KR910003559B1 - 디하이드로피리딘 a 화합물의 속효성 고형제제의 제조방법 - Google Patents

디하이드로피리딘 a 화합물의 속효성 고형제제의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

디하이드로피리딘 A 화합물의 속효성 고형제제의 제조방법
본 발명은 다음 화학구조식으로 표시되는 디하이드로피리딘 A 화합물[이소프로필 6-시아노-5-메톡시카보닐-2-메틸-4-(3-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3-카복실헤이트]를 함유하는 속효성 고형제제의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
디하이드로피리딘 A 화합물은 관상동맥확장작용, 혈압강하작용 등과 같은 혈관확장작용을 나타내며, 따라서, 심부전증, 협심증, 심근경맥증, 등 또는 고혈압과 같은 관상동맥질환의 치료에 유용하다.
그러나, 이 화합물을 경구로 투여하면, 그 용량에 대한 디하이드로피리딘 A 화합물의 혈증용해 비율이 그 물에 대한 난용성(실제로 불용성) 때문에 충분하지 못하며, 따라서 디하이드로피리딘 A 화합물은 생체이용율이 낮은 결점을 가지고 있다.
본 발명의 발명자들은 전술한 단점은 디하이드로피리딘 A 화합물을 수용성 폴리머인 하이드록시프로필메틸셀룰로즈와 조합하여 고형 분산제제를 제조함으로서 극복될 수 있음을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명은 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명의 고형 분이 분산제제는 디하이드로피리딘 A 화합물을 하이드록시프로필메틸셀루로즈와 반응시켜 제조한다. 예를 들면 디하이드로피리딘 A 화합물을 적당한 유기용매에 용해하고 결과로 얻어진 용액에 수용성 폴리머인 하이드록시프로필메틸셀루로즈를 가하여 균질한 현탁액을 제조한 후 통상의 방법으로 유기용매를 증발시킨다.
본 공정에 사용되는 유기용매에는 어떠한 제한이 있는 것은 아니며, 디하이드로피리딘 A 화합물이 용해 될 수 있는 어떠한 용매도 사용될 수 있다.
전술한 용매의 적당한 예는 클로로포름, 염화메틸렌, 아세톤, 초산에틸, 알콜류(예:메타놀, 에타놀 등)등을 포함한다.
하이드록시프로필메틸셀루로즈는 수용성 폴리머의 일종이며, 디하이드로피리딘 A 화합물을 분산시켜서 고형 분산제 조성물을 제조하는데 탁월한 효과가 있음이 발견되었으며, 따라서, 디하이드로피리딘 A 화합물의 고형 분산제 조성물을 제조하는데 사용할 수 있다. 사용되는 하이드록시프로필메틸셀루로즈의 양에 제한은 없으며, 디하이드로피리딘 A 화합물이 분산될 수 있는 어떠한 양도 사용할 수 있으나, 디하이드로피리딘 A 화합물의 중량당 3-7배량을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 공정에 의하여 제조되는 본 발명의 고형 분산 조성물은 그 자신이 속효성 고형제제로 사용될 수 있으나, 통상의 방법으로 분제, 미세과립제, 정제 등과 같은 여러 용량 형태로 전환시킬 수 있다. 필요하면, 착색제, 감미제, 향미제, 희석제(예 : 서당, 유당, 전분, 결정성 셀루로즈, 저-치환 하이드록시프로필셀루로즈, 합성 알루미늄실리케이트, 등), 활택제(예 : 스테아린산 마그네슘 등)등을 상기 고형 분산 조성물에 사용할 수 있다.
본 발명의 고형 분산제 조성물 및 전술한 바와 같은 방법으로 임의로 상기 고형 분산제 조성물을 여러 용량 형태로 전환시켜서 제조된 여러 제제는 디하이드로피리딘 A 화합물 벌크에 비하여 현저히 개선된 용해도 및 혈액내로의 흡수작용을 가진다.
필요하면, 안정성을 증가시키거나, 외관을 미려하게 하거나, 표면을 매끄럽게 하거나 또는 투여의 용이성을 증가시키기 위하여 상기에서 제조된 고형 분산제 조성물은 예를들면 필림 코팅 정제로 사용할 수도 있다.
전술한 필림 코팅 정제는 전술한 정제를 통상의 방법으로 코팅하여 제조할 수 있으며, 여기에서 코팅층은 하이드록시프로필메틸셀루로즈를 함유할 수도 있다.
본 발명의 속효성 고형 제제의 유효성을 보여주기 위하여, 다음에서 시험 결과를 설명한다.
[붕해시험]
[시험시료]
(1) 다음의 실시예 2에 개시된 미세 과립제
(2) 다음의 실시예 3에 개시된 정제
(3) 다음의 실시예 4에 개시된 필림 코팅정
[시험방법]
시험은 시험액으로 물을 사용하고 각 붕해시험 시작 15분후 붕해율을 측정하는 일본 약전(10판)의 붕해시험 제2방법(패들방법)에 의하여 행한다.
[시험결과]
Figure kpo00002
상기 붕해시험의 결과로부터, 디하이드로피리딘 A 화합물의 고형 분산 조성물을 함유하는 어떠한 고형제제도 대단히 우수한 붕해속도를 나타내는 것을 알 수 있다.
[혈장 농도 시험]
[시험시료]
(1) 실시예 3에 개시된 정제(이 정제는 정제당 디하이드로피리딘 A 화합물 2mg을 함유한다)
(2) 대조정제 : 다음에 설명하는 조성물을 가지는 정제를 통상의 방법(습식 과립 방법)으로 제조하고 본 시험의 대조 정제로 사용한다.
[조성]
디하이드로피리딘 A 화합물(미세분말) 10mg
유당 88.5mg
저-치환 하이드록시프로필셀루로즈 30mg
소디움라우릴설페이트 3mg
하이드록시프로필메틸셀루로즈 3mg
스테아린산 마그네슘 0.5mg
[시험방법]
디하이드로피리딘 A 화합물 10mg에 상당하는 정제량[예 : 시험시료(1)의 정제 5정 및 시험시료(2)의 정 제 1정]을 비글종 개(8-12kg) 6필에 경구로 투여한다. 이 개들을 하루밤 음식을 주지않고, 디하이드로피리딘 A 화합물의 혈장농도를 투여0.5,1,2,4,6,8,10,12 및 24시간에 개스크로마토그라피에 의하여 ECD로 측정한다.
[시험결과]
시험시료(1)과 시험시료(2)의 각 케이스에서의 각 시간당 혈장농도, 최고 혈장농도(C max) 및 혈장 농도 시간 커브에서의 면적(AUC)는 다음 표에서와 같다.
각 값은 비글종개 6필에 대하여[평균치±표준편차] 나타낸 것이다.
Figure kpo00003
최고 혈장농도 및 혈장 농도 시간 커브에서의 면적에 대한 상기 표로부터 명백한 바와 같이, 시험시료(1)은 시험시료(2)에 비하여 대단히 우수함이 입증된다. 즉, 디하이드로피리딘 화합물을 하이드록시프로필 메틸셀루로즈와 분산시켜서 고형 분산제제를 형성함으로서, 디하이드로피리딘 A 화합물의 혈액에로의 흡수를 현저하게 증가시키고 그 생체 이용율을 극히 증진시킨다.
본 발명은 다음의 실시예로 더욱 상세히 설명한다.
[실시예 1]
디하이드로피리딘 A 화합물(100g)을 무수 에타놀(51)에 용해시키고, 다음에 여기에 하이드록시프로필메틸셀루로즈(500g)을 가하여 현탁액을 제조한다. 다음에 유기용매를 감압하에 증발시켜서 고형 분산제 조성물을 얻는다.
[실시예 2]
무수 에타놀(5ℓ)중의 디하이드로피리딘 A 화합물(100g)과 하이드록시프로필메틸셀루로즈(500g)의 현탁액에 서당(9.4kg)을 가하고, 결과로 얻어진 혼합물을 교반한다. 다음에 유기용매를 감압하에 증발시켜서 고형 분산제 조성물을 얻는다.
[실시예 3]
무수 에타놀(5ℓ)중의 디하이드로피리딘 A 화합물(100g)과 하이드록시프로필메틸셀루로즈(500g)의 현탁액에 유당(6.78g)과 저-치환 하이드록시프로필셀루로즈(1.5kg)을 가하고, 결과로 얻어진 혼합물을 교반한 후, 다음에 유기용매를 감압하에 증발시켜서 고형 분산제 조성물을 얻는다.
결과로 얻어진 고형 분산제 조성물을 통상의 과립제로 한 후, 통상의 방법으로 스테아린산 마그네슘과 혼합하여 각각 180mg 중량의 정제로 타정한다.
[실시예 4]
실시예 3에서 얻어진 각 정제를 하이드록시프로필메틸셀루로즈(5.1mg), 2산화티타늄(1.6mg), 폴리에틸렌글리콜-6000(0.8mg), 탈크(0.4mg) 및 황색 산화철(0.1mg)으로 이루어진 코팅층으로 통상의 방법으로 필림 코팅하여 디하이드로피리딘 A 화합물을 함유하는 필림 코팅된 정제를 얻는다.

