovodíkové; dusičné; fosforečné; glycerofosforečné nebo sírové.
  2. 2. Inkluzní komplexy podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedenou alifatickou karboxylovou kyselinou ke kyselina citrónová, vinná, alfa-ketoglutarová nebo threonová.
  3. 3. Inkluzní komplexy podle nároku 1 nebo 2, vyzn ač u j í c í se tí m , že se cyklodextrin volí ze skupiny alfa-, beta- nebo gamma-cyklodextrin, hydroxypropyl-beta-cyklodextrin, dimethyl-beta-cyklodextrin, statisticky methylovaný beta-cyklodextrin nebo jiné deriváty cyklodextrinu.
  4. 4. Inkluzní komplexy podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se bazická účinná látka volí ze skupiny terfenadin, astemizol, domperidon, ketokonazol, cinnarizin, tamoxifen, klomifen, cyklobenzaprin a itrakonazol.
  5. 5. Způsob výroby vícesložkových inkluzních komplexů podle nároků 1 až 5, vyznačující se t í m , že se
    a) v destilované vodě vytvoří suspenze požadovaného množství účinné látky, cyklodextrinu a kyseliny,
    b) suspenze, vytvořená ve stupni a) se homogenizuje mícháním a/nebo působením ultrazvuku,
    c) roztok ze stupně b) se zfiltruje za vzniku čirého roztoku, a
    d) roztok ze stupně c) se usuší.
  6. 6. Farmaceutické prostředky, obsahující bazickou účinnou látku a cyklodextrin nebo jeho derivát, vyznačující se tím, že obsahují účinnou látku ve formě vícesložkového inkluzního komplexu podle nároků 1 až 4.
CZ951943A 1993-01-29 1994-01-26 Vícesložkové inklusní komplexy a způsob jejich výroby CZ284606B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI930141A IT1263831B (it) 1993-01-29 1993-01-29 Complessi di inclusione multicomponente ad elevata solubilita' costituiti da un farmaco di tipo basico, un acido ed una ciclodestrina

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ194395A3 CZ194395A3 (en) 1996-01-17
CZ284606B6 true CZ284606B6 (cs) 1999-01-13

Family

ID=11364792

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ951943A CZ284606B6 (cs) 1993-01-29 1994-01-26 Vícesložkové inklusní komplexy a způsob jejich výroby

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5855916A (cs)
EP (1) EP0681481B1 (cs)
JP (1) JPH08508711A (cs)
KR (1) KR960700074A (cs)
AT (1) ATE228013T1 (cs)
AU (1) AU691115B2 (cs)
BR (1) BR9406779A (cs)
CA (1) CA2154874A1 (cs)
CZ (1) CZ284606B6 (cs)
DE (1) DE69431747D1 (cs)
FI (1) FI953590A (cs)
HU (1) HU218796B (cs)
IL (1) IL108460A (cs)
IT (1) IT1263831B (cs)
NO (1) NO952981L (cs)
NZ (1) NZ261115A (cs)
WO (1) WO1994016733A1 (cs)
ZA (1) ZA94572B (cs)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ300823B6 (cs) * 1998-03-25 2009-08-19 Pharmacosmos Holding A/S Sloucenina železa a dextranu

