JPS60185772A - 安定なカルモフ−ル−β−シクロデキストリンの包接化合物 - Google Patents
安定なカルモフ−ル−β−シクロデキストリンの包接化合物Info
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- JPS60185772A JPS60185772A JP59040425A JP4042584A JPS60185772A JP S60185772 A JPS60185772 A JP S60185772A JP 59040425 A JP59040425 A JP 59040425A JP 4042584 A JP4042584 A JP 4042584A JP S60185772 A JPS60185772 A JP S60185772A
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- clathrate compound
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- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はカルモフールを有効成分とするβ−ンクロデギ
ストリン混合系に有機酸を添加し−ＣＲ１！４製する安
定な包接化合物に関する。
ストリン混合系に有機酸を添加し−ＣＲ１！４製する安
定な包接化合物に関する。
カルモフールはピリミジン系代謝拮抗性抗悪性腫瘍剤で
胃＃＋’Ｊｈ 、大腸癌、乳癌に広く用いられている。
胃＃＋’Ｊｈ 、大腸癌、乳癌に広く用いられている。
ノＪルモフ−ルは白色結晶性の粉末で、においはなく、
クロロホルム、アセトン、氷酢酸に溶けやスク、ペン七
ノ、ツクノール ｊｉＫ 水エタノールにやや溶けにく
り、水にほとんど溶けない。
クロロホルム、アセトン、氷酢酸に溶けやスク、ペン七
ノ、ツクノール ｊｉＫ 水エタノールにやや溶けにく
り、水にほとんど溶けない。
また酸性領域では安定であるが、中性力、らアルカリ性
領域では不安定である。
領域では不安定である。
以上のようなカルモフールの製剤上の９゛イトは／クロ
テギストリンとの包接化合物を形成することにより作「
決する。すなわち、水への溶ｊ！ｌ’４性の向上、中イ
イ１−からアルカｌ） ｔ３１：領域での安定化。
テギストリンとの包接化合物を形成することにより作「
決する。すなわち、水への溶ｊ！ｌ’４性の向上、中イ
イ１−からアルカｌ） ｔ３１：領域での安定化。
バイオアベイラビリティの向」二などが知られている０
しかしながら、カルモフールーβ−ンクロデギストす／
包接化合物を固体状態において保存しても保存条件の〃
１１何によりカルモフールの分解が著しく促進される。
包接化合物を固体状態において保存しても保存条件の〃
１１何によりカルモフールの分解が著しく促進される。
かかる性質を改善するため研究を重ねた結果、カルモフ
ールとβ−／クロテキス） ｌ）ン包接化合物調製時に
少量の有機酸を加えることにより安定性を著しく向上さ
せることを見出し５本発明を完成するに至った。
ールとβ−／クロテキス） ｌ）ン包接化合物調製時に
少量の有機酸を加えることにより安定性を著しく向上さ
せることを見出し５本発明を完成するに至った。
本発明の安定なカル上フール−β−／クロテキストリン
包接化合物に、カルモフール、β−／クロテギストリン
及び有機酸を用い混練法により製造することができる。
包接化合物に、カルモフール、β−／クロテギストリン
及び有機酸を用い混練法により製造することができる。
この混線法では、β−／クロデキストリンに０．５〜３
倍量の酸性（ｐｌ−１２〜４）水溶液を加えぺ〜スト状
とし、これにカルモフールと有機酸を加え乳鉢、捕潰機
等を用いて１０〜８ｏ０Ｃで１０分〜３時ｎ４Ｊ混線し
たのち乾燥し、粉末状の包接化合物を得る。必要に応じ
カルモフールｉｉ］溶化溶剤にて精製する。
倍量の酸性（ｐｌ−１２〜４）水溶液を加えぺ〜スト状
とし、これにカルモフールと有機酸を加え乳鉢、捕潰機
等を用いて１０〜８ｏ０Ｃで１０分〜３時ｎ４Ｊ混線し
たのち乾燥し、粉末状の包接化合物を得る。必要に応じ
カルモフールｉｉ］溶化溶剤にて精製する。
本発明に使用する有機酸としては２例えば酒石酸、リン
ゴ酸、マレイン酸、マロン酸、クエン酸、およびこれら
の混合物をあげることができる。カルモフールとβ−ン
クロテキストリンおよび有機酸の組成比については２重
量比で１： ＜４： ０．５〜２が好ましい使用範囲で
ある。
ゴ酸、マレイン酸、マロン酸、クエン酸、およびこれら
の混合物をあげることができる。カルモフールとβ−ン
クロテキストリンおよび有機酸の組成比については２重
量比で１： ＜４： ０．５〜２が好ましい使用範囲で
ある。
乾燥は常温で１２時間〜３日間減圧乾燥する。
以上の方法によりｉ↓）られ／Ｃ包接化合物は、白色の
結晶性粉末であり、従来のカルモフール−β−／クロテ
キストリン包接化合物に比べ著しく安定化し、カルモフ
ールに比べ同等以上の安定性を示し、また溶用イ性も著
しく向上する。
結晶性粉末であり、従来のカルモフール−β−／クロテ
キストリン包接化合物に比べ著しく安定化し、カルモフ
ールに比べ同等以上の安定性を示し、また溶用イ性も著
しく向上する。
以」−より有機酸を添加することにより得られた安定な
カルモフールーβ−−／クロテキストリンは経口固形製
剤、坐剤等においてイｊ用性を期待し得る。
カルモフールーβ−−／クロテキストリンは経口固形製
剤、坐剤等においてイｊ用性を期待し得る。
本発明者は有機酸以外に酸性アミノ酸、タルク。
乳糖、メチルセルロースなどの安定化作用についても研
究しだがこれらのものの安定化作用についての効果はほ
とんど見られなかった。
究しだがこれらのものの安定化作用についての効果はほ
とんど見られなかった。
以下に本発明を実施例により詳説する。
実施例 １
カルモフール２．５７ｇ （ＩｘｌＦ’モル）、β−／
クロテキストリン１１．３ｇ （］ｘ１．Ｏ’モル）。
クロテキストリン１１．３ｇ （］ｘ１．Ｏ’モル）。