Claims (5)

  1. 이소프로필 6-시아노-5-메톡시카보닐-2-메틸-4-(3-니트로페닐)-1,4 디하이드로피리딘-3-카복실레이트를 당한 유기용매에 용해시킨 용액에 하이드록시프로필메틸셀루로즈를 가하여 균질한 현탁액을 제조하고, 이 현탁액에서 유기용매를 제거하여 6-시아노-5-메톡시카보닐-2-메틸-4-(3-니트로페닐)-1,4 디하이드로피리딘-3-카복실레이트와 하이드록시프로필메틸셀루로즈를 함유하는 속효성 고형 분산 조성물을 제조하는 방법.
  2. 제 1 항에서, 용매가 클로로포름, 염화메틸렌, 아세톤, 초산에틸 및 알콜에서 적어도 1종인 속효성 교향 분산 조성물을 제조하는 방법.
  3. 용량 형태가 정제인 제1항 또는 2항의 속효성 고형 분산 조성물을 함유하는 속효성 고형제제를 제조하는 방법.
  4. 제 3 항에서, 그 표면이 필림코팅된 속효성 고형제제를 제조하는 방법.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에서, 이소프로필 6-시아노-5-메톡시카보닐-2-메틸-4-(3-니트로페닐)-1,4 디하이드로피리딘-3-카복실레이트와 하이드록시프로필메틸셀루로즈가 1 : 3 내지 1 : 7의 중량비인 속효성 고형 분산 조성물을 제조하는 방법.
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