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5646131A (en) * 1994-02-22 1997-07-08 The Arab Company For Drug Industries And Medical Applicances (Acdima) Method for solubilizing drugs using cyclodextrins and carboxylic acids
AUPM456894A0 (en) * 1994-03-18 1994-04-14 Glyzinc Pharmaceuticals Limited Treatment for gastric disorders
IT1269578B (it) * 1994-04-22 1997-04-08 Chiesi Farma Spa Complessi di inclusione multicomponente ad elevata solubilita' costituiti da un farmaco di tipo acido, una ciclodestrina e una base.
US5750147A (en) * 1995-06-07 1998-05-12 Emisphere Technologies, Inc. Method of solubilizing and encapsulating itraconazole
UA57734C2 (uk) 1996-05-07 2003-07-15 Пфайзер Інк. Комплекси включення арилгетероциклічних солей
IL127956A0 (en) 1996-07-11 1999-11-30 Farmarc Nederland Bv Inclusion complex containing indole selective serotonin agonist
GB9711643D0 (en) * 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
KR19990001564A (ko) * 1997-06-16 1999-01-15 유충식 용해도를 개선한 아졸계 항진균제 및 이를 함유하는 제제
PT893121E (pt) * 1997-06-27 2002-06-28 Akzo Nobel Nv Solucao medicinal liquida oral
US6077871A (en) * 1997-11-26 2000-06-20 Pfizer Inc. Droloxifene pharmaceutical compositions
JP2000080123A (ja) * 1998-09-03 2000-03-21 Toagosei Co Ltd シアノアクリレート用硬化促進剤
GB9822170D0 (en) * 1998-10-13 1998-12-02 Danbioyst Uk Ltd Novel formulations of fexofenadine
FI109332B (fi) 1998-12-17 2002-07-15 Orion Yhtymae Oyj Toremifeenin liukoisia koostumuksia
FI982733A (fi) 1998-12-17 2000-06-18 Orion Yhtymae Oyj Trifenyylietyleeniantiestrogeenien liukoisia koostumuksia
US6740639B1 (en) * 2000-03-29 2004-05-25 Council Of Scientific & Industrial Research Inclusion complees of a high potent opioid peptide, pharmaceutical compositions and method of treatment
GB0015239D0 (en) * 2000-06-21 2000-08-16 Biochemie Gmbh Organic compounds
US6663897B2 (en) 2001-02-06 2003-12-16 Dsm Ip Assets B.V. Oral itraconazole formulations and methods of making the same
JP2003063965A (ja) * 2001-06-13 2003-03-05 Otsuka Pharmaceut Factory Inc 注射用シロスタゾール水性製剤
US20060199778A1 (en) * 2001-09-19 2006-09-07 Rutledge Ellis-Behnke Methods and products related to non-viral transfection
US7446107B2 (en) 2002-02-15 2008-11-04 Transform Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of conazoles and methods of making and using the same
US20030224006A1 (en) 2002-03-01 2003-12-04 Zaworotko Michael J. Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient
US7790905B2 (en) 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
US7927613B2 (en) 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
EP1511490A4 (en) * 2002-05-31 2009-03-11 Transform Pharmaceuticals Inc NOVEL CONAZOLE CRYSTALLINE FORMS AND RELATED METHODS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS
EP1515703A1 (en) 2002-06-21 2005-03-23 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions with improved dissolution
SI1542668T1 (sl) * 2002-08-20 2009-08-31 Bristol Myers Squibb Co Aripiprazol sestavljena formulacija in postopek
US7648678B2 (en) 2002-12-20 2010-01-19 Dako Denmark A/S Method and system for pretreatment of tissue slides
US8183290B2 (en) 2002-12-30 2012-05-22 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen
US20050085446A1 (en) * 2003-04-14 2005-04-21 Babu M.K. M. Fluoroquinolone formulations and methods of making and using the same