酒石酸２．５７ｇとをｐＨ３のリン酸緩衝液２ｍｌを加
えペースト状とし、２０分間混線後、室温で３日間減圧
乾燥し［１的物を得る。
えペースト状とし、２０分間混線後、室温で３日間減圧
乾燥し［１的物を得る。
実施例 ２
カルモフール５ ｇ （１，！ｌ／ＩＸＩ（１−’モル
）、β−／クロテキストリン２２ｇ （１，９４ｘ＋０
−”モル）リンゴ酸２．５ｇとをｐＨ３のリン酸緩衝液
４ｍｌを加えぺ〜スト状とし、３０分間混練後、室温で
２４時ｕ（］減圧乾燥し目的物を得る。
）、β−／クロテキストリン２２ｇ （１，９４ｘ＋０
−”モル）リンゴ酸２．５ｇとをｐＨ３のリン酸緩衝液
４ｍｌを加えぺ〜スト状とし、３０分間混練後、室温で
２４時ｕ（］減圧乾燥し目的物を得る。
実施例３〜６は、クエン酸、マレイン酸、マロン酸、フ
マル酸を用いカルモフールとの重量比を１：ｊとして実
施例Ｉと同様混練法により包接化しｆｌ的物を得た。
マル酸を用いカルモフールとの重量比を１：ｊとして実
施例Ｉと同様混練法により包接化しｆｌ的物を得た。
得られた目的物について以下の試験を行った。
（１）溶１リイ性 第１０改正日本薬局方溶出試験法第
１液、３７°Ｃでの溶解挙動を比較した結果、包接化ｖ
こより力ルモフールの顕著な溶解性の増大が観察された
（表１）。
１液、３７°Ｃでの溶解挙動を比較した結果、包接化ｖ
こより力ルモフールの顕著な溶解性の増大が観察された
（表１）。
表１ カルモ７−ルおよびカルモフ〜ルーβ−７クロテ
ギストリン」−酒石酸の溶解性ＸＩＯ’モル／Ｊ ５ ０．４３ ４．９７ １０ ０．７６ ８４３１ ２ｔｌ １．２７ １１．６２ ４０ ２．１５ １３．７０ ８０：Ｌ：う３１Ｇ、３１ 放置後のカルモフール残存率を測定するとカルモフール
ーβ−シクロデキストリンＩｄ 顕著’１ 分解を示す
が、４１機酸添加により著しく安定性を増した。しかし
、アスパラギン酸などの酸性アミノ酸やタルク、乳糖、
メチルセルロースは有機酸同様力ルモフールと重量比１
：ｌで混練法にて包接化したがほとんどその効果が認め
られなかった（表２）。
ギストリン」−酒石酸の溶解性ＸＩＯ’モル／Ｊ ５ ０．４３ ４．９７ １０ ０．７６ ８４３１ ２ｔｌ １．２７ １１．６２ ４０ ２．１５ １３．７０ ８０：Ｌ：う３１Ｇ、３１ 放置後のカルモフール残存率を測定するとカルモフール
ーβ−シクロデキストリンＩｄ 顕著’１ 分解を示す
が、４１機酸添加により著しく安定性を増した。しかし
、アスパラギン酸などの酸性アミノ酸やタルク、乳糖、
メチルセルロースは有機酸同様力ルモフールと重量比１
：ｌで混練法にて包接化したがほとんどその効果が認め
られなかった（表２）。
表２ 実施例１〜６ およびその他のカルモフールーβ
−７クロテギストリン」−各種添加物の試別中のカルモ
フールの残存率（％）６００Ｃ、Ｒ１１７５％、４８時
間 注）試１番号１〜６の包接化合物はそれぞれ実施例１〜
６の方法による包接化合物である。
−７クロテギストリン」−各種添加物の試別中のカルモ
フールの残存率（％）６００Ｃ、Ｒ１１７５％、４８時
間 注）試１番号１〜６の包接化合物はそれぞれ実施例１〜
６の方法による包接化合物である。
Claims (1)
- 有機酸を用いて安定化したことを特徴とするカルモフー
ルーβ−ンクロデギストリン包接化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59040425A JPS60185772A (ja) | 1984-03-05 | 1984-03-05 | 安定なカルモフ−ル−β−シクロデキストリンの包接化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59040425A JPS60185772A (ja) | 1984-03-05 | 1984-03-05 | 安定なカルモフ−ル−β−シクロデキストリンの包接化合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60185772A true JPS60185772A (ja) | 1985-09-21 |
Family
ID=12580294
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59040425A Pending JPS60185772A (ja) | 1984-03-05 | 1984-03-05 | 安定なカルモフ−ル−β−シクロデキストリンの包接化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60185772A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994016733A1 (en) * | 1993-01-29 | 1994-08-04 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Highly soluble multicomponent inclusion complexes containing a base type drug, an acid and a cyclodextrin |
-
1984
- 1984-03-05 JP JP59040425A patent/JPS60185772A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994016733A1 (en) * | 1993-01-29 | 1994-08-04 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Highly soluble multicomponent inclusion complexes containing a base type drug, an acid and a cyclodextrin |
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