US7157446B2 (en) * 2003-05-02 2007-01-02 Bristol Myers Squibb Company Complex of ras-farnesyltransferase inhibitor, a cyclodextrin, and ethanol
CN1515260B (zh) * 2003-06-26 2010-05-05 沈阳药科大学 含hpcd的桂利嗪粉针剂和其固体制剂及其制备方法
WO2005047334A1 (en) 2003-11-13 2005-05-26 Hanmi Pharmaceutical. Co., Ltd. Igg fc fragment for a drug carrier and method for the preparation thereof
US20070020299A1 (en) 2003-12-31 2007-01-25 Pipkin James D Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid
EP1570862A1 (en) * 2004-02-25 2005-09-07 JPM - The Jordanian Pharmaceutical Manufacturing Co. Ltd. Highly soluble binary cyclodextrin inclusion complexes
EP1718640A4 (en) * 2004-02-26 2008-01-09 Transform Pharmaceuticals Inc NEW CRYSTALLINE FORMS OF CONAZOLES AND METHOD FOR THEIR PREPARATION AND APPLICATION
KR100663079B1 (ko) * 2004-06-24 2007-01-02 주식회사 씨티씨바이오 이트라코나졸 함유 고체분산체의 제조방법
US20060105992A1 (en) * 2004-11-08 2006-05-18 Buchanan Charles M Pharmaceutical formulations of cyclodextrins and selective estrogen receptor modulator compounds
US20060105045A1 (en) * 2004-11-08 2006-05-18 Buchanan Charles M Cyclodextrin solubilizers for liquid and semi-solid formulations
DE102005041860A1 (de) * 2005-09-02 2007-03-08 Schering Ag Nanopartikulärer Einschluss- und Ladungskomplex für pharmazeutische Formulierungen
WO2007047253A2 (en) * 2005-10-11 2007-04-26 Eastman Chemical Company Pharmaceutical formulations of cyclodextrins and antifungal azole compounds
WO2009099625A2 (en) * 2008-02-08 2009-08-13 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Cyclopamine tartrate salt and uses thereof
CN101314045B (zh) * 2008-05-09 2013-01-23 沈阳药科大学 桂利嗪的磺丁基醚-β-环糊精包合物及其制剂和制备方法
CA2729819C (en) 2008-07-03 2014-08-26 University Of Virginia Patent Foundation Unit dosage of apadenoson
ES2464729T3 (es) 2008-08-21 2014-06-03 The Johns Hopkins University Procedimientos y composiciones para la administración de 3-halopiruvato y compuestos relacionados para el tratamiento del cáncer
CN102458114A (zh) 2009-05-29 2012-05-16 锡德克斯药物公司 包含环糊精衍生物的可注射美法仑组合物及其制备和使用方法
US11020363B2 (en) 2009-05-29 2021-06-01 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Injectable nitrogen mustard compositions comprising a cyclodextrin derivative and methods of making and using the same
JP5803150B2 (ja) * 2011-03-02 2015-11-04 三菱瓦斯化学株式会社 ピロロキノリンキノンーシクロデキストリン包接体
EP3043810B1 (en) 2013-09-09 2019-10-23 CanImGuide Therapeutics AB Immune system modulators
WO2015108933A1 (en) * 2014-01-14 2015-07-23 The Johns Hopkins University Cyclodextrin compositions encapsulating a selective atp inhibitor and uses thereof
WO2016072985A1 (en) 2014-11-05 2016-05-12 Halliburton Energy Services, Inc. Delayed acid breaker systems for filtercakes
WO2016144650A1 (en) 2015-03-06 2016-09-15 Canimguide Therapeutics Ab Immune system modulators and compositions
CN106539752B (zh) * 2015-09-18 2019-10-29 成都康弘药业集团股份有限公司 一种含有阿立哌唑的口服溶液及其制备方法
US10751306B2 (en) 2015-11-06 2020-08-25 The Johns Hopkins University Methods of treating liver fibrosis by administering 3-bromopyruvate
EP4149427A1 (en) 2020-06-11 2023-03-22 Sentiss Pharma Private Limited Ophthalmic compositions comprising a combination of fluoroquinolone antibacterial agent and an anti-inflammatory agent
KR102356618B1 (ko) * 2021-11-17 2022-02-08 명지대학교 산학협력단 신규 포접복합체 및 이의 용도

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU182217B (en) * 1980-10-17 1983-12-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing inclusive complexes of cyclodextrines and strong inorganic oxyacids
JPS60185772A (ja) * 1984-03-05 1985-09-21 Mitsui Pharmaceut Inc 安定なカルモフ−ル−β−シクロデキストリンの包接化合物
US5091171B2 (en) * 1986-12-23 1997-07-15 Tristrata Inc Amphoteric compositions and polymeric forms of alpha hydroxyacids and their therapeutic use
JP2571199B2 (ja) * 1987-11-25 1997-01-16 塩水港精糖株式会社 溶解性の高いサイクロデキストリンの製造方法
US5646131A (en) * 1994-02-22 1997-07-08 The Arab Company For Drug Industries And Medical Applicances (Acdima) Method for solubilizing drugs using cyclodextrins and carboxylic acids

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ300823B6 (cs) * 1998-03-25 2009-08-19 Pharmacosmos Holding A/S Sloucenina železa a dextranu

Also Published As

Publication number Publication date
DE69431747D1 (de) 2003-01-02
ITMI930141A0 (it) 1993-01-29
IT1263831B (it) 1996-09-04
ITMI930141A1 (it) 1994-07-30
NZ261115A (en) 1996-11-26
NO952981D0 (no) 1995-07-27
CZ194395A3 (en) 1996-01-17
FI953590A0 (fi) 1995-07-27
EP0681481A1 (en) 1995-11-15
CA2154874A1 (en) 1994-08-04
FI953590A (fi) 1995-09-14
EP0681481B1 (en) 2002-11-20
HU218796B (hu) 2000-12-28
JPH08508711A (ja) 1996-09-17
HU9502251D0 (en) 1995-09-28
US5855916A (en) 1999-01-05
AU691115B2 (en) 1998-05-07
IL108460A0 (en) 1994-04-12
IL108460A (en) 1999-01-26
AU5971094A (en) 1994-08-15
NO952981L (no) 1995-07-27
WO1994016733A1 (en) 1994-08-04
HUT72500A (en) 1996-05-28
KR960700074A (ko) 1996-01-19
BR9406779A (pt) 1996-02-06
ZA94572B (en) 1994-09-13
ATE228013T1 (de) 2002-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ284606B6 (cs) Vícesložkové inklusní komplexy a způsob jejich výroby
Loftsson et al. Cyclodextrins as functional excipients: methods to enhance complexation efficiency
Albers et al. Cyclodextrin derivatives in pharmaceutics
Jansook et al. Cyclodextrins: structure, physicochemical properties and pharmaceutical applications
Loftsson et al. The effect of water-soluble polymers on drug-cyclodextrin complexation
Kurkov et al. Cyclodextrins
JP4439596B2 (ja) 長期の貯蔵寿命を有する、極性薬物又は極性プロドラッグを含有する医薬組成物、及びその製造方法
Hirayama et al. Cyclodextrin-based controlled drug release system
JP3579060B2 (ja) アリール―複素環式化合物塩の包接錯体
EP0814844B1 (en) Thyroxine/cyclodextrin complexes and pharmaceutical compositions containing the same
Torres-Labandeira et al. Oversaturated solutions of drug in hydroxypropylcyclodextrins: parenteral preparation of pancratistatin
US5773029A (en) High solubility multicomponent inclusion complexes consisting of an acidic drug, a cyclodextrin and a base
US6576261B1 (en) Potentiation of inclusion complex formation of cyclodextrin derivatives
EP0931545A2 (en) Droloxifene pharmaceutical compositions
CN114845701A (zh) 1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺的液体药物组合物
EP2529742B1 (en) Pharmaceutical composition comprising dapagliflozin and cyclodextrin
EP2943224B1 (en) Voriconazole inclusion complexes
Ribeiro et al. Complexation of vinpocetine with cyclodextrins in the presence or absence of polymers. Binary and ternary complexes preparation and characterization
JP2000507258A (ja) ジクロフェナック／ガンマ―シクロデキストリン包接化合物
JP4028009B2 (ja) 即用性のインドメタシンベースの目薬
Kulkarni et al. Cyclodextrins and ternary complexes for solubility enhancement of poorly soluble drugs
JP2003503493A (ja) パロキセチンとシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体との錯体
ITRE940045A1 (it) Pannello isolante
CZ292125B6 (cs) Estramustinové formulace se zlepšenými farmaceutickými vlastnostmi
EP1570862A1 (en) Highly soluble binary cyclodextrin inclusion complexes

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20030126